肝豆状核变性的诊治--课件

肝豆状核变性的诊治肝豆状核变性的诊治1PPT课件背景背景参考文献：参考文献：20082008年美国肝病学会肝豆状核变性的诊治指南年美国肝病学会肝豆状核变性的诊治指南20082008年中华医学会神经病学分会肝豆状核变性的诊断与治疗指南年中华医学会神经病学分会肝豆状核变性的诊断与治疗指南20122012年欧洲肝病学会肝豆状核变性的诊治指南年欧洲肝病学会肝豆状核变性的诊治指南20142014年结合临床实践解读肝豆状核变性诊疗指南年结合临床实践解读肝豆状核变性诊疗指南WDWD临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗带来很大的困难。为了提临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗带来很大的困难。为了提高广大医生对高广大医生对WDWD的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后。的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后。2PPT课件内容内容概述概述病因病因&发病机制发病机制病理病理临床表现和疾病分型临床表现和疾病分型一、一、二、二、三、三、四、四、五、五、辅助检查辅助检查诊断和治疗诊断和治疗六、六、筛查与随访筛查与随访七、七、3PPT课件一、概述一、概述定义：定义：肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration(hepatolenticular degeneration，HLDHLD）又名）又名WilsonWilson病（由病（由Wilson1912首先报道和描述首先报道和描述），是一种常染色体隐），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7BATP7B定位于染色体定位于染色体13q14.313q14.3，编码一种铜转运编码一种铜转运P P型型ATPATP酶。酶。ATP7BATP7B基因突变导致基因突变导致ATPATP酶功能减弱或丧酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白失，引起血清铜蓝蛋白(CP)(CP)合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素(K-F)(K-F)环等。环等。流行病学：流行病学：WDWD的世界范围发病率为的世界范围发病率为l/30000l/30000一一1/1000001/100000，致病基因携带者约，致病基因携带者约为为1/901/90。本病在中国较多见。本病在中国较多见。WDWD也是至今少数几种可治的神经遗传也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。4PPT课件二、病因二、病因&发病机制发病机制遗传遗传：常染色体隐性常染色体隐性人群杂合子频率人群杂合子频率1/1001/200,1/1001/200,家族史达家族史达25%50%25%50%正常铜代谢正常铜代谢：在在血血液中液中铜与白蛋白疏松地结合铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在并运送至肝脏。在肝肝脏脏内大部分内大部分铜与铜与-2球蛋白球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋铜蓝蛋白白后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄胆管排泄至肠道由至肠道由粪便粪便排出排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。5PPT课件二、病因二、病因&发病机制发病机制P P型型铜铜转转运运ATATP P酶酶肝细胞肝细胞Cu+Cu+白蛋白白蛋白Cu+Cu+-2-2球球蛋白蛋白P P型铜型铜,结合疏松结合疏松容易沉积在组织中容易沉积在组织中铜蓝蛋白铜蓝蛋白,结合紧密结合紧密氧化酶活性氧化酶活性,呈蓝色呈蓝色铜作为辅基参与铜作为辅基参与多种生物酶合多种生物酶合成临临床床症症状状肝脏肝脏肾脏肾脏角膜角膜脑脑Cu+Cu+WDWD蛋白蛋白缺陷缺陷WDWD基因基因13q14.313q14.3突变突变6PPT课件二、病因二、病因&发病机制发病机制肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：（1 1）胆汁排铜明显减少）胆汁排铜明显减少：胆汁排铜量仅为常人的胆汁排铜量仅为常人的20%-40%20%-40%（2 2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降）铜与铜蓝蛋白的结合率下降：既往认为铜蓝蛋白的合成障碍既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本生化缺陷，研究证明，是基本生化缺陷，研究证明，HLDHLD病人血清中病人血清中铜蓝蛋白前体铜蓝蛋白前体-脱辅基脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺陷之一。蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺陷之一。7PPT课件二、病因二、病因&发病机制发病机制第一阶段：无症状期第一阶段：无症状期生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。第二阶段：肝损害期第二阶段：肝损害期铜在肝脏蓄积超过中毒水平。铜在肝脏蓄积超过中毒水平。第三阶段：肝外症外期第三阶段：肝外症外期铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。