胡欣药物基因组学与个体化用药(北京)课件

基础研究临床体化用药胡欣：主任药师，教授，博士生导师现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员；北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学杂志、中国临床药理学等杂志编委。新药审评专家。北京医院药学部主任北京医院药学部主任北京医院药学部主任北京医院药学部主任北京医院呼吸病研究中心副主任北京医院呼吸病研究中心副主任北京医院呼吸病研究中心副主任北京医院呼吸病研究中心副主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物基因组学药物基因组学与个体化用药与个体化用药胡欣胡欣 卫生部北京医院药学部卫生部北京医院药学部北京北京1.引言2.进展3.应用应用4.案例案例5.实践实践6.结语结语今日主题处方瀑布处方瀑布肾功能不全肾功能不全:左卡尼汀左卡尼汀癫痫癫痫卡马西平、安定卡马西平、安定剥剥脱性皮炎脱性皮炎抗生素抗生素二重感染二重感染抗真菌药抗真菌药死亡死亡希波克拉底希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法不作任何处理有时是一种好疗法”乙醛脱氢酶基因突变乙醛脱氢酶基因突变体（血）内体（血）内酒精不能变水酒精不能变水乙醛脱氢酶基因正常乙醛脱氢酶基因正常体（血）内体（血）内酒精变水酒精变水乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶酒精（乙醇）酒精（乙醇）乙醛乙醛 水水朋友：酒量有大小你醉我也醉！朋友：酒量有大小你醉我也醉！药物的真实世界u药物有效率？u发生率？u基因与药物？uu正确的药物：因药而异u正确的剂量：因量而异u正确的患者：因人而异决策问题没有强烈、革命的乐观主义，没有强烈、革命的乐观主义，就无法在中国医疗行业工作！就无法在中国医疗行业工作！药物治疗的有效性和毒性个体差异药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量相同剂量、不同体内药物浓度和总量无效无效安全有效安全有效毒性毒性药物严重药物严重全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第位位我国因药物不良反应我国因药物不良反应住院人数：住院人数：万年万年;因药物不良反应死因药物不良反应死亡人数：万年亡人数：万年药物药物治疗无效率治疗无效率个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向生物心理社会环境综合模式转变的必然结果。体现：药师服务的临床价值！大趋势!基于药物基因组学的个体化基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中药物治疗成为个体化医学中的先行领域的先行领域n年人年人类基因基因组序列完整版序列完整版绘制完成制完成n人人类基因基因组计划划()启启动了个了个体化医学基因体化医学基因组医学医学人类基因组计划与药物基因组学人类基因组计划与药物基因组学药物基因组学的概念药物基因组学的概念药物基因组学药物基因组学(,):研究如何影响药物反应研究如何影响药物反应药理学药理学基因组学基因组学,目标目标:药物反应的遗传易感性药物反应的遗传易感性个体化药物治疗个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量传统用药的新变革传统用药的新变革个体化治疗个体化治疗新的医学模式新的医学模式:个体化治疗个体化治疗（）诊断诊断分子诊断预分子诊断预测反应测反应 治疗治疗理想反应理想反应打破试误医学的循环打破试误医学的循环旧的医学模式旧的医学模式:反复尝试，不断摸索反复尝试，不断摸索“试误医学试误医学”（）治疗模式的转变治疗模式的转变观察观察诊断诊断治疗治疗监控反应监控反应调整方案调整方案观察观察诊断诊断治疗治疗遗传分析遗传分析安全有效安全有效当今疾病治疗：当今疾病治疗：“反复探索反复探索”医学医学未来疾病治疗：未来疾病治疗：“量体裁衣量体裁衣”医学医学撤市药物撤市药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼阿洛司琼肠道综合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎基因多态性基因多态性阿司咪唑阿司咪唑变态反应变态反应延长延长西立伐他汀西立伐他汀高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利西沙必利胃十二指肠返流胃十二指肠返流延长延长右芬氟拉明右芬氟拉明肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定特非那定变态反应变态反应,扭转型室速扭转型室速地来洛尔地来洛尔高血压高血压肝毒性肝毒性舍吲哚舍吲哚精神分裂症精神分裂症,扭转型室速扭转型室速特罗地林特罗地林尿失禁尿失禁扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速因基因多态性致严重毒性而撤市的药物因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性，近年来被召回的药物达余种！由于严重毒性，近年来被召回的药物达余种！制药企业损失：亿美元！