药理学药效学培训课件

药理学药效学学习要求与目的（一）熟悉药物作用的选择性（一）熟悉药物作用的选择性（二）掌握药物作用的两重性（二）掌握药物作用的两重性1治疗作用治疗作用2不良反应分类、概念及其特点。不良反应分类、概念及其特点。（三）药物的量效关系（三）药物的量效关系1掌握概念：阈浓度、安全有效范围、常用量、效能、效价（强掌握概念：阈浓度、安全有效范围、常用量、效能、效价（强度）、治疗指数。度）、治疗指数。2掌握量效曲线的意义。掌握量效曲线的意义。3LD50、ED50、TI三者的定义及其相互关系。三者的定义及其相互关系。（四）熟悉药物作用的机理：特异性药物和非特异性药（四）熟悉药物作用的机理：特异性药物和非特异性药物的作用机理物的作用机理（五）熟悉受体概念及类型、受体作用的基本方式与调（五）熟悉受体概念及类型、受体作用的基本方式与调节，亲和力、内在活性、节，亲和力、内在活性、掌握激动药、拮抗药、配体掌握激动药、拮抗药、配体等概念）。等概念）。2药理学药效学主要内容1 1、药物作用的基本规律、药物作用的基本规律2 2、药物的机制、药物的机制选择性选择性二重性二重性差异性差异性量效关系量效关系构效关系构效关系（重点（重点）（重点（重点）3药理学药效学 第 一 节药物的基本作用Basic Effects of Drugs第二章4药理学药效学血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应 (Drug action&Pharmacological effect)药物作用药物作用:对机体细胞的初始对机体细胞的初始作用作用特异性特异性(Specificity)：构型、电：构型、电荷、分子大小荷、分子大小药理效应：引起的机体反应引起的机体反应 改变机体原有的功能改变机体原有的功能兴奋兴奋(Excitation)：功能增强：功能增强抑制抑制(Inhibition)：功能降低：功能降低5药理学药效学Glands（腺体）（腺体）Eye（眼）（眼）Smooth muscleHeart（心脏）（心脏）Blood vesselCNS（中枢神经系统）（中枢神经系统）二、选二、选 择择 性性 (Selectivity)（理解（理解）毛果芸香碱毛果芸香碱M-R在在常用剂量常用剂量下药物只对少下药物只对少数器官或组织起作用，对数器官或组织起作用，对其他器官组织作用少或无其他器官组织作用少或无作用。作用。选择性具有相对性，与使用药物的剂量有关选择性具有相对性，与使用药物的剂量有关6药理学药效学药物作用副反应副反应毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应停药反应停药反应变态反应变态反应特异质反应特异质反应N对因治疗N对症治疗N补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不对机体不利、不符利、不符用药目的用药目的三、二重性（治疗作用和不良反应）三、二重性（治疗作用和不良反应）(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)7药理学药效学治疗剂量出现的与治疗无关的作用治疗剂量出现的与治疗无关的作用1.副反应副反应 (Side reaction)、是在治疗剂量下产生的；、是在治疗剂量下产生的；、是药物本身所固有的作用。、是药物本身所固有的作用。、产生原因是药物选择性作用差、产生原因是药物选择性作用差,作用范围作用范围广泛。广泛。、对机体的影响轻。、对机体的影响轻。、副作用一般是可预料，但不可以避免。、副作用一般是可预料，但不可以避免。可以想法减轻的，例如麻黄碱可以想法减轻的，例如麻黄碱8药理学药效学口干口干唾液分泌 心率心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药当某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成了副当某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成了副作用。随着用药目的变化，副作用发生变化。作用。随着用药目的变化，副作用发生变化。扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌9药理学药效学2.2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害用量过大或过久对机体功能、形态产生损害 药理作用延伸药理作用延伸损害肝、肾、损害肝、肾、造血系统、造血系统、内分泌系统内分泌系统损害神经系统、呼损害神经系统、呼吸系统、循环系统吸系统、循环系统10药理学药效学特点特点 较严重；较严重；可预知；可预知；应避免。应避免。2.2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损用量过大或过久对机体功能、形态产生损害害 药理作用延伸药理作用延伸仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效是不可仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效是不可取的，也是有危险的。取的，也是有危险的。11药理学药效学 3.后遗效应后遗效应（Residual effect）停药后残留药物在阈浓度下引起的生物效应停药后残留药物在阈浓度下引起的生物效应用苯巴比妥催眠用苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦12药理学药效学 4.变态反应变态反应（Allergy,allergic reaction）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）药物不同，反应相同药物不同，反应相同特点特点:与剂量无关，与剂量无关，很小量即可引起很小量即可引起;与原有效应无关与原有效应无关;用药理拮抗药解救无效用药理拮抗药解救无效;仅见于少数特异质病人。仅见于少数特异质病人。反应程度差异大，临反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。床表现因人、因药不同而异。少数人对药物产生的病理性免疫应答反应少数人对药物产生的病理性免疫应答反应13药理学药效学5.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳 (Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血压即急长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高剧升高14药理学药效学 6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血服用磺胺后可致溶血特点：特点：是药理遗传异常所致的反应是药理遗传异常所致的反应与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效反应严重程度与剂量成比例反应严重程度与剂量成比例。15药理学药效学7.继发反应(secondary reaction)如：二重感染如：二重感染药物发挥治疗作用所引起的不良后果药物发挥治疗作用所引起的不良后果8.