8PPT课件三、病理三、病理肝肝脑脑角角膜膜肾肾脂肪变性脂肪变性 线粒体破坏线粒体破坏 肝细胞灶性坏死肝细胞灶性坏死汇管区炎症汇管区炎症 纤维增生纤维增生结节性肝硬变结节性肝硬变神经元变性神经元变性 脱失脱失,星形胶质细胞增生星形胶质细胞增生基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显,苍苍白球白球&尾状核次之尾状核次之,皮质亦可受侵皮质亦可受侵 缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积9PPT课件三、病理三、病理缘后弹力层缘后弹力层角膜角膜K-FK-F环环小叶性肝硬化小叶性肝硬化肝功能异常、肝硬化肝功能异常、肝硬化基底节、皮质和齿状核基底节、皮质和齿状核精神神经系统症状精神神经系统症状损害近端肾小管损害近端肾小管氨基酸、蛋白以及钙和磷氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失酸盐的流失10PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型 发病年龄发病年龄5 5-3535岁，岁，经基因诊断证实经基因诊断证实3 3岁及岁及7272岁均有，岁均有，以以7-127-12岁最多岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不一。见。男女发病相等。早期的临床症状不一。首发症状约首发症状约50%50%为肝病表现，为肝病表现，20%20%为神经系统，其余约为神经系统，其余约30%30%以肝以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。状、血尿或精神障碍等起病。起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年龄大者，常起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程发展可能较缓慢。以肝病或神经系统症状开始，病程发展可能较缓慢。11PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型欧洲指南提出将评分系统应用于欧洲指南提出将评分系统应用于欧洲指南提出将评分系统应用于欧洲指南提出将评分系统应用于WDWDWDWD的诊断的诊断的诊断的诊断12PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型1.肝脏症状：肝脏症状：可表现为可表现为急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎的病程。的病程。常见常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。等。体格检查可见体格检查可见肝脾肿大、肝区压痛、浮肿肝脾肿大、肝区压痛、浮肿等体征。轻者可只见等体征。轻者可只见肝脾肿大而无临床症状。肝脾肿大而无临床症状。肝脏损害逐渐加重可出现肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状肝硬化症状，脾，脾脏肿大，脾功亢进，脏肿大，脾功亢进，腹水腹水，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。13PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型2.2.神经系统症状：神经系统症状：n基底神经节（尾状核基底神经节（尾状核壳核）受损征壳核）受损征:常以细微的常以细微的震颤震颤、轻微的、轻微的言语不清言语不清或或动作缓慢动作缓慢为其首发症状。典型为其首发症状。典型者以者以锥体外系症状锥体外系症状为主，表现为为主，表现为四肢肌张力强直性增高四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有扭转痉挛扭转痉挛、舞蹈舞蹈样动作样动作和和手足徐动症手足徐动症等。等。n大脑皮层受损征大脑皮层受损征:精神症状以精神症状以情感不稳情感不稳和和智能障碍智能障碍较多见，易冲动，注意力不集中和较多见，易冲动，注意力不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作癫痫样发作。n小脑受损征：小脑受损征：共济失调共济失调&语言障碍语言障碍14PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型角膜色素环角膜色素环(K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成角膜边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约13mm13mm，可达，可达45mm45mm，为本病为本病特有体征（特有体征（7 7岁以下患儿少见）岁以下患儿少见），初期需用裂隙灯检查，以后肉眼，初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见到。亦可见到。15PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型K-FK-F环环凡以神经精神症状起病者，几凡以神经精神症状起病者，几乎均可见乎均可见K-F环；以肝病症状或环；以肝病症状或以溶血性贫血为主要临床表现以溶血性贫血为主要临床表现者，约者，约75%可见此环。可见此环。16PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型肾脏损害：肾脏损害：因肾小管尤其是因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞近端肾小管上皮细胞受损，临床表现为受损，临床表现为重吸收重吸收功能障碍功能障碍，可出现，可出现蛋白尿、氨基酸尿蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。当肾小管、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（综合征（Fanconi syndrome）的表现。）的表现。17PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型血液系统血液系统:溶血性贫血溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为一过性一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，Coombs试验阴试验阴性性。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用细胞膜磷脂的氧化作用。18PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型骨骼改变骨骼改变:可有可有骨骼畸形或关节疼痛骨骼畸形或关节疼痛。最易受累的关节是。最易受累的关节是膝、踝关节膝、踝关节，双，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。肝、肾功能损害影响肝、肾功能损害影响维生素维生素D代谢活性物质的生成，使代谢活性物质的生成，使25-羟孕酮羟孕酮减少，从而引起维生素减少，从而引起维生素D缺乏性佝偻病。缺乏性佝偻病。7.其他症状：其他症状：心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。受损有胰功能不全和糖尿病等。19PPT课件四、临床表现和疾病分型四、临床表现和疾病分型1.1.肝型肝型 a.a.持续性血清转氨酶升高；持续性血清转氨酶升高；b.b.急性或慢性肝炎；急性或慢性肝炎；c.c.肝硬化（代肝硬化（代偿或失代偿）；偿或失代偿）；d.d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）2.2.脑型脑型 a.a.帕金森综合征；帕金森综合征；b.b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；状、步态异常、共济失调等；c.c.口口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、吞咽障碍等；困难、吞咽障碍等；d.d.精神症状精神症状3.3.其他类型其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；4.4.混合型混合型 以上各型的组合以上各型的组合疾病分型疾病分型20PPT课件五、辅助检查五、辅助检查实验室检查实验室检查1.1.血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白2.2.2424小时尿铜小时尿铜3.3.肝铜肝铜4.4.非铜蓝蛋白血清铜非铜蓝蛋白血清铜5.5.放射性核素铜渗入试验放射性核素铜渗入试验6.6.血尿常规血尿常规7.7.肝脏生化肝脏生化21PPT课件五、辅助检查五、辅助检查血清铜蓝蛋白（血清铜蓝蛋白（CPCP）:正常小儿血清铜蓝蛋白值为正常小儿血清铜蓝蛋白值为200400mg/L200400mg/L。CP80CP200mg/LCP200mg/L的的WDWD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至出生后至2 2岁、岁、2020的的WDWD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、MenkesMenkes综合征综合征)血清血清CPCP亦可亦可200mg/L200mg/L，需复查和鉴别。，需复查和鉴别。5%5%的病人铜的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。蓝蛋白不减低或在正常低限。2.2.2424小时尿铜：小时尿铜：正常正常100ug100ug，患者，患者100ug.100ug.正常小儿尿铜低于正常小儿尿铜低于0.6umol/240.6umol/24小时。小时。本病时尿铜增加，可达每本病时尿铜增加，可达每2424小时小时1.5715.7umol1.5715.7umol以上。以上。22PPT课件五、辅助检查五、辅助检查3.3.肝铜肝铜:正常正常4055ug/g(250ug/g(250ug/g(肝干重肝干重)。肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，超过超过100ug/g100ug/g，多数超过，多数超过250ug/250ug/g g。4 4.非铜篮蛋白血清铜：非铜篮蛋白血清铜：正常小儿血铜正常小儿血铜11.329.2umol/L11.329.2umol/L。本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断价值不大。价值不大。5.5.放射性核素铜渗入试验：放射性核素铜渗入试验：静脉注射同位素静脉注射同位素64Cu64Cu后，正常人血中后，正常人血中64Cu64Cu活性先升高，然后逐活性先升高，然后逐渐下降，渐下降，4-484-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中释放至血中，血，血64Cu64Cu又上又上升。升。本病时血本病时血64Cu64Cu下降缓慢，下降缓慢，无第二次上升无第二次上升。23PPT课件五、辅助检查五、辅助检查6.6.血尿常规：血尿常规：WD WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和胞和 (或或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。7.7.肝脏生化：肝脏生化：可有血清转氨酶、胆红素升高和可有血清转氨酶、胆红素升高和(或或)白蛋白降低白蛋白降低24PPT课件五、辅助检查五、辅助检查颅脑颅脑CTCT检查：检查：双侧豆状核区可双侧豆状核区可见异常低密度影，见异常低密度影，尾状核头部、小尾状核头部、小脑齿状核部位及脑齿状核部位及脑干内也可有密脑干内也可有密度减低区，大脑度减低区，大脑皮层和小脑可示皮层和小脑可示萎缩性改变。萎缩性改变。