制药企业损失：亿美元！u预测药物的疗效u预测药物的剂量u规避药物的u寻找药物的新靶点u促使“成药性差”的新药及时终止研发目的与意义药物基因组学在个体化医学中的作用药物基因组学在个体化医学中的作用 外显子突变纯外显子突变纯合子合子外显子突变杂外显子突变杂合子合子外显子野生纯外显子野生纯合子合子用吉非替尼治疗用吉非替尼治疗用吉非替尼治疗用吉非替尼治疗不用吉非替尼治疗不用吉非替尼治疗检测检测根据非小细胞肺癌患者基因型应用吉非替尼根据非小细胞肺癌患者基因型应用吉非替尼n售价：元片。每天口服药物费用元，每月售价：元片。每天口服药物费用元，每月费用元。费用元。n基因检测无突变患者可节省个月的药费：基因检测无突变患者可节省个月的药费：元至元。元至元。基于药物基因组学的个体化用药降低非小基于药物基因组学的个体化用药降低非小细胞肺癌患者治疗费用！细胞肺癌患者治疗费用！根据非小细胞肺癌患者基因型应用吉非替尼根据非小细胞肺癌患者基因型应用吉非替尼药物基因多态性检测的临床应用药物基因多态性检测的临床应用神经科神经科心血管科心血管科肾科肾科消化科消化科内分泌科内分泌科呼吸科呼吸科基本上医院的临床科室均可应用，基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针对长期用药的患者科室作尤其是针对长期用药的患者科室作用尤为显著用尤为显著针对患病人群针对患病人群、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者、有过史或家族成员中有过的患者、有过史或家族成员中有过的患者、同时接受多种药物治疗的患者、同时接受多种药物治疗的患者、经常接触有毒物质的患者、经常接触有毒物质的患者、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、染类、肿瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急救用药、麻醉用药等惊觉、疟疾、急救用药、麻醉用药等生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药趋化因子受体趋化因子受体()马拉维若马拉维若(抗逆转录病毒药抗逆转录病毒药)表达等表达等帕尼单抗（单抗）、吉非替帕尼单抗（单抗）、吉非替尼（大肠癌）尼（大肠癌）过表达过表达西妥昔单抗西妥昔单抗费城染色体阳性反应等费城染色体阳性反应等达沙替尼达沙替尼批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测要求检测2.推荐检测推荐检测3.有报告有报告生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药蛋白缺损蛋白缺损(遗传性或获得性）遗传性或获得性）华法林华法林 变异变异硫唑嘌呤硫唑嘌呤 变异变异伊立替康伊立替康*等位基因等位基因*卡马西平卡马西平尿素循环障碍尿素循环障碍()丙戊酸丙戊酸 突变等突变等华法林华法林 环氧化还原酶环氧化还原酶()变异变异 华法林华法林家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症受体缺损或突变受体缺损或突变阿托伐他汀阿托伐他汀 缺损缺损拉布立酶拉布立酶*等位基因等位基因阿巴卡韦阿巴卡韦批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异*.在危险人群中检测在危险人群中检测生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药表达表达伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸()表达表达(维甲酸受体反应无反应维甲酸受体反应无反应)维甲酸维甲酸 变异等变异等尼罗替尼尼罗替尼 突变突变伏立康唑伏立康唑 突变突变塞来昔布塞来昔布 变异变异托莫西汀托莫西汀 和其他变异和其他变异盐酸氟西汀盐酸氟西汀第五对染色体长臂间隙基因缺损第五对染色体长臂间隙基因缺损来那度胺来那度胺 缺损缺损卡培他滨卡培他滨 表达表达埃罗替尼埃罗替尼 表达等表达等吉非替尼吉非替尼（头颈癌）（头颈癌）缺损等缺损等伯氨喹伯氨喹 变异变异异烟肼，马利兰异烟肼，马利兰费城染色体阳性反应者费城染色体阳性反应者马利兰马利兰批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异药品说明书确认的与基因多态性药品说明书确认的与基因多态性基因基因药物（具有相似剂量调整的药物）药物（具有相似剂量调整的药物）伏立康唑、奥美拉唑伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦塞来考昔、华法林塞来考昔、华法林阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因可待因卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤(*)伊立替康伊立替康华法林华法林与药物疗效相关与风险评估相关 指导给药剂量 与药物的敏感性和耐受性相关 与药物靶点的多态性相关 在审批的药品说明书中在审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类可将基因组生物标志分为以下几类中国卡马西平片（得理多）说明书中国卡马西平片（得理多）说明书【警示语】严重皮肤反应和*等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松懈症（）和综合征（）。