产前诊断相关知识课件

医学遗传学医学遗传学 遗传咨咨询 产前前诊断 Prenatal Diagnosis 医学医学遗传遗传学学 遗传遗传咨咨询询Prenatal Diagnosis苯丙酮尿症苯丙酮尿症 先天愚型先天愚型 软骨发育不全综合症软骨发育不全综合症 13三体综合症三体综合症 无脑儿无脑儿 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 苯丙苯丙酮酮尿症尿症 先天愚型先天愚型 软软骨骨发发育不全育不全综综合症合症 13三体三体病案：病案：李某，男，李某，男，3232岁；林某，女，岁；林某，女，2929岁。岁。自述现已有一个智力低下儿子，自述现已有一个智力低下儿子，5 5岁，医岁，医院诊断为先天愚型；院诊断为先天愚型；2 2年前再次妊娠，于年前再次妊娠，于妊娠妊娠9 9周时流产；现第三次妊娠周时流产；现第三次妊娠2020周，担周，担心再次生育智力低下患儿前来进行遗传心再次生育智力低下患儿前来进行遗传咨询。咨询。病案：病案：1 1、定定定定 义义义义 2 2、适适适适 应应应应 症症症症 3 3、基、基、基、基 本本本本 方方方方 法法法法产产 前前 诊诊 断断 1、定定 义义 2、适适 应应 1 1、定定定定 义义义义 Prenatal diagnosis is testing for diseases or conditions in a fetus or embryo before it is bornThe aim is to detect birth defects 1、定定 义义 Prena产前诊断产前诊断(prenatal diagnosis)(prenatal diagnosis)又称宫内诊断。是在遗传咨询的基础上，又称宫内诊断。是在遗传咨询的基础上，对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断。先天畸形做出准确的诊断。1 1、定定定定 义义义义 产前诊断是优生的重要措施之一产前诊断是优生的重要措施之一产产前前诊诊断断(prenatal diagnosis)1、产前诊断产前诊断 适应症适应症1 1、风险高、危害、风险高、危害大的遗传病；大的遗传病；2 2、目前已有针、目前已有针对该病进行产前诊对该病进行产前诊断的方法断的方法。产产前前诊诊断断 适适应应症症1、风险风险高、危害大的高、危害大的遗传遗传病；病；适适适适 应应应应 症症症症 (1)(1)孕妇年龄孕妇年龄3535岁。岁。(2)(2)夫妇一方染色体异常或曾生育过染色体病患儿。夫妇一方染色体异常或曾生育过染色体病患儿。(3)(3)曾生育过某种单基因病患儿、曾生育过某种单基因病患儿、ARAR或或XRXR遗传病携带者。遗传病携带者。(4)(4)曾生育过先天畸形患者。曾生育过先天畸形患者。(5)(5)有原因不明的流产、死产、畸胎和新生儿死亡史等。有原因不明的流产、死产、畸胎和新生儿死亡史等。(6)(6)具有遗传病家族史又系近亲婚配的孕妇。具有遗传病家族史又系近亲婚配的孕妇。(7)(7)夫妇之一有致畸因素接触史。夫妇之一有致畸因素接触史。(8)(8)羊羊水水过过多多、宫宫内内生生长长发发育育迟迟缓缓或或疑疑为为严严重重宫宫内内感感染染的的孕妇。孕妇。适适 应应 症症 (1)孕孕妇妇年年龄龄35岁岁。非侵袭性非侵袭性（non-invasive）影像学：超声波、影像学：超声波、X线、线、CT、磁共振、磁共振母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测侵袭性侵袭性（invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法绒毛取样法绒毛取样法脐带穿刺术脐带穿刺术胎儿镜检查胎儿镜检查3、产前诊断方法、产前诊断方法 非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）侵侵袭袭性（性（invasi影像学：超声波、影像学：超声波、X线、线、CT、磁共振、磁共振（P214P214）超声波检查（最常用）：超声波检查（最常用）：操作简单、无创伤操作简单、无创伤超声筛查：超声筛查：针对某些有比较特定的结构异常表现针对某些有比较特定的结构异常表现的遗传病。如：的遗传病。如：2121三体三体超声诊断：超声诊断：针对以形态异常为主要表现的遗传病。针对以形态异常为主要表现的遗传病。如：神经管畸形、内脏畸形等。