头颅头颅MRIMRI检查检查：异常信号常见于异常信号常见于基基底节底节，其次在丘脑、，其次在丘脑、脑干和齿状核，脑干和齿状核，T1T1加权像加权像为为低信号和低信号和稍低信号稍低信号，T2T2加权加权像像为为高信号高信号。病灶。病灶双侧对称为其特点。双侧对称为其特点。肝脏肝脏B B超：超：常显示肝常显示肝实质光点实质光点增粗甚至增粗甚至结节状改结节状改变变25PPT课件五、辅助检查五、辅助检查26PPT课件五、辅助检查五、辅助检查肝活组织检查肝活组织检查WDWD患者早期的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝患者早期的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝出现肝纤维化及肝硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损伤也不能排除活检未发现明显肝损伤也不能排除WDWD的诊断。肝脏超微结构改变在的诊断。肝脏超微结构改变在病理学评估中有重要意义，但其分析对标本的处理要求较高，病理学评估中有重要意义，但其分析对标本的处理要求较高，不易不易作为常规检查作为常规检查项目开展。肝细胞脂肪变阶段的肝活检标本的超微结项目开展。肝细胞脂肪变阶段的肝活检标本的超微结构检查可见特异性的线粒体改变，表现为线粒体内嵴空间增加伴嵴构检查可见特异性的线粒体改变，表现为线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这 些超微结构些超微结构改变都可逆转。改变都可逆转。27PPT课件五、辅助检查五、辅助检查基因检测基因检测1.1.间接基因诊断间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。析对家系中其他成员进行间接基因诊断。2.2.直接基因诊断直接基因诊断：对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接：对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测检测ATP7BATP7B基因突变进行基因诊断。基因突变进行基因诊断。我国我国WDWD患者的患者的ATBATB基因有基因有3 3个突变热点个突变热点，即，即R778LR778L、P992LP992L和和T935MT935M，占所有突变的，占所有突变的6060左右，根据这左右，根据这3 3个热点可建立个热点可建立PCR-PCR-限制性酶切限制性酶切分析和等位基因特异性分析和等位基因特异性PCRPCR等简便快速的基因诊断方法。等简便快速的基因诊断方法。28PPT课件五、辅助检查五、辅助检查基因检测基因检测29PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗诊断：诊断：诊断根据四条标诊断根据四条标 肝病史肝病史/肝病征锥体外系体征肝病征锥体外系体征 血清铜蓝蛋白显著降低血清铜蓝蛋白显著降低200ng/L200ng/L，加，加24h24h尿铜尿铜100ug100ug或或肝铜增肝铜增高高250ug/g(250ug/g(肝干重肝干重)角膜角膜K-FK-F环环 阳性家族史阳性家族史确诊确诊WDWD-符合符合或或？很可能的典型很可能的典型WD-WD-符合符合 很可能的症状前很可能的症状前WD-WD-符合符合 可能的可能的WD-WD-符合符合4 4条中的条中的2 2条条鉴别诊断：鉴别诊断：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、发性震颤、其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。类风湿关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。30PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗(一一)、治疗原则、治疗原则 1.1.早期治疗。早期治疗。2.2.推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。3.3.选择适当治疗方案。选择适当治疗方案。4.4.推荐：脑型推荐：脑型WDWD治疗前应先做神经症状评估和脑治疗前应先做神经症状评估和脑MRIMRI检查。检查。5.5.推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持 疗法，可用疗法，可用络合剂或锌剂络合剂或锌剂(级证据级证据)。6.6.药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24h24h尿铜、血尿尿铜、血尿常规等，前常规等，前3 3个月每月复查个月每月复查1 1次，病情稳定后次，病情稳定后3 3个月查个月查1 1次。推荐：接次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。肝脾和尿常规。肝脾B B超超3 36 6个月检查个月检查1 1次。同时必须密切观察药物的副次。同时必须密切观察药物的副反应。反应。31PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗(二二)、驱铜及阻止铜吸收的药物、驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，主要有两大类药物，一是一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠青霉胺、二巯丙磺酸钠(DMPS)(DMPS)、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸钠(Na-DMS)(Na-DMS)、二二 巯巯 丁丁 二二 酸酸 (DMSA)(DMSA)等；等；二是二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。四硫钼酸盐。