胰岛素及口服降糖药课件(同名1696)

胰岛素及口服降糖药糖尿病 概况概况概况概况:发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有60006000万人万人万人万人临床表现临床表现临床表现临床表现:为持续高血糖的生化特征，症状为为持续高血糖的生化特征，症状为为持续高血糖的生化特征，症状为为持续高血糖的生化特征，症状为“三三三三多一少多一少多一少多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。，即多饮、多尿、多食和体重减少。，即多饮、多尿、多食和体重减少。，即多饮、多尿、多食和体重减少。病因病因病因病因:与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；变有关；变有关；变有关；80%DM80%DM死于心血管并发症死于心血管并发症合并高血压：合并高血压：31.9%31.9%合并心血管：合并心血管：15.9%15.9%合并脑血管：合并脑血管：12.2%12.2%合并眼病：合并眼病：34.3%34.3%最终发展为失明最终发展为失明合并肾病：合并肾病：33.6%33.6%最终发展为尿毒症最终发展为尿毒症糖尿病危害糖尿病危害 糖尿病的诊断标准n n有糖尿病症状并且随机血葡萄糖浓度有糖尿病症状并且随机血葡萄糖浓度200mg/dl200mg/dl（11.1mmol/L11.1mmol/L）n n 或者或者n n空腹血浆葡萄糖浓度空腹血浆葡萄糖浓度126mg/dl 126mg/dl （7.0mmol/L7.0mmol/L）n n 或者或者n nOGTT(OGTT(糖耐量试验糖耐量试验 )2)2小时血葡萄糖浓度小时血葡萄糖浓度200mg/dl200mg/dl（11.1mmol/L11.1mmol/L）糖尿病新分型n n 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病A.A.免疫介导性免疫介导性免疫介导性免疫介导性B.B.特发性特发性特发性特发性n n 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n 其他特殊类型其他特殊类型其他特殊类型其他特殊类型n n妊娠糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病(GDM)(GDM)糖尿病治疗的原则n n纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风险险险险n n提高糖尿病患者的提高糖尿病患者的提高糖尿病患者的提高糖尿病患者的生活质量生活质量生活质量生活质量和保持患者良好的和保持患者良好的和保持患者良好的和保持患者良好的感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分 n n考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家庭和心理因素庭和心理因素庭和心理因素庭和心理因素糖尿病治疗vv饮食治疗饮食治疗vv运动治疗运动治疗vv药物治疗药物治疗vv血糖自我监测血糖自我监测第一节 胰岛素糖尿病治疗药物糖尿病治疗药物一.胰岛素 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要的有的有的有的有A A A A和和和和B B B B细胞。细胞。细胞。细胞。A A A A细胞占胰岛细胞总数的细胞占胰岛细胞总数的细胞占胰岛细胞总数的细胞占胰岛细胞总数的25%25%25%25%，分泌，分泌，分泌，分泌胰高血糖素；胰高血糖素；胰高血糖素；胰高血糖素；B B B B细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的60%60%60%60%，分泌，分泌，分泌，分泌胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素。D D D D细胞数量较少，分泌细胞数量较少，分泌细胞数量较少，分泌细胞数量较少，分泌生长抑素。生长抑素。生长抑素。生长抑素。n n胰岛素的结构胰岛素的结构n n56kD56kD的酸性蛋白质的酸性蛋白质的酸性蛋白质的酸性蛋白质n n由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连n nA A链有链有链有链有2121个氨基酸残基个氨基酸残基个氨基酸残基个氨基酸残基n nB B链有链有链有链有3030个氨基酸残基。个氨基酸残基。个氨基酸残基。个氨基酸残基。胰岛素的来源天然：猪、牛胰腺提取天然：猪、牛胰腺提取天然：猪、牛胰腺提取天然：猪、牛胰腺提取基因工程基因工程基因工程基因工程:人基因在大肠杆菌表达人基因在大肠杆菌表达人基因在大肠杆菌表达人基因在大肠杆菌表达(人人人人 Insulin)Insulin)用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪 InsulinInsulin第第第第3030位的丙氨酸获得人位的丙氨酸获得人位的丙氨酸获得人位的丙氨酸获得人 InsulinInsulin 猪、牛猪、牛猪、牛猪、牛 Insu1inInsu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，化学结构相似，仅个别氨基酸不同，化学结构相似，仅个别氨基酸不同，化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪猪猪猪InsulinInsulin与人的与人的与人的与人的 InsulinInsulin较接近，过敏性较少较接近，过敏性较少较接近，过敏性较少较接近，过敏性较少n npopo无效，须注射给药无效，须注射给药,皮下注射吸收快皮下注射吸收快(前臂前臂,腹臂腹臂)n n主要在肝肾被水解灭活主要在肝肾被水解灭活n n有中、长效制剂有中、长效制剂(均为均为混悬液混悬液)，不能不能iviv胰岛素的体内过程胰岛素的体内过程n n糖代谢：糖代谢：降血糖降血糖降血糖降血糖胰岛素的药理作用n n脂肪代谢：脂肪代谢：合成增加，分解减少合成增加，分解减少，脂肪酸转运增，脂肪酸转运增加，加，FFAFFA、酮体生成减少。、酮体生成减少。n n蛋白质代谢蛋白质代谢：合成增加，分解减少合成增加，分解减少，核酸、蛋白质，核酸、蛋白质合成增加。