药物依赖性(drug dependence)病人连续使用药物后产生一种不可停用的渴求现象病人连续使用药物后产生一种不可停用的渴求现象生理依赖性：生理依赖性：（成瘾性）（成瘾性）反复使用药物后造成的身体反复使用药物后造成的身体适应状态适应状态精神依赖性：精神依赖性：（习惯性）（习惯性）在精神上形成周期性不间断在精神上形成周期性不间断使用药物的欲望使用药物的欲望16药理学药效学注意的问题注意的问题1、药物与毒物没有绝对的分界药物与毒物没有绝对的分界2、通过增加剂量以增大疗效是不科学的通过增加剂量以增大疗效是不科学的3、“有病吃药、无病（吃药）强身有病吃药、无病（吃药）强身”说法是错误说法是错误的的4、禁止禁止药物滥用药物滥用 反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质The dose makes the poison.If something is not a poison,it is not a drug.17药理学药效学药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用第二章第二章18药理学药效学三、三、差异性差异性（见第四章）（见第四章）19药理学药效学第二章第二章 四、四、药物的量效关系药物的量效关系Dose-effect Relationship20药理学药效学1、剂量的概念A、剂量：是指每天的用药量。（每次用量）剂量：是指每天的用药量。（每次用量）B、根据药物效应剂量由小到大分为：根据药物效应剂量由小到大分为：最小有效量：即刚能引起效应的阈剂量。（对应最小最小有效量：即刚能引起效应的阈剂量。（对应最小有效浓度）有效浓度）常用量：对大多数人最适宜的治疗剂量，又称为治疗量。常用量：对大多数人最适宜的治疗剂量，又称为治疗量。有效并且不良反应少、小。有效并且不良反应少、小。极量：药典中规定的治疗剂量的极限。极量：药典中规定的治疗剂量的极限。最小中毒量：即刚能引起中毒的剂量。（对应最小中毒最小中毒量：即刚能引起中毒的剂量。（对应最小中毒浓度）浓度）最小致死量：即刚能引起死亡的剂量。（对应最小致死最小致死量：即刚能引起死亡的剂量。（对应最小致死浓度）浓度）21药理学药效学2、量效关系（Dose-effect Relationship）在在一定剂量范围一定剂量范围内，效应随剂量增加而增加。内，效应随剂量增加而增加。量效关系可以用曲线表示量效关系可以用曲线表示-量效曲线量效曲线22药理学药效学3、量效曲线（Dose response curve）23药理学药效学药物浓度对数药物浓度对数效应强度效应强度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反应或阳性反应或 产生产生50%最大效应的量最大效应的量量量效效曲曲线线的的意意义义24药理学药效学A 半数中毒量半数中毒量（TD50或或TC50）使使50%实验对象发生毒性反应的量实验对象发生毒性反应的量A 半数致死量半数致死量（LD50或或LC50）引起引起50%实验对象死亡的量实验对象死亡的量4.药物安全性评价药物安全性评价A治疗指数治疗指数(Therapeutic Index,TI)=LD50/ED50325药理学药效学100400TherapeuticIndex4001004Therapeutic Index，TI表示药物安表示药物安全性全性26药理学药效学 安全范围安全范围(Safety range):ED95和和TD5之间的范围。之间的范围。治疗窗治疗窗(Therapeutic Window)产生治疗效应的药物浓度范围。产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。适应多数人，少数可有毒性或无效。27药理学药效学评价药物的好坏评价药物的好坏28药理学药效学药物的效价强度药物的效价强度 反映药物与受体的反映药物与受体的亲和力亲和力药物的最大效应（效能）药物的最大效应（效能）反映药物的反映药物的内在活性内在活性29药理学药效学效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效应强度效应强度作用强度作用强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力反映药物的内在活性反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较30药理学药效学pD2pD2EmaxEmax 31药理学药效学构效关系构效关系 药物的结构与药理效应（或药理药物的结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间的关系称之为活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系构效关系(structure activity relationship)了解药物的构效关系，有利于指了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。设计研制新药。32药理学药效学五、构效关系五、构效关系（structure-activity relationship）药物药物取代部位和替代基团取代部位和替代基团361417吗啡吗啡-OH-OH-H-CH3可待因可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙吗啡烯丙吗啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2纳洛酮纳洛酮-OH=O-OH C7-C8为单键为单键-CH2CH=CH233药理学药效学 结结 论论N化学结构相似的药物，其药理效应相似或相反 化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。N药物结构的改变可影响药物的效应 药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。34药理学药效学第第 二二 节节药物作用机制药物作用机制Mechanisms of Drug Action第二章第二章35药理学药效学药物的作用机制药物的作用机制 P13药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？产生相应的药理作用？理化反应理化反应 参与参与/干扰细胞代谢干扰细胞代谢 影响生理物质转运影响生理物质转运 影响酶的活性影响酶的活性 作用于离子通道作用于离子通道 影响免疫机制影响免疫机制 非特异性作用非特异性作用 改变改变pH值、值、改变渗透压改变渗透压补充补充补充补充：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等干扰干扰干扰干扰：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶影响影响Na+-K+、Na+-H+交换交换 如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等作作用用于于受受体体3636药理学药效学药理学药效学End of 1st session 受体理论受体理论P1337药理学药效学 药物与受体药物与受体Interaction of Drug and Receptor第二章第二章38药理学药效学(Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effectDefinition of Receptor任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 一、受体概念一、受体概念39药理学药效学Drug binding to receptorD+RD-R