1.D-1.D-青霉胺（青霉胺（PCAPCA）：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为75-75-1000mg/d1000mg/d，最大剂量可达，最大剂量可达2000mg/d2000mg/d。应从小剂量。应从小剂量(250mg/d)(250mg/d)开始，开始，每每3-43-4天递增天递增250mg250mg，至尿铜量较用药前明显增高或，至尿铜量较用药前明显增高或PCAPCA总量达总量达1000-1000-2000mg/d2000mg/d为止。为止。小儿剂量为每日小儿剂量为每日2020一一30mg/kg30mg/kg。维持量成人为。维持量成人为750-750-1000mg/d1000mg/d，儿童为，儿童为600-800mg/d600-800mg/d。应。应空腹空腹服药，最好在餐前服药，最好在餐前lhlh、餐、餐后后2h2h或睡前服，勿与锌剂或他药物混服。使用或睡前服，勿与锌剂或他药物混服。使用PCAPCA过程中，建过程中，建 议每议每2-42-4周测周测24h24h尿铜作为调整药量的指标，如多次测定尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24h24h尿铜量均为尿铜量均为200200一一500ug500ug，且症状稳定者，表示，且症状稳定者，表示PCAPCA用量足够，可减量或问歇用用量足够，可减量或问歇用药，例如服药，例如服2 2周停周停2 2周，或服周，或服10d10d停停lOdlOd。32PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗2.DMPS2.DMPS：(1)(1)用法：用法：DMPS 5mg/kgDMPS 5mg/kg溶于溶于5 5葡萄糖溶液葡萄糖溶液500ml500ml中缓慢中缓慢静滴，每日静滴，每日1 1次，次，6d6d为为1 1疗程，疗程，2 2个疗程之间休息个疗程之间休息1-2d1-2d，连续注射，连续注射6 61010个疗程。个疗程。(2)(2)不良反应主要是食不良反应主要是食 欲减退及轻度恶心、呕吐。约欲减退及轻度恶心、呕吐。约5%5%患者于治疗早期发生短暂患者于治疗早期发生短暂 脑症状加重。脑症状加重。(3)(3)推荐用于有轻、中、重推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的度肝损害和神经精神症状的WDWD患者。患者。3.Na-DMS3.Na-DMS和和DMSADMSA：(1)(1)用法：用法：Na-DMSNa-DMS既往常规静脉注射用药，近年既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用药源困难，可选用DMSADMSA胶囊口服，此药可与胶囊口服，此药可与PCAPCA交替用，作为长期交替用，作为长期维持治疗。维持治疗。(2)(2)不良反应主要是胃肠不良反应主要是胃肠 道和过敏等，约道和过敏等，约55%55%患者于治患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。疗早期发生短暂脑症状加重。(3)(3)推荐用于有轻推荐用于有轻-中度肝损害以及神中度肝损害以及神经和精神症状的经和精神症状的WDWD患者。患者。33PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗4.4.曲恩汀曲恩汀：又名三乙撑四胺、：又名三乙撑四胺、trienetriene。国外指南推荐曲恩汀的治疗。国外指南推荐曲恩汀的治疗剂量为剂量为9009002700 mg/d2700 mg/d，分，分2 23 3次口服，维持治疗次口服，维持治疗9009001500 mg/d1500 mg/d。儿。儿 童用量为童用量为20 mg/kg/d20 mg/kg/d，分为，分为2 23 3次口服。建议饭次口服。建议饭 前前1 h1 h或饭或饭后后3 h3 h服用。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。服用。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。5.5.锌制剂锌制剂：常用有硫酸锌：常用有硫酸锌(25mg/(25mg/片片)、醋酸锌、葡萄糖酸锌（、醋酸锌、葡萄糖酸锌（70mg/70mg/片）、片）、甘草锌等。甘草锌等。(1)(1)用法：成人剂量为用法：成人剂量为150mg/d(150mg/d(以锌元素计以锌元素计)，分分3 3次口服；次口服；5 5岁以下岁以下50mg/d50mg/d，分，分2 2次口服；次口服；5-155-15岁岁75mg/d75mg/d，分，分3 3次口次口服。在餐后服。在餐后1h1h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗WDWD，则，则24h24h尿铜量少于尿铜量少于125ug125ug提提示治疗量已满意。示治疗量已满意。(2)(2)不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。对胎儿无致畸作用。(3)(3)锌剂对锌剂对WDWD的疗效确切、价廉、药的疗效确切、价廉、药 源充足、源充足、副作用少，近年已成为治疗下列类型副作用少，近年已成为治疗下列类型WDWD的首选药物之一：症状前患的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高只有持续转氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受患者、妊娠患者、不能耐受PCAPCA治疗者以及治疗者以及WDWD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢(4(46 6个月个月)，严重病例不宜首选。，严重病例不宜首选。34PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗6.6.四硫钼酸盐四硫钼酸盐(TM)(TM)：能促进体内的金属铜较快排出，改善：能促进体内的金属铜较快排出，改善WDWD的症状的症状与与PCAPCA相当，副作用则比相当，副作用则比PCAPCA少得多。