药品风险管理课件(同名1765)

药药品品风险风险管理管理 的技的技术标术标准与准与规规范范 曾曾 繁繁 典典 华中科技大学同中科技大学同济医学院医学院 2007.11.3011a2 孟加拉孟加拉热带风热带风暴暴-2007.11.15风险风险2a3 孟加拉孟加拉强强热带风热带风暴暴-大自然不可抗拒大自然不可抗拒风险风险3a提提 纲4 l风险风险、风险风险管理概念管理概念l药药品品风险风险管理的概念管理的概念l药药品品风险风险管理的程序管理的程序l美国的美国的药药品品风险风险管理管理l药药品品风险风险的的类类型型l药药品品风险风险管理的技管理的技术标术标准与准与规规范范l药药品不良反品不良反应报应报告和告和监测监测管理管理办办法法 l药药物警戒物警戒(pharmacovigilance)观观念念l药药品不良事件自愿品不良事件自愿报报告告 l建立我国建立我国药药品品风险风险管理的新模式管理的新模式4al风险风险(risk)：指：指现实现实生生产产、经营经营和生活中人和生活中人们们 面面临临的的导导致致伤伤害或害或损损失等不失等不测测事件的事件的 可能性可能性(potential harm)l风险风险：指某一不利事件将要：指某一不利事件将要发发生的概率生的概率 (probability)l风险风险：指：指导导致一个致一个组织组织或机构日常工作出或机构日常工作出现现 不不稳稳定或出定或出现现中断的一系列事件中断的一系列事件l企企业风险业风险定定义义：指未来的不确定性：指未来的不确定性对对企企业实现业实现 其其经营经营目目标标的影响的影响 中央企中央企业业全面全面风险风险管理指引管理指引 国国务务院国有院国有资产监资产监督管理委督管理委员员会会 2006年年6月月20日日 风险风险与与风险风险管理管理(1)55al风险风险的特征：的特征：客客观观性性-不以人的主不以人的主观观意志意志为转为转移的客移的客观观存在存在 偶然性偶然性-不不经经常常发发生，受偶生，受偶发发因素的影响因素的影响 可可变变性性-随人随人类类生活、社会生活、社会经济结经济结构构变动变动和科技和科技 事事业业的的发发展，展，风险频风险频度和程度可度和程度可变变，且可能，且可能 诱诱生新的生新的风险风险 未来不确定性未来不确定性-对对未来某一个未来某一个时间时间段内可能段内可能发发生的生的 多种因素无法或尚未准确把握多种因素无法或尚未准确把握 社会普遍性社会普遍性-可可发发生于社会生活各个生于社会生活各个领领域域，并可并可对对社会生活社会生活产产生广泛影响生广泛影响 风险风险与与风险风险管理管理(2)66al风险风险管理：通管理：通过对风险过对风险的的识别识别、衡量和控制，以最小、衡量和控制，以最小成本使成本使风险风险造成的造成的损损失降到最低程度的管理方法失降到最低程度的管理方法 风险风险管理与保管理与保险险威廉斯威廉斯&汉汉斯斯(1964)l风险风险管理管理(risk management)：人：人们对风险进们对风险进行行识别识别、分析、估分析、估计计和和处处理的理的过过程程l风险风险管理管理-专门专门的管理学科的管理学科 通通过过有效有效组组合各种相关技合各种相关技术术(系系统统的、有的、有计计划的操划的操作作过过程程)，有效控制，有效控制风险风险，妥善，妥善处处理理风险风险所致所致损损失的后失的后果，以期以最小成本果，以期以最小成本获获得最大安全保障得最大安全保障 风险风险与与风险风险管理管理(3)77al全面全面风险风险管理：管理：围绕总围绕总体体经营经营目目标标 在企在企业业管理的各个管理的各个环节环节和和经营过经营过程中程中执执行行风险风险管理的管理的 基本流程基本流程 培育良好的培育良好的风险风险管理文化管理文化 建立健全全面建立健全全面风险风险管理体系管理体系(风险风险管理策略、管理策略、风险风险理理财财 措施、措施、风险风险管理的管理的组织职组织职能体系、能体系、风险风险管理信息系管理信息系统统、内部控制系内部控制系统统)为实现风险为实现风险管理的管理的总总体目体目标标，提供合理保，提供合理保证证的的过过程和方法程和方法 企企 业业 风风 险险 管管 