缺血-再灌注(人卫7版)--病理生理课件

缺血-再灌注(人卫7版)-病理生理16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。归纳归纳1 1、严重病理过程（综合征）、严重病理过程（综合征）（1 1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2 2）休克、）休克、ARDSARDS、挤压综合征等、挤压综合征等 2 2、新医疗技术的应用、新医疗技术的应用 二二.影响因素影响因素1.缺血时间缺血时间过短或过长均不易发生过短或过长均不易发生2.侧枝循环侧枝循环易形成者，不易发生易形成者，不易发生3.需氧程度需氧程度需氧程度高的组织器官易发生需氧程度高的组织器官易发生4.再灌注条件再灌注条件低压、低温（低压、低温（25）、低）、低pH、低钠、低钙液灌注低钠、低钙液灌注损伤损伤，反之亦然反之亦然第二节第二节 发生机制发生机制v 自由基的作用自由基的作用 v 钙超载钙超载v 白细胞作用白细胞作用一一.自由基的作用自由基的作用(一一)自由基的概念、分类自由基的概念、分类指在外层轨道上有单个指在外层轨道上有单个不配对电子不配对电子的原子、原子团的原子、原子团和分子的总称。和分子的总称。（1）氧自由基（）氧自由基（OFROFR）：）：O O2 2-、OHOH 1 1O O2 2、H H2 2O O2 2（2）脂性自由基：）脂性自由基：LL、LOLO、LOO LOO 等等（3）其它：）其它：ClCl、CHCH3 3、NONO（ONOOONOO-）等等活性氧活性氧Cl+ClCl2CH3+ClCH3CLCl+CH4CH3+HClCH3+Cl2CH3Cl+ClCleavageofweakcovalentbondHeteroliticHomolyticCaptureofelectionR:XR+XR+XR:XRXR:XO2+eO2FR3步步链式反式反应EvocationProliferationTermination（1）OFR产生产生(二二)自由基自由基（OFR）的代谢的代谢（1）OFR产生产生 生理生理情况下，约有情况下，约有1%-2%1%-2%的分子氧在的分子氧在线粒体呼吸链线粒体呼吸链细胞色素氧化酶递氢过程细胞色素氧化酶递氢过程中，接受一个电子（中，接受一个电子（单电子还原单电子还原）生成）生成超氧阴离子自由基（超氧阴离子自由基（O O2 2-）。）。(二二)自由基自由基（OFR）的代谢的代谢 OH OH 是最活跃最强力的氧自由是最活跃最强力的氧自由基基O O2 2-其他活性氧或氧自由基产生的基础其他活性氧或氧自由基产生的基础FeFe2+2+CuCu2+2+，O O2 2-与与H H2 2O O2 2反应反应 OH OH，FentonFenton反反应应 (二二)自由基自由基（OFR）的代谢的代谢（1）OFR产生产生（2）OFR清除清除 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)(GSH-PX)过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)、铜蓝蛋白等、铜蓝蛋白等酶性抗氧化剂酶性抗氧化剂:维生素维生素E E、维生素、维生素A(A(细胞脂质内细胞脂质内)维生素维生素C C、GSHGSH、NADPHNADPH（细胞内外液中）（细胞内外液中）非酶性抗氧化剂非酶性抗氧化剂:(二二)自由基自由基（OFR）的代谢的代谢 病理情况下，由于活性氧产生过多病理情况下，由于活性氧产生过多和（或）抗氧化酶活性下降，和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧活性氧在体内在体内增多增多，引起，引起细胞氧化损伤细胞氧化损伤的病的病理过程，称理过程，称氧化应激氧化应激1 1、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化酶(XOXO)形成增多形成增多ATPADPAMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤+O2-+H H2 2OO2 2 缺缺血血期期O2再再灌灌注注期期O2XO尿酸尿酸+O2-+H H2 2OO2 2 .Ca2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶OH（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发)MPO:Myeloperoxidase髓过氧化物酶呼吸呼吸爆发爆发OCl+H2O21O2+Cl+H2OMPOH2O2HOClCl杀灭病原微生物杀灭病原微生物多核白细胞多核白细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞淋巴细胞淋巴细胞NADPHNADPNADPHoxydaseO2O22、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发)膜磷脂分解膜磷脂分解LTB4缺血组织缺血组织氧自由基氧自由基趋化物质趋化物质聚集、激活聚集、激活激活补体系统激活补体系统C3a中性粒细胞中性粒细胞再灌注再灌注血氧血氧（细胞内氧（细胞内氧）氧自由基氧自由基（O2、H2O2、OH、1O2）NADPH氧化酶氧化酶（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制呼吸爆发呼吸爆发3、线粒体功能受损、线粒体功能受损（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制缺血缺氧缺血缺氧 ATP ATP 线粒体线粒体CaCa2+2+细胞色素氧化细胞色素氧化 酶系统功能酶系统功能再灌注再灌注细胞内氧细胞内氧线粒体线粒体CaCa2+2+（锰）（锰）SODSOD 清除清除O O2 2-经单电子还原经单电子还原生成的生成的OFROFR4、儿茶酚胺增加和氧化、儿茶酚胺增加和氧化 应激应激 CACA 氧自由基氧自由基 肾上腺素肾上腺素 香草扁桃酸香草扁桃酸 肾上腺肾上腺素红素红 氧化氧化MAOMAOO O2 2甲基转甲基转位酶位酶O O2 2-（三）氧自由基生成增多的机制（三）氧自由基生成增多的机制(四四)自由基引起再灌注损伤机制自由基引起再灌注损伤机制1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强1)破坏膜的正常结构：破坏膜的正常结构：膜磷脂多聚膜磷脂多聚 脂性自由基脂性自由基 膜成分之间膜成分之间 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 丙二醛丙二醛 交联、聚合交联、聚合 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调 膜液态性、流动性膜液态性、流动性，通透性，通透性 细胞内钙细胞内钙OFROFR 泵活性泵活性（CaCa2+2+泵、泵、NaNa+泵）泵）钠钠/钙交换蛋白、信号转导钙交换蛋白、信号转导 等障碍等障碍+(四四)自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强1)破坏膜的正常结构：破坏膜的正常结构：2)间接抑制膜蛋白功能：间接抑制膜蛋白功能：细胞膜磷脂细胞膜磷脂 磷脂酶磷脂酶C、D（+）AA AA（花生四烯酸）（花生四烯酸）环（加）环（加）脂（加）脂（加）氧化酶氧化酶 氧化酶氧化酶 PG PGS S、TXATXA2 2 OFR LTB OFR LTB4 4等等 OFROFRCaCa2+2+(四四)自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强线粒体膜脂质过氧化所致线粒体膜脂质过氧化所致 3)促进自由基及其它生物活性物质生成：促进自由基及其它生物活性物质生成：4)ATP4)ATP生成生成：蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白质交联质交联氨基酸氨基酸氧化氧化2.2.蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制(四四)自由基的损伤作用自由基的损伤作用2.蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 酶的巯基氧化酶的巯基氧化二硫键或二硫键或aaaa残残基被氧化基被氧化蛋蛋白质（酶）交联、聚合白质（酶）交联、聚合 1 1）膜离子通道蛋白受抑膜离子通道蛋白受抑 跨膜离子梯度异常跨膜离子梯度异常 2 2）肌细胞：肌纤维蛋白巯基氧化肌细胞：肌纤维蛋白巯基氧化 对对Ca2+反应性反应性，肌浆网，肌浆网Ca2+转运蛋白损伤转运蛋白损伤(四四)自由基的损伤作用自由基的损伤作用3.核酸及染色体破坏核酸及染色体破坏 OFROFR（8080为为OHOH）核酸碱基羟化核酸碱基羟化 DNA DNA交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡小结：小结：OFROFR的损伤作用的损伤作用二二.