本药在国外仍未商品化，至今少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗归。国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗归。7.7.中药治疗中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对利尿及排铜作用而对WDWD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗单独使用中药治疗WDWD，效果常不满，效果常不满意意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。症患者、儿童患者以及长期维持治疗。35PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗36PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗37PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗根根据据肝肝豆豆状状核核变变性性的的分分型型分分期期选选择择治治疗疗方方案案症状症状前前肝型肝型脑型脑型其他其他类型类型持续性血转氨酶增高持续性血转氨酶增高伴门脉高压（巨脾）或巨伴门脉高压（巨脾）或巨（周围血细胞（周围血细胞1-21-2项明显降项明显降低、上消化道出血）低、上消化道出血）急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎肝硬化代偿期肝硬化代偿期爆发性肝衰竭（伴或不伴溶爆发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血）肝硬化失代偿期血性贫血）肝硬化失代偿期帕金森综合征帕金森综合征舞蹈症状、手足徐动舞蹈症状、手足徐动精神障碍为主精神障碍为主口口-下颌肌张力障碍下颌肌张力障碍严重扭转痉挛、畸形严重扭转痉挛、畸形1.1.锌剂和（或）中药锌剂和（或）中药2.triene2.triene1.1.锌剂和（或）中药锌剂和（或）中药2.triene2.triene3.3.如无效可改小剂量如无效可改小剂量PCAPCA1.DMPS1.DMPS驱铜驱铜4 4疗程后脾切除和（或）疗程后脾切除和（或）分滤术分滤术2.2.术后用术后用PCAPCA、DMSADMSA或或triene3.triene3.护肝治疗护肝治疗1.PCA1.PCA、DMPSDMPS、或、或triene2.triene2.锌剂锌剂或中药治疗或中药治疗3.3.护肝治疗护肝治疗血液透析血液透析+肝移植治疗肝移植治疗1.PCA1.PCA、DMSADMSA、trienetriene或或TMTM2.2.锌剂与中药锌剂与中药1.1.首选首选DMPSDMPS，锌剂或，锌剂或TMTM2.2.对症治疗对症治疗3.3.慎用或不用慎用或不用PCAPCA参照肝型和脑型的治疗参照肝型和脑型的治疗38PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗(三三)、对症治疗、对症治疗1.1.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索 1 mg1 mg，每日，每日2 2次开次开始，渐加至始，渐加至2-4mg2-4mg，每日，每日3 3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮硝西泮0.5mg0.5mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次，逐渐加量，不超过次，逐渐加量，不超过2mg2mg，每日，每日3 3次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔303040mg/d40mg/d，分，分3-43-4次服。次服。2.2.肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔动剂，如吡贝地尔50mg50mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次。以扭转痉挛、强直或次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮类药物，如除上述药物外，还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬5mg5mg，每日，每日2 2次开始，可逐渐次开始，可逐渐加至加至101020mg20mg，每日，每日3 3次；或乙呱立松次；或乙呱立松50mg/50mg/次，每日次，每日3 3次，儿童酌次，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射局部注射A A型肉毒毒素。型肉毒毒素。39PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗3.3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮类药物；对无明显肌张舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮类药物；对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。4.4.精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。5.5.肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。40PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗6.6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠 正时应减正时应减用或停用用或停用PCAPCA，改用其他驱铜药物。