理理8中央企中央企业业全面全面风险风险管理指引管理指引 国国务务院国有院国有资产监资产监督管理委督管理委员员会会 2006年年6月月20日日8a99al药药品是保品是保护护人人类类健康的重要物健康的重要物质质l药药品是特殊商品品是特殊商品-具有作用的两重性具有作用的两重性 药药物作用的有效性物作用的有效性 致不良反致不良反应应/不良事件的可能性不良事件的可能性l药药品使用具有个体化、品使用具有个体化、专业专业化特征化特征l药药品品质质量把握的量把握的专业专业化特征化特征 药药品品风险风险管理的概念管理的概念(1)(Risk management for pharmaceutical products)1010al“药药品安全品安全”是一相是一相对对的概念，任何的概念，任何药药品的使用都可能存在品的使用都可能存在风险风险l上市前上市前药药品品评评价存在局限性价存在局限性 批准上市的批准上市的药药品有效性和安全性的品有效性和安全性的结论结论，基于上市前在，基于上市前在规规定定 适适应证应证下下对对目目标标人群的效益大于人群的效益大于风险风险的的评评价价结论结论 上市前上市前药药品品临临床床试验试验受受试试者者样样本量小、暴露本量小、暴露时间时间相相对对短短 受受试样试样本在年本在年龄龄、性、性别别和种族上存在局限性和种族上存在局限性 有关并有关并发发症、症、联联合用合用药对药对用用药药效效应应的影响信息十分有限的影响信息十分有限l药药品在真品在真实实用用药药条件下、大范条件下、大范围围人群人群应应用用时时，可能，可能发现发现特异特异质质 人群的高人群的高风险风险以及以及许许多未知的、不确定因素多未知的、不确定因素带带来的影响。来的影响。这这就是就是实际实际的或潜在的或潜在药药品品风险风险 药药品品风险风险管理的概念管理的概念(1)(Risk management for pharmaceutical products)1111a -药药源性源性伤伤害的多源性害的多源性 l药药物的不良反物的不良反应应l假假,劣劣药药物物应应用所致用所致伤伤害害l药药物治物治疗错误疗错误所致所致伤伤害害l药药物的急性、慢性中毒物的急性、慢性中毒l药药物物滥滥用所致用所致伤伤害害l药药物与化学品、其他物与化学品、其他药药物及食物的不良相互作用物及食物的不良相互作用l扩扩大大临临床用床用药药适适应证应证所致所致药药物不良事件物不良事件 药药品品风险风险管理的概念管理的概念(2)(Risk management for pharmaceutical products)1212a 药源性源性伤伤害害(风险)的来源分析的来源分析药药物已知不良反物已知不良反应应不可避免不可避免 可避免可避免药药物治物治疗错误疗错误药药品品质质量量问题问题可可预预防的防的药药物不良事件物不良事件未知因素：未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用对对患者的患者的伤伤害害（致（致伤伤,残或死亡）残或死亡）1313a海豹海豹海豹海豹样样样样畸形畸形畸形畸形(phocomelia)(phocomelia)沙利度胺沙利度胺(In the 1960s)沙利度胺灾沙利度胺灾难难 (thalidomide disaster)非非预预期不良反期不良反应应(受人的受人的认认知限制知限制)1414a二硝基酚二硝基酚 (1935-1937)(1935-1937)白内障白内障减肥减肥药药二硝基酚二硝基酚诱发诱发白内障白内障 近万人失明近万人失明 9人死亡人死亡非非预预期不良反期不良反应应(受人的受人的认认知限制知限制)1515a己己烯烯雌酚雌酚(1933-1933-1972)1972)阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌己己烯烯雌酚致子代少女阴道腺癌雌酚致子代少女阴道腺癌 (300300例例例例)非非预预期不良反期不良反应应(受人的受人的认认知限制知限制)1616a氨基氨基氨基氨基甙类甙类甙类甙类抗生素抗生素抗生素抗生素 耳耳聋聋 耳毒性药物致听力残疾 