钙钙 超超 载载 概概 念念 是指各种原因引起的是指各种原因引起的细胞内细胞内CaCa2+2+异常增多异常增多，并引，并引起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载。严重时可导致细胞死亡。载。严重时可导致细胞死亡。细胞内细胞内CaCa2+2+常与细胞受损程度呈正相关常与细胞受损程度呈正相关 （一）钙超载的发生机制（一）钙超载的发生机制1 1、NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常1 1）细胞内高细胞内高NaNa+的直接激活的直接激活 缺血缺血Na-KNa-K泵泵胞内胞内NaNa再灌注时，再灌注时，NaNa+-Ca-Ca2+2+反反向交换向交换 2 2）细胞内高细胞内高H H+的间接激活的间接激活 缺血缺氧缺血缺氧细胞内细胞内再灌注时，再灌注时，+-a a+交交 换换细胞内细胞内a a+NaNa+-Ca-Ca2+2+交换交换胞外胞外CaCa2+2+大大量内流量内流钙超负荷钙超负荷 （一）钙超载的发生机制（一）钙超载的发生机制 1 1、Na+/Ca2+交换异常交换异常 3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）活化的间接激活）活化的间接激活 缺血缺血-再灌注时再灌注时1 1肾上腺素受体肾上腺素受体PLCPLC信信号通路号通路磷脂酰肌醇分解磷脂酰肌醇分解IPIP3 3肌浆网释放钙肌浆网释放钙 DG H DG H+-Na-Na+交换交换NaNa+-Ca-Ca2+2+PKC再灌注再灌注肾上腺素受体肾上腺素受体钙通道开放钙通道开放钙内钙内流流2 2、生物膜损伤、生物膜损伤（细胞膜、细胞器膜细胞膜、细胞器膜）1 1）细胞膜损伤）细胞膜损伤（一）钙超载的发生机制（一）钙超载的发生机制缺血缺血损伤细胞膜损伤细胞膜再灌注再灌注损伤时损伤时OFROFR细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化细胞内钙细胞内钙激活磷脂酶激活磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解细胞膜通细胞膜通透性增高透性增高大量钙大量钙内流内流（一）钙超载的发生机制（一）钙超载的发生机制 自由基自由基膜磷脂分解膜磷脂分解肌浆网膜损伤肌浆网膜损伤钙泵钙泵 自由基自由基线粒体膜损伤线粒体膜损伤ATPATP 2、生物膜损伤、生物膜损伤2 2）肌浆网及线粒体膜损伤）肌浆网及线粒体膜损伤胞内钙胞内钙(二二)钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制2 2、线粒体功能障碍、线粒体功能障碍钙超载钙超载线粒体大量摄取线粒体大量摄取Ca2+形成磷酸钙形成磷酸钙沉积沉积线粒体钙化线粒体钙化ATPATP钙超载钙超载1 1、促进氧自由基生成、促进氧自由基生成恶性循环恶性循环(viciouscycle)(二二)钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制4 4、激活其他酶、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等如蛋白酶、核酶等3 3、破坏细胞（器）膜：、破坏细胞（器）膜：GaGa2+2+激活磷脂酶，膜磷激活磷脂酶，膜磷 脂降解脂降解其他：肌原纤维过度收缩、再灌注性其他：肌原纤维过度收缩、再灌注性 心律失常心律失常三三.白细胞作用白细胞作用白细胞激活介导的白细胞激活介导的微血管损伤微血管损伤在缺血在缺血-再灌注损伤的发病中再灌注损伤的发病中起起重要作用重要作用 1 1、黏附分子生成增多、黏附分子生成增多 粘附分子粘附分子中性粒细胞与受损内皮细胞间黏中性粒细胞与受损内皮细胞间黏 附、聚集，进一步激活中性粒细胞附、聚集，进一步激活中性粒细胞 TNF TNF、PAFPAF、LTB LTB4 4、IL-1IL-1等等 促使细胞表面黏附分子暴露，中促使细胞表面黏附分子暴露，中 性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。（一）再灌注时白细胞增多机制（一）再灌注时白细胞增多机制 2 2、趋化因子生成增多、趋化因子生成增多 （1 1）细胞膜磷脂降解细胞膜磷脂降解趋化因子趋化因子 （LTBLTB4 4、PAFPAF等）等）（2 2）激活的中性粒细胞）激活的中性粒细胞IL-1IL-1等等 炎性介质炎性介质 （趋化作用）（趋化作用）（一）再灌注时白细胞增多机制（一）再灌注时白细胞增多机制白细胞白细胞 聚集激活聚集激活 白细胞聚集、激活白细胞聚集、激活内皮释放粘附分子内皮释放粘附分子(细胞间黏附分子等细胞间黏附分子等)白细胞释放白细胞释放趋化介质趋化介质(LTB(LTB4 4、IL-1IL-1等）等）白细胞白细胞血管内皮细胞血管内皮细胞1.1.