调血脂药[1]资料课件

第七节第七节 调血脂药调血脂药什么是血脂什么是血脂 血脂是血浆中脂质的总称，主要包括血脂是血浆中脂质的总称，主要包括n 胆固醇（胆固醇（TCTC）n 甘油三酯（甘油三酯（TGTG）n 磷脂磷脂 什么是脂蛋白什么是脂蛋白 血脂本身不溶于水，无法在血液中转运，血脂本身不溶于水，无法在血液中转运，在血液中它们必须和一类特殊的蛋白质（载在血液中它们必须和一类特殊的蛋白质（载脂蛋白）相结合，形成易溶于水的复合物，脂蛋白）相结合，形成易溶于水的复合物，这种复合物就叫做脂蛋白。这种复合物就叫做脂蛋白。组成：组成：蛋白质(载脂蛋白)、甘油三酯、磷脂、胆固醇。呈球状表面表面（亲水基团）：蛋白质、磷脂内部内部（疏水基团）：甘油三脂、胆固醇n脂蛋白分类脂蛋白分类（根据组分比例划分）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）人体血浆脂蛋白的分类和成分人体血浆脂蛋白的分类和成分 磷脂磷脂磷脂磷脂 甘油三酯甘油三酯甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质90%5%15%6%20%24%50%5%45%25%25%4%55%20%10%1%乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒CMCMCMCM极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白VLDLVLDLVLDLVLDL低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDLLDLLDLLDL高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白HDLHDLHDLHDL富含甘油三酯富含甘油三酯富含胆固醇富含胆固醇血脂异常的分类血脂异常的分类n n高胆固醇血症：高胆固醇血症：血浆总胆固醇超过血浆总胆固醇超过5.75.7毫摩毫摩/升升n n2 2 高甘油三酯血症：高甘油三酯血症：血浆总甘油三酯超过血浆总甘油三酯超过1.71.7毫摩毫摩/升升血脂异常的危害血脂异常的危害n n血脂异常导致的血管动脉粥样硬化是血脂异常导致的血管动脉粥样硬化是很多疾病的病理基础，其中最严重的很多疾病的病理基础，其中最严重的是心脑血管疾病。是心脑血管疾病。当大量脂质沉积在动脉血管内壁，当大量脂质沉积在动脉血管内壁，则造成动脉粥样硬化，甚至在动脉管则造成动脉粥样硬化，甚至在动脉管腔内形成斑块，使本来光滑的血管内腔内形成斑块，使本来光滑的血管内壁粗糙不平，逐渐狭窄，阻碍血流的壁粗糙不平，逐渐狭窄，阻碍血流的畅流。畅流。n n由于大量脂质在体内沉积，造成体态由于大量脂质在体内沉积，造成体态肥胖肥胖血脂异常所导致的血脂异常所导致的血管动脉粥样硬化血管动脉粥样硬化血脂异常所导致的血脂异常所导致的血管动脉粥样硬化血管动脉粥样硬化 动脉粥样硬化发生在不同的部位可动脉粥样硬化发生在不同的部位可引起不同的疾病，其中危害最严重的引起不同的疾病，其中危害最严重的是心脏和脑血管发生动脉粥样硬化。是心脏和脑血管发生动脉粥样硬化。n冠状动脉变窄会导致冠状动脉供血不足，使心肌缺血、产生心绞痛。n脑动脉变窄会造成缺血性脑中风。高胆固醇血症的成因高胆固醇血症的成因各种原因使血液中总胆固醇含量增加：各种原因使血液中总胆固醇含量增加：n n1 从食物如内脏、蛋黄、奶油及肉等动物性食品中摄取胆固醇过多。n n2 由于胆固醇合成的原料乙酰辅酶由于胆固醇合成的原料乙酰辅酶A A供供应增加，应增加，人体自身合成胆固醇增多人体自身合成胆固醇增多。n n3 3 胆固醇在肝脏中转化成胆汁酸的能胆固醇在肝脏中转化成胆汁酸的能力降低，使力降低，使胆固醇的消除不足胆固醇的消除不足。高甘油三酯血症成因高甘油三酯血症成因各种原因使血液中总各种原因使血液中总甘油三酯甘油三酯含量增加：含量增加：n n1 从食物中摄取脂肪增多。n n2 肝脏利用体内脂肪酸和甘油肝脏利用体内脂肪酸和甘油合成甘合成甘油三酯的能力增强。油三酯的能力增强。n n血液中甘油三酯血液中甘油三酯分解分解到脂肪组织中到脂肪组织中去的能力去的能力减弱减弱。调血脂药的分类调血脂药的分类n抑制内源性胆固醇合成药物：羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂n促进甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类n抑制内源性甘油三酯合成药物 烟酸类烟酸类n促进胆固醇代谢药物 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 甲状腺素类甲状腺素类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A（HMGHMGCoACoA）还原酶抑制剂还原酶抑制剂 （他汀类）（他汀类）HMGHMGCoACoA还原酶抑制剂的作用机制还原酶抑制剂的作用机制n内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞中完成n在合成过程中的一个步骤中：在合成过程中的一个步骤中：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该步骤的关键酶，能催化催化HMG-HMG-CoACoA还原为二羟甲基戊酸还原为二羟甲基戊酸 则抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMGCoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物水解水解六元内酯环六元内酯环羟基酸羟基酸n19761976年日本科学家从桔青霉菌的培养年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定提取物中发现了康帕定（CompactinCompactin）后）后来又叫美伐他汀，发现能来又叫美伐他汀，发现能抑制抑制HMGHMGCoACoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇还原酶，能明显降低血浆胆固醇 他汀类药物的发展历程他汀类药物的发展历程n 康帕定结构复杂，因当时工业化生产康帕定结构复杂，因当时工业化生产技术有限，日本医药企业未继续研究下去技术有限，日本医药企业未继续研究下去n然而西方医药界对先导物康帕定十分然而西方医药界对先导物康帕定十分感兴趣，投入大量人力物力进行研究，在感兴趣，投入大量人力物力进行研究，在不到不到2020年的时间，西方各国共计开发出包年的时间，西方各国共计开发出包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药n首先上市的（首先上市的（19871987年）是美国默克公年）是美国默克公司开发的司开发的洛洛伐他汀伐他汀n洛洛伐他汀在美国是在红曲霉菌和土曲伐他汀在美国是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的霉菌中发现的洛伐他汀洛伐他汀nLovastatinn三部分组成：三部分组成：六元内酯环2-甲基丁酸酯基六氢萘环洛伐他汀的洛伐他汀的结构特点结构特点n前药前药作用特点作用特点内酯环内酯环 羟基酸羟基酸肝脏肝脏水解水解体内代谢体内代谢活性或无活性产物活性或无活性产物辛伐他汀辛伐他汀nSimvastatinSimvastatinn n洛伐他汀的洛伐他汀的半合成品半合成品nLovastatinLovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物n降脂作用比降脂作用比LovastatinLovastatin强一倍强一倍普伐他汀普伐他汀nPravastatinPravastatinn n美伐他汀的美伐他汀的半合成品，半合成品，为为3 3羟基美羟基美伐他汀伐他汀的的开环代谢物开环代谢物天然他汀类药物的构天然他汀类药物的构效效关系关系 由于天然他汀类药物结构复杂，由于天然他汀类药物结构复杂，合成困难，通过简化结构，只保留合成困难，通过简化结构，只保留与酶底物（羟基酸）相似的结构，与酶底物（羟基酸）相似的结构，开发了一些全合成类的他汀类药物开发了一些全合成类的他汀类药物阿托伐他汀阿托伐他汀n全合成品全合成品n多取代吡洛衍生物多取代吡洛衍生物他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应n产生肌毒性。特别是当与贝特类药产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加加n拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有上市后有600600万人使用该产品，有万人使用该产品，有4040例例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关死亡与其严重的肌损伤不良反应有关n0101年年8 8月决定在全球暂停销售西立月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂伐他汀的所有制剂苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类作用机制作用机制作用于脂蛋白酯酶，使其活性增作用于脂蛋白酯酶，使其活性增加，从而促进加，从而促进TGTG分解分解 发现历程发现历程n胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料n以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰内源性以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰内源性胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 n最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用 ，但作用较弱，但作用较弱n6262年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物物氯贝丁酯，有较好的降甘油三酯（氯贝丁酯，有较好的降甘油三酯（TGTG）作用）作用n7070年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降TGTG作用虽可作用虽可靠，但不良反应较多靠，但不良反应较多n长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用超过使用氯贝丁酯氯贝丁酯后改善冠心病的有效率后改善冠心病的有效率n现临床已少用现临床已少用氯贝丁酯氯贝丁酯 氯贝丁酸氯贝丁酸双贝特双贝特丙二醇酯丙二醇酯降脂铝降脂铝铝盐铝盐作用比氯贝丁酯强而持久作用比氯贝丁酯强而持久 插入苯环，作用增强。如：插入苯环，作用增强。如：吉非贝齐吉非贝齐非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物n化学名：化学名：2 2，2-2-二甲基二甲基-5-5-（2 2，5-5-二甲二甲基苯氧基）戊酸基苯氧基）戊酸合成合成吸收和代谢吸收和代谢烟酸类烟酸类作用机制作用机制 抑制脂肪组织在肝脏中分解出游抑制脂肪组织在肝脏中分解出游离脂肪酸（离脂肪酸（FFA),FFA),从使肝脏中合成从使肝脏中合成TGTG（甘油三酯）原料不足从而抑制（甘油三酯）原料不足从而抑制TGTG的的合成。合成。烟酸烟酸n烟酸烟酸Nicotinic acid(VBNicotinic acid(VB5 5 或或 维生素维生素PPPP)n19551955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TGTG、VLDLVLDL，升高升高HDLHDL2 2 n降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关n羧基不良反应较多，常用其衍生物做成前羧基不良反应较多，常用其衍生物做成前药药烟酸衍生物烟酸衍生物n还原成烟醇还原成烟醇 （醇类前药）（醇类前药）n将羧基成酯：烟酸肌醇酯将羧基成酯：烟酸肌醇酯（酯类前药）（酯类前药）烟醇烟醇烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类胆固醇重吸收抑制剂类胆固醇重吸收抑制剂类甲状腺素类甲状腺素类作用机制作用机制 抑制小肠吸收胆固醇，由于胆汁酸是抑制小肠吸收胆固醇，由于胆汁酸是胆固醇的代谢产物，通常胆固醇的代谢产物，通常95%95%胆汁酸在小胆汁酸在小肠被重吸收成胆固醇肠被重吸收成胆固醇 胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结合，阻断胆汁酸的肝肠循环，使肝脏代合，阻断胆汁酸的肝肠循环，使肝脏代偿性地对血浆内胆固醇的摄取增多，从偿性地对血浆内胆固醇的摄取增多，从而促进胆固醇的排泄。而促进胆固醇的排泄。n胆固醇重吸收抑制剂：依西咪贝胆固醇重吸收抑制剂：依西咪贝n胆汁酸结合树脂：考来烯胺胆汁酸结合树脂：考来烯胺 甲状腺素类甲状腺素类n天然甲状腺素为天然甲状腺素为L-L-型型(左旋体左旋体)虽有刺激胆固醇虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利用，对心脏疾患病人不利n右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇n对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致不同所致要点要点n n调血脂药的分类及代表药物、每类药物的作用机制n n洛伐他汀的结构特点、体内代谢、临床应用n n美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀的结构n n氯贝丁酯的结构n n烟酸的结构与临床应用 调血脂药的分类调血脂药的分类n抑制内源性胆固醇合成药物：羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂n促进甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类n抑制甘油三酯合成药物 烟酸类烟酸类n促进胆固醇代谢药物 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 甲状腺素类甲状腺素类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 n三部分组成：三部分组成：六元内酯环2-甲基丁酸酯基六氢萘环洛伐他汀的洛伐他汀的结构特点结构特点体内代谢体内代谢活性或无活性产物氯贝丁酯的结构氯贝丁酯的结构烟酸的结构烟酸的结构烟酸的临床应用烟酸的临床应用 抑制脂肪组织在肝脏中分解出游抑制脂肪组织在肝脏中分解出游离脂肪酸（离脂肪酸（FFA),FFA),从使肝脏中合成从使肝脏中合成TGTG（甘油三酯）原料不足从而抑制（甘油三酯）原料不足从而抑制TGTG的的合成。有降甘油三酯的作用。合成。有降甘油三酯的作用。