合成增加。钾离子转运：钾离子转运：钾离子转运：钾离子转运：激活钠、钾激活钠、钾激活钠、钾激活钠、钾-ATP-ATP-ATP-ATP酶，酶，酶，酶，K K K K+内流增加，胞内内流增加，胞内内流增加，胞内内流增加，胞内K K K K+浓度增浓度增浓度增浓度增加。加。加。加。促进细胞生长促进细胞生长InsulinInsulinInsulinInsulin作用于作用于作用于作用于 InsulinInsulinInsulinInsulin样生长因子样生长因子样生长因子样生长因子-1-1-1-1受体受体受体受体(IGE-1R)(IGE-1R)(IGE-1R)(IGE-1R)胰岛素通过作用于胰岛素通过作用于胰岛素通过作用于胰岛素通过作用于胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体，通过一素，通过一素，通过一素，通过一素列的信号传导途径，最终影响各类物质代列的信号传导途径，最终影响各类物质代列的信号传导途径，最终影响各类物质代列的信号传导途径，最终影响各类物质代谢过程。谢过程。谢过程。谢过程。胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制胰岛素信号转导示意图n n1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n2 2 2 2型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者n n糖尿病发生各种急性或严重合发症糖尿病发生各种急性或严重合发症糖尿病发生各种急性或严重合发症糖尿病发生各种急性或严重合发症 酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒 重度感染重度感染重度感染重度感染 消耗性疾病消耗性疾病消耗性疾病消耗性疾病 高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病 胰岛素的临床应用n n低血糖反应：低血糖反应：n n原因：原因：剂量过大所致剂量过大所致,严重可昏迷严重可昏迷,休克或死亡休克或死亡n n处理：处理：及早发现和摄食，或服用糖水，严重者立即及早发现和摄食，或服用糖水，严重者立即注射注射50%50%葡萄糖葡萄糖n n注意：注意：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷性糖尿病昏迷胰岛素的不良反应胰岛素的不良反应n n过敏反应：vv原因：原因：普通普通insulininsulin具有抗原性所致具有抗原性所致,牛牛 InsulinInsulin多见多见vv表现：表现：一般轻微、短暂；偶见过敏性休克一般轻微、短暂；偶见过敏性休克vv处理：处理：改用其它种类改用其它种类InsulinInsulin（如猪），高纯（如猪），高纯制剂或人制剂或人InsulinInsulinn n反应性高血糖：n n低血糖代偿性导致生长激素、低血糖代偿性导致生长激素、NANA、胰高血糖素、糖、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖皮质激素分泌增多，出现高血糖n n局部反应：脂肪萎缩,可选用纯度高制剂n n胰岛素耐受性附：胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance,INR)n n 定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低n n 分类n n急性型：急性型：原因：原因：血中拮抗物质增多，血中拮抗物质增多，pHpH值降低，胰岛素与受体结值降低，胰岛素与受体结合率下降合率下降 诱因：诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量量n n慢性型：慢性型：n n指每日需用胰岛素指每日需用胰岛素200u200u以上，且无并发症的糖尿病病以上，且无并发症的糖尿病病人人 原因：复杂，原因：复杂，l l胰岛素抗体增多，影响胰岛素转运胰岛素抗体增多，影响胰岛素转运l l受体水平变化，数目减少受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等）l l靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节 口服降糖药磺脲类双胍类a-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）胰岛素促泌剂一、磺酰脲类一、磺酰脲类 n n甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D(tolbutamide,D860860)n n 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide)n n 格列本脲格列本脲 (glibenclamide)(glibenclamide)n n 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide)n n 格列齐特格列齐特 (gliclazipe)(gliclazipe)n n 格列美脲格列美脲 (glimepride)(glimepride)n n 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(gliquidone)(一)、药理作用 n n降血糖n n 内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）细胞）n n提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上胞上INsRINsR的数目和亲和力的数目和亲和力n n 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌n n对水排泄的影响n n氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进ADHADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用n n对凝血功能的影响n n抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力纤溶酶原的活力(第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类)(二).