如：神经管畸形、内脏畸形等。此外还可用于胎心和胎动的动态观察，胎盘定位，此外还可用于胎心和胎动的动态观察，胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作等。选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作等。非侵袭性非侵袭性（non-invasive）遗传学超声遗传学超声（genetic sonogram）影像学：超声波、影像学：超声波、X线线、CT、磁共振（、磁共振（P214）非侵）非侵袭袭性（性（no母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测间接指标，主要用于筛查。间接指标，主要用于筛查。先天愚型患儿：母亲血清中先天愚型患儿：母亲血清中 AFPAFP、hCGhCG、uEuE3 3 开放性神经管畸形：开放性神经管畸形：（1）妊娠期）妊娠期应用超声波用超声波检查胎儿，可准确地胎儿，可准确地查出无出无脑儿和脊柱裂畸形；妊娠期儿和脊柱裂畸形；妊娠期进行胎儿行胎儿X线摄片片检查可以可以发现无无颅骨。骨。（2）妊娠期孕）妊娠期孕妇血清及羊水中甲胎球蛋白升高。血清及羊水中甲胎球蛋白升高。（3）妊娠期孕）妊娠期孕妇血血浆及尿中雌三醇及尿中雌三醇浓度度显著降低，著降低，这是由于胎儿是由于胎儿肾上腺皮上腺皮质发育育不全，皮不全，皮质激素降低所致。激素降低所致。非侵袭性非侵袭性（non-invasive）母母亲亲血清与尿液成分血清与尿液成分检测检测非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法(amniocentesis)(amniocentesis)时间：妊娠时间：妊娠1822周周 羊膜穿刺法羊膜穿刺法(amniocentesis)时间时间：妊娠：妊娠离心离心外外外外 观观观观上清液上清液细胞细胞测定酶含量测定酶含量测定酶含量测定酶含量核型分析核型分析核型分析核型分析基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断体外培养体外培养提取提取DNA离心外离心外 观观上清液上清液细细胞胞测测定定酶酶含量核型分析基因含量核型分析基因诊诊断体外培养提取断体外培养提取D 基因诊断基因诊断 核型分析核型分析 生物化学分析生物化学分析 绒毛取样法绒毛取样法（chorionic villus sampling chorionic villus sampling，CVSCVS）时间：妊娠时间：妊娠1113周周 基因基因诊诊断断 核型分析核型分析 生物化学分析生物化学分析 测定酶含量测定酶含量 核型分析核型分析 基因诊断基因诊断 诊断宫内感染诊断宫内感染 诊断血液系统疾病诊断血液系统疾病 宫内治疗宫内治疗 脐带穿刺术（脐带穿刺术（cordocentesiscordocentesis）时间：妊娠时间：妊娠22-26周周 测测定定酶酶含量含量 核型分析核型分析 基因基因诊诊断断 诊诊断断宫宫 胎儿镜检查（胎儿镜检查（fetoscopefetoscope）时间：妊娠时间：妊娠2028周周 最理想最理想?宫宫内治内治疗疗 直接直接观观察胎儿察胎儿 抽取羊水抽取羊水 非侵袭性非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测影像学：影像学：B超、超、X线、线、CT、磁共振磁共振侵袭性侵袭性（invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法绒毛取样法绒毛取样法脐带穿刺术脐带穿刺术胎儿镜检查胎儿镜检查产前诊断方法产前诊断方法新进展：新进展：1 1、植入前诊断、植入前诊断 （preplantation genetic diagnosispreplantation genetic diagnosis）2 2、孕妇外周血中胎儿细胞孕妇外周血中胎儿细胞（fetal cells fetal cells）或胎儿或胎儿DNA（fetal DNAfetal DNA）检查检查 非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）侵侵袭袭性（性（inva植入前诊断植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis,PGD)preimplantation genetic diagnosis,PGD)是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断胚胎是否具有遗传异常，选择没有遗传学疾患的胚胚胎是否具有遗传异常，选择没有遗传学疾患的胚胎植入子宫，从而获得正常胎儿的诊断方法。