听力残疾听力残疾60-80%系系药药源性源性伤伤害害可避免的可避免的药药物物已知不良反已知不良反应应 1717a18 WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 2007Poster used incampaign to raise awareness of the dangers of counterfeitmedicines18a 齐二药“亮菌甲素”假药造成人死亡假劣药品是造成药害事件 的重要原因之一19 假假药伤药伤害：害：可可预预防的防的药药物不良事件物不良事件19a药药品品风险风险管理的程序管理的程序(1)l风险识别风险识别（risk identification）：依靠相关初始信）：依靠相关初始信息，息，对对已知已知风险风险或潜在或潜在风险进风险进行判断、行判断、归类归类和和鉴鉴定定的的过过程程l风险评风险评估（估（risk assessment）：是）：是对风险对风险的性的性质质、特点、特点、频频度和度和严严重程度重程度进进行分析行分析 确定确定风险风险可接受性：可接受性：可接受可接受风险风险-可不必主可不必主动动采取采取风险风险干干预预措施措施 合理合理风险风险-通通过实过实施施风险风险控制措施，控制措施，风险风险可得可得 以降低，效益超以降低，效益超过风险过风险，达到靠近可接受水平，达到靠近可接受水平 不可接受不可接受风险风险，指，指风险风险可能可能导导致的致的伤伤害害严严重，必重，必须须 采取有效干采取有效干预预措施，以措施，以规规避避风险风险2020a药药品品风险风险管理的程序管理的程序(2)l风险风险干干预预(risk interference)：对产对产生生风险风险因素因素 进进行有效控制，以行有效控制，以预预防、减防、减轻轻、规规避避风险风险或或转转 移移风险风险l风险风险交流交流(risk communication)：交：交换风险换风险信息。信息。在在风险风险管理全管理全过过程中，事件相关程中，事件相关各方方(stakeholders)进进行全面、行全面、连续连续的的风险风险信息交流，是信息交流，是风险风险管理的重要管理的重要 组组成部分成部分l风险风险管理活管理活动评动评价价(assessment of risk management)：通通过对风险过对风险干干预预效果的效果的检查检查，评评价上述各价上述各项项工作是否工作是否 符合符合风险风险管理管理预预期目期目标标，进进而而针对针对性加性加强强或或调调整相关整相关 措施，以期达到措施，以期达到风险预风险预定管理目定管理目标标2121a美国的美国的药药品品风险风险管理管理l FDA于于风险风险管理的框架管理的框架(FDAs Risks Management Framework)2002年年颁颁布布l21世世纪药纪药品生品生产质产质量管理量管理规规范：基于范：基于风险风险的的举举措措 (Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century：A Risk-Based Approach)指出制指出制药药企企业应业应建立以建立以药药品品风险评风险评价价为为基基础础的的质质量管理系量管理系统统l 药药品品风险风险管理的工管理的工业业指南：指南：2005年年3月正式月正式实实施施 上市前上市前风险评风险评估估(Premarketing Risk Assessment)风险风险最小化行最小化行动计动计划的制划的制订订与与应应用用(Development and Use of Risk Minimization Action Plans，RiskMAPs)药药物警戒物警戒规规范与范与药药物流行病学物流行病学评评价价 (Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment)2222a药药品上市前品上市前风险评风险评估估(上市前指南上市前指南)l关注关注药药品上市前品上市前临临床床试验试验的的质质量：量：如受如受试试人群的人群的选择选择、样样本量、数据分析本量、数据分析统计统计 