ComplexResponse血管收缩血管收缩心率加快心率加快血压升高血压升高药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（离子键（ionic bonds）(2)氢键（氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价共价键键（covalent bonds）40药理学药效学内源性配体信息放大系统生理、药理学反应l功能蛋白,细胞膜或细胞内l可识别微量化学物质l介导细胞信号传导Receptor 药物41药理学药效学二、受体与药物的相互作用二、受体与药物的相互作用（略）（略）受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系：D+R DR E=受体总量受体总量RT=R+LR，故故：DR D RT KD+D DR DRKD(解离常数解离常数)=反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合量（受体相对结合量（DR/RT）决）决定效应的相对强弱（定效应的相对强弱（E/Emax）42药理学药效学 E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D=0 效应为效应为 0 D KD DR/RT=100%,达最大效应达最大效应 DR/RT=50%即即 EC50时，时，KD=D 43药理学药效学与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 KD与亲和力成反比与亲和力成反比pD2(=-lgKD)与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力(Affinity)44药理学药效学DRRT EEmax=100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,)激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 45药理学药效学激动药激动药（Agonist）既有亲和力又有内在活性的药物既有亲和力又有内在活性的药物 =100部分激动药部分激动药(Partial agonist)有较强的亲和力，有有较强的亲和力，有较弱的内在活性的药物较弱的内在活性的药物 0%100%拮抗药拮抗药（Antagonist）有较强的亲和力，而无内在活有较强的亲和力，而无内在活性的药物性的药物 =0 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类（重点（重点）46药理学药效学激动药激动药（Agonist）部分激动药部分激动药(Partial agonist)拮抗药拮抗药（Antagonist）11 47药理学药效学 降低其亲和力，而不改变内在活性降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后，其量效曲线平行右移增加激动药剂量后，其量效曲线平行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合48药理学药效学激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）49药理学药效学非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，和内在活性均降低，增加剂量也不增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的能恢复到无拮抗药时的Emax50药理学药效学激动药激动药药物的浓度对数药物的浓度对数最大效应（最大效应（%）Agonist竞争性拮抗药竞争性拮抗药Agonist非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药51药理学药效学五、受体类型五、受体类型(Receptor classes)1.Ligand gated ion channels(ionotropic)2.G-protein-coupled receptors 3.Receptors with tyrosine kinase activity4.Intracellular receptors门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)53药理学药效学1.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体，（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）54药理学药效学4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化55药理学药效学2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与M-R,-R、-R等等56药理学药效学=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区57药理学药效学Z Gs：激活激活AC cAMP Z Gi：抑制抑制AC cAMP G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位组成亚单位组成58药理学药效学59药理学药效学3.具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子60药理学药效学配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应61药理学药效学4.细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、皮质激素、性激素、Vit.D 甲状腺激素甲状腺激素62药理学药效学Intracellular Mechanism:SteroidEffect63药理学药效学脱敏(desensitization):(向下调节向下调节)受体数目减少受体数目减少 长期用激动药 后反应性下降七、受体的调节七、受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移64药理学药效学增敏增敏（hypersensitization）(向上调节向上调节)受体数目增加受体数目增加 长期用拮抗药后反应性增强长期用拮抗药后反应性增强第二章第二章65药理学药效学小 结（一）药物作用的选择性（一）药物作用的选择性（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性1治疗作用治疗作用2不良反应分类及其特点。不良反应分类及其特点。（三）药物的量效关系（三）药物的量效关系1概念：阈浓度、安全有效范围、常用量、效能、效价概念：阈浓度、安全有效范围、常用量、效能、效价（强度）、治疗指数。（强度）、治疗指数。2量效曲线的意义。量效曲线的意义。3LD50、ED50、TI三者的定义及其相互关系。三者的定义及其相互关系。（四）构效关系（四）构效关系（五）药物作用的机理：特异性药物和非特异性药物的作（五）药物作用的机理：特异性药物和非特异性药物的作用机理，受体学说（受体概念及类型、受体作用的基本用机理，受体学说（受体概念及类型、受体作用的基本方式与调节，亲和力、内在活性、激动药、拮抗药、配方式与调节，亲和力、内在活性、激动药、拮抗药、配体等概念）。体等概念）。66药理学药效学Thanks!67药理学药效学