微血管损伤微血管损伤(无复流现象，无复流现象，no-reflow no-reflow phenomenonphenomenon)微血管通透性微血管通透性自自由基、白细胞粘由基、白细胞粘附，间质水肿，附，间质水肿，细胞损伤细胞损伤血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚白细胞粘附聚集，阻塞微血集，阻塞微血管，是主因管，是主因微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质（二）白细胞介导再灌注损伤机制（二）白细胞介导再灌注损伤机制2、细胞损伤、细胞损伤 激活的中性粒细胞和血管内皮细胞激活的中性粒细胞和血管内皮细胞 FR FR、蛋白酶、细胞因子等、蛋白酶、细胞因子等（二）白细胞介导再灌注损伤机制（二）白细胞介导再灌注损伤机制第三节第三节 机体的功能、代谢变化机体的功能、代谢变化v心心脏脏v脑脑v其其它它(一一)心功能变化心功能变化1 1、心肌舒缩功能、心肌舒缩功能心心肌肌顿顿抑抑：缺缺血血心心肌肌在在恢恢复复血血液液灌灌注注后后一一段段时时间间内内出出现现可可逆逆性性收收缩缩功功能能降降低低的的现现象象。此此时时心心肌肌并并未未发生坏死。发生坏死。直直 接接 影影 响响 预预 后后主要与主要与FRFR爆发性生成爆发性生成和和CaCa2+2+超载有关超载有关一一.心脏变化心脏变化一一.心脏变化心脏变化(一一)心功能变化心功能变化2、再灌注性心律失常再灌注性心律失常以以室室性性心心律律失失常常（尤尤其其是是室室性性心心动动过过速速和和室室颤颤）最常见最常见 机制：心肌电生理改变机制：心肌电生理改变另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注血流速度、电解质紊乱等有关血流速度、电解质紊乱等有关(二二)心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化 ATP ATP、CP ADPCP ADP、AMPAMP等等 (三三)心肌超微结构变化心肌超微结构变化细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成等溶解、空泡形成等二二.脑的变化脑的变化（一）代谢变化（一）代谢变化1 1、缺血、缺血 ATP ATP、CPCP、葡萄糖、糖原等、葡萄糖、糖原等 乳酸乳酸 2 2、缺血再灌注、缺血再灌注 cAMP cAMP 磷脂酶（磷脂酶（+）膜磷膜磷脂降解脂降解 游离脂肪酸游离脂肪酸 过氧化脂质过氧化脂质（二）组织学变化（二）组织学变化最明显的变化是脑水肿、脑细胞坏死最明显的变化是脑水肿、脑细胞坏死 OFROFR三三.其它器官的变化其它器官的变化v 肺的变化：肺的变化：各种病理改变各种病理改变v 肠的变化：肠的变化：粘膜损伤粘膜损伤v 肾的变化：肾的变化：肾功能受损肾功能受损v肝的变化：肝的变化：肝功能严重受损肝功能严重受损v广泛缺血广泛缺血-再灌注损伤可再灌注损伤可 多器官功能障碍多器官功能障碍第四节第四节 防治病生基础防治病生基础减轻缺血性损伤，控制再灌注条件减轻缺血性损伤，控制再灌注条件改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢清除自由基清除自由基低分子清除剂及酶性清除剂低分子清除剂及酶性清除剂减轻钙负荷减轻钙负荷钙拮抗剂、钙拮抗剂、NaNa+/H/H+交换及交换及NaNa+/Ca/Ca2+2+交换抑制剂交换抑制剂其他其他内、外源性细胞保护剂、预适应内、外源性细胞保护剂、预适应26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。卢梭27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。罗曼罗兰28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。孔子29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。达芬奇30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。叔本华谢谢！谢谢！53