方法的合理性方法的合理性l临临床前安全性床前安全性评评估和估和临临床床药药理理评评估的基估的基础础：如如药药物代物代谢谢途径、途径、药药物相互作用物相互作用 对对肝、肝、肾肾功能不良患者的影响功能不良患者的影响l提供科学的上市前提供科学的上市前药药品品风险风险与效益的背景数据，与效益的背景数据，构成构成药药品批准上市的医学基品批准上市的医学基础础 2323al目目标标教育及外展教育及外展计计划划(targeted educationand outreach):促促进进医医务务人人员员或患者或患者实实行合理用行合理用药药；l建立建立备备忘系忘系统统(reminder systems):对药对药品品调剂调剂、医、医师处师处方、方、患者用患者用药药的登的登记记；医；医师师新新药药知知识识的的认认知、患者知、患者对药对药品品说说明明书书 认认知的确知的确认记录认记录，以减少不合理用，以减少不合理用药药及用及用药错误药错误的的风险风险 l动态链动态链接系接系统统(performance linked access systems)：对对少数有特少数有特别别价价值值的高的高风险药风险药品，品，实实行使用、行使用、检验检验相关信息相关信息 链链接，以保接，以保证证医医药药学工作者正确学工作者正确处处方、正确方、正确调剂调剂、合理用、合理用药药，发挥药发挥药品最大效益，品最大效益，实现风险实现风险最小化最小化l依据依据药药品品临临床研究或上市后床研究或上市后监测监测的安全信息、已知的安全信息、已知风险风险人群人群 用用药药的的风险风险/效益比、效益比、药药品品ADR的性的性质质及可及可预预防程度以及可能防程度以及可能 获获得的得的药药品效益等因素，品效益等因素，选选定少部分代表性定少部分代表性药药品品优优先先实实施施风险风险 最小化最小化计计划划24风险风险最小化最小化计计划的制划的制订订与与应应用用(RiskMAP 指南指南)24al 使用使用使用使用药药药药物流行病学方法物流行病学方法物流行病学方法物流行病学方法对药对药对药对药品上市后收集的安全性品上市后收集的安全性品上市后收集的安全性品上市后收集的安全性 数据数据数据数据进进进进行分析和行分析和行分析和行分析和评评评评估估估估药药药药品不良事件的因果关系品不良事件的因果关系品不良事件的因果关系品不良事件的因果关系l 使用使用使用使用药药药药品登品登品登品登记记录记记录记记录记记录 (registries)(registries)系系系系统对统对统对统对需多种途径需多种途径需多种途径需多种途径 收集医学信息的收集医学信息的收集医学信息的收集医学信息的药药药药品品品品进进进进行登行登行登行登记记录记记录记记录记记录，以，以，以，以评评评评价影响价影响价影响价影响 ADRADR的因素的因素的因素的因素l 使用使用使用使用问问问问卷卷卷卷调查调查调查调查(surveys)(surveys)以以以以评评评评价医患双方价医患双方价医患双方价医患双方对对对对合理合理合理合理 用用用用药药药药的的的的认认认认知状况知状况知状况知状况l 推荐推荐推荐推荐药药药药品安全信号品安全信号品安全信号品安全信号报报报报告的格式和告的格式和告的格式和告的格式和规规规规范范范范l 为为为为有异常有异常有异常有异常药药药药品安全信号的品安全信号的品安全信号的品安全信号的药药药药品制定品制定品制定品制定药药药药品警戒品警戒品警戒品警戒计计计计划划划划25药药物警戒物警戒规规范与范与药药物流行病学物流行病学评评价价 (药药物警戒指南物警戒指南)25a美国的美国的药药品品风险风险管理管理l上市前上市前风险风险管理管理：研研发发者及者及FDA对药对药品所作品所作风险风险/效益效益评评估、估、FDA对药对药品的品的审审批，批，对药对药品品说说明明书书及使用及使用标签标签的管理；的管理；l上市后上市后风险风险管理：管理：以以对对上市后上市后药药品品风险风险/效益再效益再评评价价结论为结论为依据，依据，对对医医药药工作者及工作者及 患者患者进进行行风险风险信息交流信息交流 (如寄如寄发给发给医医师师的信函、不良反的信函、不良反应应信息的信息的发发布、布、药药品品标签标签、包装及包装及药药品品应应用注意事用注意事项项的改的改变变和患者用和患者用药药反反馈馈信息的收集信息的收集)l 风险风险干干预预措施措施(如如发发布布药药品警示信息、更改品警示信息、更改药药品品标签说标签说明明书书、药药品使用范品使用范围围限制、召回或撤市限制、召回或撤市)以及以及发发布其他有关布其他有关药药品的品的 管制管制办办法法l上市前、后的上市前、后的药药品品风险评风险评估和估和实实施是施是药药品品风险风险管理的循管理的循证评证评价价 过过程程 2626a27药药品品风险风险的的类类型型-按按药药品生命周期不同品生命周期不同阶阶段分段分类类 l药药品生命周期：从品生命周期：从药药品研品研发发、生、生产产、药药品供品供应应流通流通 及至及至药药品使用品使用过过程，更至撤市程，更至撤市l药药品缺陷品缺陷风险风险：药药品的研品的研发发和生和生产过产过程中形成程中形成 产产品不品不稳稳定、定、剂剂型型质质量不合格、有效性安全性量不合格、有效性安全性评评价失价失误误 l药药品供品供应风险应风险：药药品供品供应应流通流通过过程中程中产产生生药药品品过过期、期、变质变质、污污染、失效染、失效 l药药品使用品使用风险风险：药药品使用品使用过过程中程中发发生不合理生不合理处处方、方、用用药错误药错误所致不良事件所致不良事件27a28药药品供品供应风险应风险 泰泰诺诺速效胶囊注入速效胶囊注入氰氰化化钾钾l1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾 注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美，被视为首次“生化恐怖袭击”。l强生向全美国15 000家零售商和分销商发出电报，请求从货架 取下1 100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3 100瓶泰诺(1亿美元)，当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用 电话，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元，股票收益大幅下降l强强生生长长期期为为公众提供公众提供优质药优质药品的声誉和把公众利益第一形象品的声誉和把公众利益第一形象l泰泰诺诺事件事件发发生后，生后，强强生面生面对风险对风险的的镇镇定坦定坦诚诚，经历风险经历风险，反增，反增强强 在民众心中的可信度，成在民众心中的可信度，成为风险为风险管理的管理的经经典之作典之作28a29药药品品风险风险的的类类型型-按可控性分按可控性分类类l可控制可控制风险风险：指可：指可预测预测并可采取相并可采取相应应措施加以控制的措施加以控制的 风险风险-已知已知药药品品ADR、药药品品标标示和包装示和包装错误错误、用用药错误药错误、药药品品质质量缺陷所致量缺陷所致风险风险(多属人多属人为风险为风险)l不可控制不可控制风险风险：如果：如果风险风险因素不确定、不可因素不确定、不可预测预测，故，故 不可控制不可控制-非非预预期期药药品不良事件品不良事件(多属天然多属天然风险风险)l风险风险可控性的相可控性的相对对性性 随着随着对药对药品信息的品信息的积积累及累及风险风险管理水平的提高，管理水平的提高，有些不可控制有些不可控制风险风险亦可亦可变为变为可控制可控制风险风险。29a30药药品品风险风险管理的技管理的技术标术标准与准与规规范范 上市前上市前药药品品风险风险管理：管理：l药药物生物生产质产质量管理量管理规规范范(GMP)l药药物非物非临临床安全性研究床安全性研究质质量管理量管理规规范范(GLP)l药药物物临临床床试验质试验质量管理量管理规规范范(GCP)l药药品注册管理品注册管理办办法法 -l重点重点说说明明药药品上市后品上市后风险风险管理管理 30aADRs报报告和告和监测监测是是药药物物风险风险管理的基管理的基础础 31lADR报报告和告和监测监测是早期是早期获获取取药药品安全信号的唯一途径，品安全信号的唯一途径，是上市后是上市后药药品品临临床安全性床安全性评评价的重要基价的重要基础础 