如仍无效，可，改用其他驱铜药物。如仍无效，可 施行脾切除术，施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。7.7.暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜(血液透析、新鲜冰血液透析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换冻血浆进行血浆置换)，尽快给予肝脏移植手术。，尽快给予肝脏移植手术。41PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗（四）、肝移植治疗（四）、肝移植治疗 常采用原位肝移植常采用原位肝移植(0LT)(0LT)，或亲属活体肝移植，或亲属活体肝移植(LRLT)(LRLT)。推荐：。推荐：WDWD患患者进行肝移植治疗的适应证为：者进行肝移植治疗的适应证为：(1)(1)暴发性肝功能衰竭；暴发性肝功能衰竭；(2)(2)对络合对络合剂无效的严重肝病者剂无效的严重肝病者(肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期)。对有严重神经或精神症状。对有严重神经或精神症状的的WDWD患者因其损害已不可逆，不宜做肝移植治疗。患者因其损害已不可逆，不宜做肝移植治疗。预后预后评分评分观测指标观测指标TBTB（umol/Lumol/L）ASTAST（U/LU/L）INRINRWBC(109/L)WBC(109/L)ALB(g/L)ALB(g/L)0 01 12 23 34 40-1000-1000-1000-1000-1.290-1.290-6.70-6.74545100-150100-150100-150100-1501.3-1.61.3-1.66.8-8.36.8-8.334-4434-44151-200151-200151-300151-3001.7-1.91.7-1.98.4-10.38.4-10.325-3325-33201-300201-300301-400301-4002.0-2.42.0-2.410.4-15.310.4-15.321-2421-243003004004002.42.415.315.32121肝豆状核变性的预后指数肝豆状核变性的预后指数注：注：1111分者需肝移植治疗分者需肝移植治疗42PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗（五）、饮食治疗（五）、饮食治疗 1.1.避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠 菜、茄子、菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝 类、螺类、类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药 (龙骨、牡蛎、龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎蜈蚣、全蝎)等。等。2.2.尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。3.3.适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。4.4.高氨基酸或高蛋白饮食。高氨基酸或高蛋白饮食。5.5.勿用铜制的食具及用具。勿用铜制的食具及用具。（六）、康复及心理治疗（六）、康复及心理治疗43PPT课件六、诊断和治疗六、诊断和治疗妊娠人群的治疗妊娠人群的治疗 成功的治疗意味着成功的治疗意味着WDWD的女性患者可以怀孕。的女性患者可以怀孕。咨询过程中应充分告咨询过程中应充分告知子女纯合子的概率为知子女纯合子的概率为0.5%0.5%，需行胎儿单倍体分析确定。怀孕期间，需行胎儿单倍体分析确定。怀孕期间仍需控制患者铜的代谢，尽管顾虑青霉胺的致畸性，但是停药带来仍需控制患者铜的代谢，尽管顾虑青霉胺的致畸性，但是停药带来的危害要远远大于继续服药的风险。目前没有临床数据支持怀孕期的危害要远远大于继续服药的风险。目前没有临床数据支持怀孕期间螯合剂需减量。间螯合剂需减量。鉴于致畸高风险主要发生在怀孕前鉴于致畸高风险主要发生在怀孕前3 3个月，推荐前个月，推荐前3 3个月减少青霉胺个月减少青霉胺的剂量，并且做好监测工作。在妊娠后的剂量，并且做好监测工作。在妊娠后3 3个月，建议将螯合剂剂量个月，建议将螯合剂剂量减少为减少为300300600mg/d600mg/d，以避免胎儿铜的供应不足以及影响剖腹产或，以避免胎儿铜的供应不足以及影响剖腹产或会阴切开术后患者的伤口愈合。会阴切开术后患者的伤口愈合。不推荐使用螯合剂的患者进行母乳喂养。不推荐使用螯合剂的患者进行母乳喂养。44PPT课件七、筛查与随访七、筛查与随访现有治疗措施对现有治疗措施对WDWD患者是有效的，大部分患者预后良好。患者是有效的，大部分患者预后良好。患者随访的目的是确定患者临床或生物化学指标上的改善，以确患者随访的目的是确定患者临床或生物化学指标上的改善，以确保其治疗的依从性，并及时发现药物治疗的不良反应。保其治疗的依从性，并及时发现药物治疗的不良反应。需要常规监测的指标包括：全血细胞计数、尿常规、转氨酶、需要常规监测的指标包括：全血细胞计数、尿常规、转氨酶、INRINR、血清铜和铜蓝蛋白，以及常规体检和神经系统检查。、血清铜和铜蓝蛋白，以及常规体检和神经系统检查。建议使用青霉胺治疗的患者在初始治疗建议使用青霉胺治疗的患者在初始治疗1 1个月内，每周随访个月内，每周随访1 1次，次，其后其后6 6个月内每月随访个月内每月随访1 1次，最后可以每次，最后可以每6 6个月随访个月随访1 1次例。必要时查次例。必要时查2424小时尿铜以监测青霉胺的疗效及患者的依从性。对患者进行随访小时尿铜以监测青霉胺的疗效及患者的依从性。对患者进行随访监测的频率视情况而定，但无论如何，每年至少需要随访患者监测的频率视情况而定，但无论如何，每年至少需要随访患者2 2次。次。45PPT课件