体内过程n n 口服易吸收口服易吸收n n 血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高n n t1/2:t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱作用最弱n n在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)、临床应用n n 糖尿病n n 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）病（饮食控制无效）n n 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量素用量n n 氯磺丙脲：n n促进促进ADHADH分泌，治疗尿崩症分泌，治疗尿崩症 (四).不良反应n n 胃肠道反应胃肠道反应n n中枢神经系统症状中枢神经系统症状n n粒细胞减少，黄疸及肝损害粒细胞减少，黄疸及肝损害n n持久性低血糖持久性低血糖(五).药物相互作用n n 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。n n与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。作用减弱。作用减弱。作用减弱。n n口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降n n乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会引起低血糖引起低血糖引起低血糖引起低血糖二.双胍类双胍类n n代表药:n n二甲双胍（metformin）n n苯乙双胍(phenformin)n n 药理作用药理作用药理作用药理作用n n使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加n n促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取n n减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生n n减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收n n增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合n n降低胰高血糖素降低胰高血糖素降低胰高血糖素降低胰高血糖素n n 临床应用临床应用n n轻症糖尿病，肥胖病人轻症糖尿病，肥胖病人轻症糖尿病，肥胖病人轻症糖尿病，肥胖病人n n 不良反应不良反应n n乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿n n苯乙双胍（苯乙双胍（苯乙双胍（苯乙双胍（70707070年后弃用）年后弃用）年后弃用）年后弃用）n n目前西方国家已禁用该类药物目前西方国家已禁用该类药物目前西方国家已禁用该类药物目前西方国家已禁用该类药物三.-葡萄糖苷酶抑制剂n n新型口服降糖药新型口服降糖药n n 机制机制n n在小肠上皮刷状缘与碳水化合物在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳竞争水解碳水化合物的酶水化合物的酶n n阻止阻止1 1，4-4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少n n服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量糖摄入量-糖苷酶糖苷酶 肠微绒毛肠微绒毛碳水化合物碳水化合物（双、多糖）（双、多糖）葡萄糖葡萄糖/单糖单糖拜唐苹拜唐苹抑制碳水化合物的分解抑制碳水化合物的分解拜拜唐唐苹苹四.胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)胰岛素增敏剂是增强胰岛素对靶器官作用的胰岛素增敏剂是增强胰岛素对靶器官作用的一类新的抗糖尿病药物，一类新的抗糖尿病药物，n n代表药物代表药物代表药物代表药物:噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）格列酮、曲格列酮）格列酮、曲格列酮）格列酮、曲格列酮）n n药理作用药理作用 改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降对对对对型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化,明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生白尿的发生白尿的发生白尿的发生n n临床应用临床应用临床应用临床应用n n产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人n n型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n不良反应不良反应不良反应不良反应n n嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染化道症状、上呼吸道感染化道症状、上呼吸道感染化道症状、上呼吸道感染n n曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮明显肝毒性明显肝毒性明显肝毒性明显肝毒性2 2型糖尿病的治疗程序型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2 2型糖尿病的治疗程序（续）型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素*胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