lADR志愿志愿报报告体系的功能取决于告体系的功能取决于ADR报报告率高低和告率高低和 信息信息质质量量优优劣劣lADR志愿志愿报报告体系的建立和完善，依靠国家管理部告体系的建立和完善，依靠国家管理部门门 的精心的精心组织组织和和领导领导、医、医药药界同仁及民众的界同仁及民众的积积极参入极参入l当当ADR报报告率达到一定高度，告率达到一定高度，报报告告质质量基本反映所量基本反映所报报 病例的病例的实际实际情况，情况，ADR报报告制度才可能告制度才可能发挥发挥有效有效预预警警 作用作用 31aADRs报报告和告和监测监测是是药药物物风险风险管理的基管理的基础础(1)32药药品不良反品不良反应报应报告和告和监测监测管理管理办办法技法技术术要点要点：l 报报告主体：告主体：药药品生品生产产、经营经营企企业业和医和医疗卫疗卫生机构生机构l 填填报报药药品不良反品不良反应应/事件事件报报告表告表：ADR记录记录、调查调查、分析、分析、评评价的基价的基础础l 新的或新的或严严重重ADR的不良反的不良反应报应报告和群体不良反告和群体不良反应报应报告：告：应应及及时时 报报告、分析和告、分析和评评价价l 药药品生品生产产、经营经营企企业业和医和医疗卫疗卫生机构，生机构，对对本本单单位生位生产产、经营经营、使用的使用的药药品所品所发发生的不良反生的不良反应进应进行分析、行分析、评评价，并采取有效价，并采取有效 措施减少和防止措施减少和防止药药品品ADR重复重复发发生生32aADRs报报告和告和监测监测是是药药物物风险风险管理的基管理的基础础(2)33药药品不良反品不良反应报应报告和告和监测监测管理管理办办法技法技术术要点要点：l省、自治区、直省、自治区、直辖辖市市药药品品ADR监测监测中心：中心：对药对药品品ADR报报告告进进行行 核核实实，作出客，作出客观观、科学、全面的分析，提出关、科学、全面的分析，提出关联联性性评评价意价意见见，分析分析评评价意价意见见上上报报国家国家ADR监测监测中心，作中心，作进进一步分析一步分析评评价价l风险风险管理措施：根据分析管理措施：根据分析评评价价结结果，果，SFDA采取采取责责令修改令修改药药品品 说说明明书书，暂暂停生停生产产、销销售和使用；售和使用；对对ADR大或其他原因危害人体大或其他原因危害人体 健康的健康的药药品，品，应应撤撤销该药销该药品批准文件；已被撤品批准文件；已被撤销销批准批准证证明文件的明文件的 药药品，不得生品，不得生产产或者或者进进口、口、销销售和使用；已售和使用；已经经生生产产或者或者进进口的，口的，由当地由当地药药品品监监督管理部督管理部门监门监督督销销毁毁或者或者处处理理 上述要点体上述要点体现现了上市了上市药药品品风险风险管理的基本内容管理的基本内容 33anADR报报告和告和监测监测管理管理办办法中法中药药品不良反品不良反应应定定义义:“合格合格药药品在正常用法用量下出品在正常用法用量下出现现的与用的与用药药目目的无关的或意外的有害反的无关的或意外的有害反应应。”n根据定根据定义义，ADR为为合格合格药药品的固有属性，不同品的固有属性，不同于用于用药错误药错误及及药药品品质质量量问题问题引引发发的有害事件的有害事件.n强强调调ADR定定义义,有利将有利将ADR报报告内容与医告内容与医疗疗事事故，故，药药品品质质量量问题问题区区别对别对待待n实实施施ADR报报告和告和监测监测，有利于全面，有利于全面认识药认识药物作物作用的用的两重性两重性（有效性、安全性），并据此制定（有效性、安全性），并据此制定相相应应防制防制措施。措施。