胎植入子宫，从而获得正常胎儿的诊断方法。取材：取材：极体、极体、68细胞期卵裂球、囊胚期滋养层细胞期卵裂球、囊胚期滋养层细胞细胞 植入前植入前诊诊断断 是是对对体外受精胚胎的的体外受精胚胎的的遗传遗传物物质进质进行分析，行分析，诊诊断断植入前诊断植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis,PGD)preimplantation genetic diagnosis,PGD)体外受精体外受精 6 68 8细胞期，获得细胞期，获得1 12 2个细胞个细胞 染色体或基因诊断（染色体或基因诊断（FISH or PCR）植植 入入 植入前植入前诊诊断断 体外受精体外受精 68细细胞期，胞期，获获得得12个个细细胞胞植入前诊断植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis,PGD)preimplantation genetic diagnosis,PGD)1990年英国首例年英国首例PDG婴儿出生。婴儿出生。目前已应用目前已应用PDG的的10种疾病。种疾病。AD AD：HuntingtonHuntington舞蹈症、强直性肌营养不良症、舞蹈症、强直性肌营养不良症、腓骨肌萎缩症。腓骨肌萎缩症。AR AR：-地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、镰状细胞贫血镰状细胞贫血 性连锁遗传病：性连锁遗传病：脆性脆性X X染色体综合征、进行性肌营染色体综合征、进行性肌营养不良、血友病养不良、血友病植入前植入前诊诊断断1990年英国首例年英国首例PDG婴婴儿出生。儿出生。滋滋滋滋 养养养养 细细细细 胞胞胞胞 粒粒粒粒 细细细细 胞胞胞胞 淋淋淋淋 巴巴巴巴 细细细细 胞胞胞胞 有核红细胞有核红细胞有核红细胞有核红细胞 1 1、孕妇外周血、孕妇外周血、孕妇外周血、孕妇外周血胎儿有核细胞胎儿有核细胞胎儿有核细胞胎儿有核细胞孕妇外周血中胎儿遗传物质检查孕妇外周血中胎儿遗传物质检查 2 2、孕妇外周血中胎儿游离、孕妇外周血中胎儿游离DNADNA 滋滋 养养 细细 胞胞 粒粒 细细 胞胞 唐氏综合征产前筛查唐氏综合征产前筛查1886年英国医生Langdon Down 首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病命名为唐氏综合。1959年法国遗传学家Lejeune证实此症是由于21号染色体三体所致，故又名21三体综合征。最常见的一种染色体疾病，在新生儿中发病率1/6001/800，随孕妇年龄增加发病率升高。我国每年有26600例唐氏儿出生，平均20分钟就有一个唐氏儿出生。目前，我国已有100万例。唐氏唐氏综综合征合征产产前前筛查筛查1886年英国医生年英国医生Langdon Down 21-三体三体核型图谱核型图谱 21-三体核型三体核型图谱图谱主主要要特特征征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形。特殊面容：脸扁平、塌鼻梁、眼距宽、外眼角上特殊面容：脸扁平、塌鼻梁、眼距宽、外眼角上斜、张口结舌、流涎等；斜、张口结舌、流涎等；通贯掌、身体畸形、肢体短小、发育不良、肌张通贯掌、身体畸形、肢体短小、发育不良、肌张力低下等。力低下等。主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发发育育迟迟滞，并伴有滞，并伴有多多发发畸形畸形智力智力智力智力迟钝迟钝(智商通常智商通常智商通常智商通常 50)50)先天性心先天性心先天性心先天性心脏发脏发育畸形育畸形育畸形育畸形 (46%)(46%)消化系消化系消化系消化系统发统发育畸形育畸形育畸形育畸形(7%)(7%)听力障碍听力障碍听力障碍听力障碍视视力障碍力障碍力障碍力障碍 (70%(70%；视视力力力力严严重障碍重障碍重障碍重障碍3%)3%)白血病白血病白血病白血病(3%)(3%)6060岁岁出出出出现临现临床痴呆症状床痴呆症状床痴呆症状床痴呆症状(66%)(66%)脑组织脑组织出出出出现现AlzheimerAlzheimer病相关病理改病相关病理改病相关病理改病相关病理改变变多多发发畸形智力畸形智力迟钝迟钝(智商通常智商通常风险 1/1000关于唐氏关于唐氏筛查的几个概念的几个概念3、假阳性率（、假阳性率（false positive rate,FPR检查结检查结果的意果的意义义阴性的意义阴性的意义:一个阴性的一个阴性的筛查报告并不能完全排除患告并不能完全排除患有唐氏有唐氏综合症及染色体异常的可能性合症及染色体异常的可能性,其只表明同其它其只表明同其它胎儿相比胎儿相比,患有唐氏患有唐氏综合症胎儿的机会很低。