在主要是高加索人群的国家中每多新用药者估计发生例。但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高倍。对华裔患者的研究发现的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原*等位基因之间存在很强的相关性，*等位基因是基因的遗传性等位基因变异体。*几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行*筛查。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大于风险 修改日期：年月日【注意事项】严重皮肤反应：越来越多的证据显现不同等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。与*的相关性人白细胞抗原()*可能是发生、以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(、和斑丘疹)，与患者存在*等位基因有相关性。种族人群之间*等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于，有些例外的分布率：为。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦)人群中分布率超过，在这些地区的其他原住民族当中分布率为。对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治疗之前，检测是否存在*等位基因。在已经发现*阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带*，发生、和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。与*的关系华裔汉族患者的回顾性研究发现，皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原()*等位基因之间存在很强的相关性。在某些携带*等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过，台湾该人口比例约.中国北方为，印度等南亚国家和地区为，日本和韩国小于。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，*等位基因的流行率可以忽略不计。在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行*等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携带*的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。*可能是服用其他抗癫痫药物()的患者发生的危险因素之一。中国卡马西平片（得理多）说明书中国卡马西平片（得理多）说明书氯吡格雷与合用的问题一项包括多例患者的回顾性队列研究发现联合应用氯一项包括多例患者的回顾性队列研究发现联合应用氯吡格雷和组的患者不良事件的发生危险明显高于单独应吡格雷和组的患者不良事件的发生危险明显高于单独应用氯吡格雷者。用氯吡格雷者。研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平，研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，可避免与的不良相互作用。可避免与的不良相互作用。警惕氯吡格雷所致的心脏突发事件警惕氯吡格雷所致的心脏突发事件 发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示最新临床观察显示(例例)：氯吡格雷与长期合用会增加心脏突：氯吡格雷与长期合用会增加心脏突发事件及死亡率发事件及死亡率(增加增加)，应对患者综合评估收益与风险个体，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。化处理。(氯吡格雷奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑氯吡格雷奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经、均经、代谢！是否选择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁！、代谢！是否选择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合治疗。治疗，建议给予阿司匹林联合治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。便，定期行便潜血检查。