34 (2004.3）ADRs报报告和告和监测监测是是药药物物风险风险管理的基管理的基础础(3)34a35 l药药品不良反品不良反应应/事件事件报报告表告表包括包括药药品不良事件品不良事件(ADE)，但未就但未就ADE作出相关定作出相关定义义l 办办法附法附则则的限制，使有的医的限制，使有的医药药工作者和工作者和ADR监测监测人人员员，并不并不认为认为“报报告和告和监测监测”应应包括包括伪伪劣劣药药品、用品、用药错误药错误 等所致等所致ADE造成的人造成的人为风险为风险l 现现有有办办法法用于上市后用于上市后药药品品风险风险管理存在固有局限性管理存在固有局限性l 引入引入药药物警戒物警戒观观念，可作念，可作为为我国近期修我国近期修订订完善完善ADR 报报告和告和监测监测管理管理办办法法 实实行国家行国家ADR报报告和告和监测监测管理管理办办法法全面引入全面引入药药物警戒物警戒(pharmacovigilance)观观念念 35a药药品不良反品不良反应应/事件事件报报告表告表的的质质与量与量 实实施施药药品品风险风险管理的基管理的基础础 11l药药品安全性信号品安全性信号(safety signal)：ADE经识别经识别和和评评估，估，认认定定 与某一上市与某一上市药药品的使用存在关品的使用存在关联联性性l病例病例报报告告质质量直接影响量直接影响药药品安全性信号的判定品安全性信号的判定l良好的良好的“ADE病例病例报报告告”要点：要点：(1)不良事件不良事件经历经历(症状体征起始症状体征起始时间时间)；(2)可疑可疑药药品的相关品的相关细节细节(批号、批号、剂剂量、用量、用药药日期、使用持日期、使用持续时间续时间(3)及合并用及合并用药药状况状况)；(4)(3)患者特征患者特征(年年龄龄、性、性别别、种族、种族)及疾病状况；及疾病状况；(5)(4)事件的事件的诊诊断，包括断，包括诊诊断依据；断依据；(6)(5)事件病程和患者的事件病程和患者的转归转归；(7)(6)事件事件对对撤撤药试验药试验和再次和再次给药试验给药试验的反的反应应。为获为获取取药药品品ADE(8)真真实实完整的信息，完整的信息，对严对严重重ADE尤其是尤其是药药品使用品使用时时未知未知ADE，(9)应应主主动访视动访视并并获获取医取医疗记录疗记录。36a病例系列集的建立和病例系列集的建立和汇总分析分析37l病例系列集病例系列集(case series)构成：根据病例定构成：根据病例定义义(case definition)检检索，收集索，收集补补充病例，充病例，汇总汇总病例系列集的病例系列集的临临床信息，以床信息，以对对潜在潜在 风险风险作定性作定性评评估估l病例系列集包括信息病例系列集包括信息:(1)不良事件的不良事件的临临床和床和实验实验室表室表现现;(2)不良事件患者人口不良事件患者人口统计统计学特征学特征;(3)暴露持暴露持续时间续时间;(4)暴露暴露发发生至不良事件出生至不良事件出现现的的时间时间;(5)用用药剂药剂量和用量和用药药途途经经以及与以及与说说明明书规书规定的关系定的关系;(6)伴随用伴随用药药与伴随疾病；与伴随疾病；(7)出出现现不良事件患者用不良事件患者用药药批号批号37al数据挖掘数据挖掘(data mining)：从大量不完整的：从大量不完整的或随机数据中，提取或随机数据中，提取隐隐含其中的、人含其中的、人们们事先不事先不知、但却具潜在价知、但却具潜在价值值的信息和知的信息和知识识的的过过程程 l数据挖掘利用数据挖掘利用统计统计学方法学方法对对所所报报告告药药品不良事品不良事件信息件信息进进行系行系统检验统检验，以期，以期为为判断某判断某药药品是否品是否存在超存在超过过背景水平的不良事件，提供更多信息背景水平的不良事件，提供更多信息l鉴鉴定定药药品与不良事件的关品与不良事件的关联联38数据挖掘数据挖掘鉴鉴定定药药品与不良事件的关品与不良事件的关联联性性38a(1)药药品品说说明明书书未未标标明的不良事件，明的不良事件，严严重不重不良事件尤然；良事件尤然；(2)药药品品说说明明书书已已标标明不良事件的明不良事件的严严重程度重程度明明显显增加；增加；(3)发发生罕生罕见严见严重不良事件；重不良事件；(4)药药品品间药间药品与食物品与食物间间的不良相互作用；的不良相互作用；(5)识别识别出尚未出尚未认认知的危知的危险险人群；人群；(6)药药品名称、品名称、标签标签、包装或使用上的混乱、包装或使用上的混乱等等 39 值得进一步调研的安全性信号 39a药药物流行病学物流行病学观观察性研究察性研究确定确定药药品潜在的安全性品潜在的安全性风险风险 14 计计算算药药品不良事件品不良事件报报告率告率l分子：以某地区或全国一分子：以某地区或全国一药药品不良事件全部病例数品不良事件全部病例数l分母：以某地区或全国暴露用分母：以某地区或全国暴露用药药的全部病例数的估的全部病例数的估计值计值 在无法在无法获获得全国暴露用得全国暴露用药药全部病例数的估全部病例数的估计值时计值时 可用可用处处方数及方数及产产品品销销售量作售量作为为替代指替代指标标。