合症胎儿的机会很低。阳性的意义阳性的意义:一个阳性的一个阳性的一个阳性的一个阳性的筛查报筛查报告告告告只表明只表明只表明只表明患有唐氏患有唐氏患有唐氏患有唐氏综综合症的机会合症的机会合症的机会合症的机会较较其它胎儿高其它胎儿高其它胎儿高其它胎儿高,为为了了了了进进一步一步一步一步证实证实胎儿是否患胎儿是否患胎儿是否患胎儿是否患有异常的胎儿有异常的胎儿有异常的胎儿有异常的胎儿,建建建建议进议进行行行行产产前前前前诊诊断断断断作染色体作染色体作染色体作染色体检查检查。检查结检查结果的意果的意义义阴性的意阴性的意义义:一个阴性的一个阴性的筛查报筛查报告并不能完全排除告并不能完全排除唐氏唐氏筛查的的遗传咨咨询 w 若孕若孕妇在在产前前筛查之前未行超声之前未行超声检查，则建建议筛查阳性阳性结果者接受超声果者接受超声诊断。超声断。超声诊断既断既可排除可排除诸如如结构性畸形等病理情况，又可构性畸形等病理情况，又可进一一步确定孕周的正确与否。步确定孕周的正确与否。w若超声若超声检查孕周无孕周无误，筛查阳性孕阳性孕妇视为高危高危之列。之列。w若孕周有若孕周有误，则使用超声确定的孕周重新使用超声确定的孕周重新计算算风险率。率。唐氏唐氏筛查筛查的的遗传遗传咨咨询询 若孕若孕妇妇在在产产前前筛查筛查之前未行超声之前未行超声检查检查，则则建建唐氏唐氏筛查的的遗传咨咨询 对于于产前前筛查确确定定的的21三三体体、18三三体体高高风险孕孕妇，医医生生应在在核核对孕孕周周后后建建议其其进行行侵侵入入性性产前前诊断断，行行胎胎儿儿染染色体核型分析以排除染色体病。色体核型分析以排除染色体病。对于NTD高风险孕妇（AFP），应建议超声检查排除胎儿结构异常。唐氏唐氏筛查筛查的的遗传遗传咨咨询询 对对于于产产前前筛查筛查确定的确定的21三体、三体、18三体高三体高风风唐氏唐氏筛查的的遗传咨咨询 若孕若孕妇筛查结果阴性（低果阴性（低风险），），应告知孕告知孕妇所用所用筛查方法的方法的检出率，出率，即使即使筛查结果果为阴性也阴性也不能不能排除生育排除生育唐氏儿的可能性。唐氏儿的可能性。唐氏唐氏筛查筛查的的遗传遗传咨咨询询 若孕若孕妇筛查结妇筛查结果阴性（低果阴性（低风险风险），），应应最最紧迫任迫任务：新方法新方法的探索：的探索：提高提高检测的准确性与的准确性与检出率、降低出率、降低检测过程程中的假阳性率和假阴性率。中的假阳性率和假阴性率。sd_最最紧紧迫任迫任务务：sd_胎儿胎儿DNADNA来源和特点来源和特点来源：来源：1 1 胎儿细胞通过胎盘渗透到母血中，被胎儿细胞通过胎盘渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿母体免疫系统破坏，胎儿DNADNA残留下来；残留下来；2 2 胎儿细胞凋亡；胎儿细胞凋亡；3 3 胎盘滋养层细胞的凋亡胎盘滋养层细胞的凋亡基本特点：基本特点：1 1 含量有一定的变化规律。妊娠第含量有一定的变化规律。妊娠第4 4周开周开始可检出胎儿游离始可检出胎儿游离DNADNA，随着孕周增加而随着孕周增加而增加，存在个体差异，平均浓度增加，存在个体差异，平均浓度。2 2 分娩后短时间内消失分娩后短时间内消失，平均半衰期为，平均半衰期为16.3min(4-30min)16.3min(4-30min)，2h2h就无法检出。就无法检出。再次妊娠不影响检测结果。再次妊娠不影响检测结果。3 DNA3 DNA片段较小，平均片段较小，平均166bp166bp左右。左右。常规常规技术很难检测技术很难检测胎儿胎儿DNA来源和特点来源和特点理理论模型模型 母亲母亲Chr 21Chr 21：952=190952=190母体外周血中母体外周血中Chr 21=190+10=200Chr 21=190+10=200以以21-21-三体为例：三体为例：100 DNA100 DNA单位单位 /毫升血浆。