举例举例:基因检测临床意义基因检测临床意义氯吡格雷原型氯吡格雷原型氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷活性代谢产物 氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化活化 年月在波利维说明书中增加了一级黑年月在波利维说明书中增加了一级黑框警告框警告 波立维主要依赖于代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的或接受治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略药物基因组学检测：已纳入医保药物基因组学检测：已纳入医保o北京市医保备案北京市医保备案医保序号医保序号:o收费标准：基因病理诊断收费标准：基因病理诊断元基因位点元基因位点o北京市发展和改革委员会订立北京市发展和改革委员会订立o北京市医疗服务价格查询北京市医疗服务价格查询o临床病理学及临床细胞学检验收费说明临床病理学及临床细胞学检验收费说明全国医疗服务价格项目规范全国医疗服务价格项目规范国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局年联合下发年联合下发全国医疗服务价格项目规范全国医疗服务价格项目规范三、实验室诊断三、实验室诊断（六）（六）临床分子生物学及细胞遗传学检验临床分子生物学及细胞遗传学检验.用药指导的分子生物学检验：用药指导的分子生物学检验：序号序号项目项目内容评分附注个体化治疗方案设计与指导能力（）测定品种(种)和人次药学部门独立完成血药浓度监测品种种，得分，每少种扣分；月均完成人次例，得分，每少人次扣分。个体化治疗方案设计与指导例数药学部门完成个体化治疗方案设计与指导的比例数，得分，降低扣分。个体化监测患者治疗成功率治疗成功率得分，降低扣分。用药相关基因测定品种和人用药相关基因测定品种和人次次药学部门独立完成用药相关基因测定品种药学部门独立完成用药相关基因测定品种种，得分，缺种扣分；种，得分，缺种扣分；月均人次月均人次人，得分，少人扣分。人，得分，少人扣分。卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务物治疗服务年月卫生部北京医院药学部临床药学正式开展年月卫生部北京医院药学部临床药学正式开展药物基因检测服务；药物基因检测服务；年，卫生部北京医院成立年，卫生部北京医院成立“药物临床风险与个体药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室化应用评价北京市重点实验室”药物安全药品质量评价药品质量控制关键技术研究药品安全性检验关键技术研究临床个体化用药开展基因与药物临床疗效的关联性研究建立互认的“基因护照”数据库研究前沿的药物风险评价方法和技术研究临床个体化给药关键技术交叉、融合、转化服务临床、服务企业、服务北京、辐射全国北京医院药学部研究方向临床药物风险管理识别高风险药物，判断风险来源判断或干预风险，目标性研究形成药物风险管理规范及标准开发与整合相关关键技术实验室主要仪器设备l质谱室面积l台l三重四级杆线性离子阱质谱科研条件l先进的生物样本前处理系统l规范的生物样本保存库l规范的试剂存放间l设备支持系统l氮气发生器、l基因测序仪l台实验室信息化管理系统l国家药品不良反应检测系统l北京医院药品安全性监测管理系统l深入实践数据预警反馈、安全应急处置及电子化平台建设。l药物警戒功能：频数预警药品安全性监测数据分析科研条件临床个体化用药l软件：查阅药品使用信息，l评价是否存在相互作用l合理用药临床药学工作站：实时对单l病人医嘱进行审阅。l临床药学管理系统：对单病人医嘱或批量医嘱进行审核、评价，促进合理化用药l保证实验室数据的安全管理l基于流程设计l样品管理准确、有效、高效l符合和规范l与专业软件实现对接n增加剂量增加剂量n减少剂量减少剂量n换药换药临床诊断临床诊断临床药学室临床药学室基因检测基因检测方案建议方案建议基因检测基因检测报告单报告单临床医生优化治疗方案卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务体化药物治疗服务目前我院开展的药物基因检测项目目前我院开展的药物基因检测项目华法林：法林：；*他克莫司、他克莫司、环孢素：素：*；*糖皮糖皮质激素激素类：；卡卡马西平、苯妥英西平、苯妥英钠：*别嘌醇：醇：*伊立替康：伊立替康：*硝酸甘油：硝酸甘油：硫硫鸟嘌呤、硫呤、硫唑嘌呤、呤、巯基基嘌呤、呤、铂类：*卡培他卡培他滨、氟尿、氟尿嘧啶、替加氟尿、替加氟尿嘧啶：*目前我院开展的药物基因检测项目目前我院开展的药物基因检测项目氯吡格雷吡格雷伏立康伏立康唑奈非那奈非那韦*奥美拉奥美拉唑兰索拉索拉唑泮托拉泮托拉唑*西西酞普普兰依地普依地普伦舍舍 曲曲 林林*目前我院开展的药物基因检测项目目前我院开展的药物基因检测项目卡卡维地洛地洛普普罗帕帕酮美托洛美托洛尔普奈洛普奈洛尔 阿米替林阿米替林去甲替林去甲替林氯米帕明米帕明氟卡尼氟卡尼*氟氟 西西 汀汀度洛西汀度洛西汀帕帕罗西汀西汀丙米丙米嗪*西西酞普普兰文拉法辛文拉法辛托莫西汀托莫西汀多塞平多塞平*氟氟哌啶醇醇珠珠氯噻醇醇奥奥 氮氮 平平氯氮平氮平*氟氟哌噻吨吨阿立阿立哌唑利利 培培 酮他莫昔芬他莫昔芬可可 待待 因因羟 考考 酮曲曲马多多噻托溴托溴铵特比特比萘芬芬地地氯雷他定雷他定举例举例:我院基因检测情况我院基因检测情况检测位点位点检测结果果*()()()*基因型基因型野生型突变杂合型突变纯合型突变杂合型已已检测人数人数举例举例:我院基因检测情况我院基因检测情况药物基因检测体系分子病理检测体系病原体的快速检测体系个体化用药指导体系检测质量保证和标准化体系基础研究向临床应用转化体系检测结果互认和患者基因护照计算机模拟软件人才培养 实验室建设 谢 谢 聆 听！