鉴鉴于分子、分母都具不确定性，故其意于分子、分母都具不确定性，故其意义义具局限性，具局限性，l意意义义：对评对评估估药药品不良事件具有一定价品不良事件具有一定价值值l药药物流行病学物流行病学观观察性研究：病例察性研究：病例对对照研究、照研究、队队列研究列研究 意意义义：评评估估发发病率，病率，对评对评估估药药品有关事件的相品有关事件的相对风险对风险有重要意有重要意义义40a建立我国建立我国药药品品风险风险管理的新模式管理的新模式 41l风险风险管理融入管理融入药药品研品研发发、生、生产产、流通和使用全、流通和使用全过过程，程，l体体现风险现风险管理的控制管理的控制职职能，能，-预预先控制：先控制：建立各建立各项项必要准入制度、必要准入制度、建立建立药药品品审审批上市技批上市技术规术规范范标标准和准和 药药品上市前品上市前检验标检验标准准 -同步控制：同步控制：对对安全信息安全信息实实施施实时实时跟踪、跟踪、动态监测动态监测 -反反馈馈控制：控制：药药品的再品的再评评价价l我国我国药药品品监监督管理既重督管理既重视产视产品研品研发发各各阶阶段的段的“准入准入”又重又重视视生生产产流通使用流通使用过过程的程的监测监测，以防，以防风险风险于未然于未然41a 42建立我国建立我国药药品品风险风险管理的新模式管理的新模式辨辨别药别药品品风险风险性性质质，明确，明确药药品品风险责风险责任任 l我国我国产产品品质质量法量法：提供存在危及人身、他人：提供存在危及人身、他人财产财产安全的安全的 不合理的不合理的风险产风险产品的主体，要承担相品的主体，要承担相应应的法律的法律责责任任l产产品不合理的品不合理的风险风险，在不同的情况下，具有不同性，在不同的情况下，具有不同性质质l药药品天然品天然风险风险与人与人为风险为风险承担的承担的责责任不同任不同l天然天然风险风险造成的造成的损损害，是合理的害，是合理的风险风险一般可一般可为为人人们们接受接受l人人为风险为风险造成的造成的损损害，是不合理的害，是不合理的风险风险l不合理不合理风险风险的的赔偿赔偿：基于公平的原：基于公平的原则则由各相关方共同承担由各相关方共同承担l对对于人于人为风险为风险，相关主体，相关主体对对可避免而未避免，可避免而未避免，对对可管理而未管理可管理而未管理 的的风险应风险应当承担当承担责责任。任。42a 43建立我国建立我国药药品品风险风险管理的新模式管理的新模式l药药品品凤险凤险管理涉及管理涉及药药品生品生产产、经营经营企企业业、药药品使用机构、品使用机构、药药品品监监督管理部督管理部门门及广大民众及广大民众l风险风险管理程序是管理程序是“反复反复评评价价”、“不断完善不断完善”的的过过程程l药药品生命周期不同品生命周期不同阶阶段的段的风险风险管理，由相关主体承担相管理，由相关主体承担相应应 责责任、任、权权利和利和义务义务l不同不同阶阶段的段的风险风险管理，管理，应应有相有相对应对应的的风险风险管理技管理技术标术标准与准与规规范，范，不可能由一个技不可能由一个技术标术标准与准与规规范涵盖不同范涵盖不同阶阶段内容段内容l药药品品凤险凤险管理各相关主体有着共同目管理各相关主体有着共同目标标，建立彼此合作、，建立彼此合作、互通信息、相互支持的关系，而不互通信息、相互支持的关系，而不应应互相推委、相互指互相推委、相互指责责各成各成 一体一体l各相关主体各相关主体责责任明确、和任明确、和谐谐一致，才可达到合理用一致，才可达到合理用药药、安全用、安全用药药，充分保障广大民众生命健康的崇高目充分保障广大民众生命健康的崇高目标标药药品品凤险凤险管理是一管理是一项项系系统统工程工程43a44a