其中，毫升血浆。其中，9595个单位来源于母个单位来源于母亲，亲，5 5个单位来源于胎儿个单位来源于胎儿 通过大规模并行测序，获得分布在每条染色体上的真实的核酸片段数通过大规模并行测序，获得分布在每条染色体上的真实的核酸片段数量，经过计数与比较：量，经过计数与比较：正常胎儿正常胎儿 或者或者 21-21-三体胎儿三体胎儿 正常胎儿正常胎儿Chr 21Chr 21：52=1052=10 母亲母亲Chr 21Chr 21：952=190952=190 21-21-三体胎儿三体胎儿 Chr 21Chr 21：53=1553=15母体外周血中母体外周血中Chr 21=Chr 21=190+190+15=20515=205理理论论模型模型 以以21-三体三体为为例：例：100 DNA单单位位/毫升血毫升血浆浆。非侵袭性非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测影像学：影像学：B超、超、X线、线、CT、磁共振磁共振侵袭性侵袭性（invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法绒毛取样法绒毛取样法脐带穿刺术脐带穿刺术胎儿镜检查胎儿镜检查临床试用范围临床试用范围所所有所所有所有所有12-2412-24周单胎或双胎人群，包括周单胎或双胎人群，包括IVFIVF人群人群孕周超过孕周超过2020周，错过做唐氏筛查的孕妇。周，错过做唐氏筛查的孕妇。高龄孕妇，分娩时年龄超过高龄孕妇，分娩时年龄超过3535岁。（丈夫年龄超过岁。（丈夫年龄超过4040岁。）岁。）唐氏筛查高风险或临界风险。唐氏筛查高风险或临界风险。唐氏筛查高危，对侵入性检查有顾虑的孕妇。唐氏筛查高危，对侵入性检查有顾虑的孕妇。唐氏筛查高危，有做侵入性检查禁忌的孕妇。（胎盘低置，先兆流产，唐氏筛查高危，有做侵入性检查禁忌的孕妇。（胎盘低置，先兆流产，感染等）感染等）非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）侵侵袭袭性（性（inva 非侵袭性非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测影像学：影像学：B超、超、X线、线、CT、磁共振磁共振侵袭性侵袭性（invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法绒毛取样法绒毛取样法脐带穿刺术脐带穿刺术胎儿镜检查胎儿镜检查不试用范围不试用范围所所有所所有有直接产前诊断指征的孕妇（有直接产前诊断指征的孕妇（B B超提示胎儿多发畸形）超提示胎儿多发畸形）多胎的孕妇多胎的孕妇夫妻双方有明确染色体异常的孕妇。夫妻双方有明确染色体异常的孕妇。胎儿怀疑有微缺失综合征或其他染色体结构异常的。胎儿怀疑有微缺失综合征或其他染色体结构异常的。经过可能引入外源性经过可能引入外源性DNADNA治疗的孕妇（异体输血，抑制或免治疗的孕妇（异体输血，抑制或免疫治疗。）疫治疗。）非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）侵侵袭袭性（性（inva 非侵袭性非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测母亲血清与尿液成分检测影像学：影像学：B超、超、X线、线、CT、磁共振磁共振侵袭性侵袭性（invasive）羊膜穿刺法羊膜穿刺法绒毛取样法绒毛取样法脐带穿刺术脐带穿刺术胎儿镜检查胎儿镜检查无创产前基因检测的无创产前基因检测的优势：优势：所所有所所有准确性高于准确性高于99%；早期诊断早期诊断，12孕周即可检测；减少妊娠晚期引产对孕妇孕周即可检测；减少妊娠晚期引产对孕妇造成的伤害；造成的伤害；非侵入性非侵入性，减轻孕妇心理负担，无流产风险以及产前诊，减轻孕妇心理负担，无流产风险以及产前诊断引起的并发症；断引起的并发症；可以同时检测可以同时检测其它染色体异常其它染色体异常所需样本量所需样本量少少，只需，只需5毫升毫升母体外周血。母体外周血。非侵非侵袭袭性（性（non-invasive）侵侵袭袭性（性（inva 生育指导生育指导 染色体染色体 核型分析核型分析 体外体外 细胞培养细胞培养 羊膜穿刺羊膜穿刺获取获取羊水细胞羊水细胞 唐氏唐氏/无创无创 生育指生育指导导 染色体染色体 体外体外 羊膜穿刺唐氏羊膜穿刺唐氏/无无创创 产产前前诊诊断相关知断相关知识课识课件件