心源性卒中的诊断及预防课件

心源性卒中的诊断及预防.心源性卒中的诊断及预防.大大动动脉粥脉粥样样硬化硬化心源性心源性穿支穿支动动脉疾病脉疾病其他病因其他病因 病因不确定病因不确定多病因多病因无确定病因无确定病因动动脉到脉到动动脉脉栓塞栓塞载载体体动动脉斑脉斑块块堵塞穿支堵塞穿支低灌注低灌注/栓子清除下降栓子清除下降混合型混合型主主动动脉弓脉弓颅颅内外内外大大动动脉脉检查检查欠缺欠缺CISS 前言：缺血性卒中的病因学分型 早期及远期预早期及远期预后更差后更差急性期干预措施：基本一致急性期干预措施：基本一致二级预防措施二级预防措施不同不同本节只探讨诊断和预防本节只探讨诊断和预防 大动脉粥样硬化心源性穿支动脉疾病其他病因病因不确定多病因无l心源性卒中(CardiogenicStroke)：心源性缺血性卒中，特指心脏本身栓子脱落、或经过心脏的栓子l心源性栓子（cardiacsourcesofemboli）导致的心源性脑栓塞（cardioembolism,orCardiogenicBrainEmbolism,CE）。流域性梗死；分水岭梗死：CO下降，微小栓子l心源性栓子不仅致心源性卒中（含小卒中），也可仅致TIAl既往多习惯将主动脉弓动脉粥样硬化斑块脱落导致的栓塞（主动脉源性脑栓塞，Aortogenicbrainembolism）作为心源性卒中的一部分，CISS将其纳入大动脉粥样硬化性脑梗死范畴前言：心源性卒中及相关概念 徐安定,等.心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5心源性卒中(CardiogenicStroke)：心源性缺诊断率还远远低于实际发病率漏诊原因：对心源性脑卒中缺乏足够的认识与重视导致心源性卒中的原因众多，有时不借助于一些特殊的检查容易被漏诊或误诊。最为重要的漏诊：阵发性AF，占10%或更高。诊断依赖于直接发现心源性栓子栓塞证据，但更为重要的是依赖于发现CE的病因（高危因素）的证据一、心源性卒中的诊断徐安定,等.心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5一、心源性卒中的诊断徐安定,等.心源性脑梗死的诊断策1.1心源性卒中的病因l持续性或阵发性房颤/房扑（无论是否有左房血栓或自发性回声增强)l二尖瓣狭窄l人工心脏瓣膜l四周内心肌梗死l左心附壁血栓l左心室室壁瘤l病态窦房结综合症 肯定的病因l扩张性心肌病；l射血分数35%)l仅病史提示的心肌梗死或心悸合并多发脑梗死（双侧前循环或前后循环同时受累）l腹部CT/MRI或尸检发现系统性栓塞表现（如肾、脾、肠系膜栓塞）或下肢动脉栓塞Amarenco P,Bogousslavsky J,Caplan LR,et al.New approach to stroke subtyping:The A-S-C-O(Phenotypic)classification of stroke.Cerebrovasc Dis,2009,27:502508 可能的病因l单纯PFOl单纯房间隔瘤l瓣膜股l二尖瓣环状钙化l主动脉瓣钙化l左室非心尖运动障碍l厚度4mm的主动脉弓斑块 可能性较小的病因1.1心源性卒中的病因PFO合并房间隔瘤Amare1.2心源性卒中的诊断概述l年长严重卒中（NIHSS10；年龄70岁)。l既往不同动脉分布区栓塞 空间多发(前后循环同时梗死，双侧梗死)时间多发（不同年龄的梗死灶）l其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死,Oslersplits;Bluetoe-syndrome)l梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆动脉区梗死lMCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）l闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）European Journal of Echocardiography(2010)11,461-476欧洲超声相关指南推荐，以下之一情况者，应考虑心源性卒中可能1.2心源性卒中的诊断概述年长严重卒中（NIHSS11.2心源性卒中的诊断概述l详细病史询问及体查：全身、神经系统(含神经血管学)l结构影像学寻找支持CE的证据。l神经血管学的完整辅助检查，脑血管、包括下肢静脉l各种心脏检查：心脏结构学：彩超，高分辨MR，多排CT系统筛查房颤等心律失常证据，包括各种心电检查和临床评分TCD发泡试验：协助PFO诊断临床评分法确定房颤患者的卒中危险分层。血液学基因学检查指标，协助确定缺血性卒中/TIA的病因，包括各种CE的病因。徐安定,等.心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-51.2心源性卒中的诊断概述详细病史询问及体查：全身、神类型临床特点发作特点治疗意义阵发性房颤（ParoxysmalAF）持续时间7天（常48h），能自行终止。反复发作预防复发，控制心室率及必要时抗凝和导管消融治疗。持续性房颤（PersistentAF）持续时间7天，非自限性。反复发作控制心室率，必要时抗凝、转复和预防心律失常药物治疗，或选择导管消融治疗。永久性房颤（PermanentAF）持续时间1年，不能终止或终止后又复发，无转复愿望长期持续发作一旦再决定进行节律转复治疗时，则永久性房颤患者将被重新诊断为“长期持续性房颤”。首诊房颤（firstdiagnoseslAF）首次确诊（首次发作或首次发现）可反复也可不反复发作勿需预防性抗心律失常药物治疗，除非症状严重。长期持续性房颤（Long-StandingPersistentAF）持续时间1年，患者有转复愿望长期持续发作拟采用抗心律失常药物，电复律、导管消融或外科手术转复为窦律。二二 房颤房颤与与卒中卒中TIATIA一）、概述：房颤的分类类型临床特点发作特点治疗意义阵发性房颤（Paroxysmal中国：房颤患者患病率随年龄增长而增加房颤的流行病学特征房颤的流行病学特征中国：房颤患者患病率随年龄增长而增加房颤的流行病学特征Framingham Framingham 研究研究研究研究(n=5070)(n=5070)房颤房颤：卒中的重要危险因素卒中的重要危险因素Framingham研究(n=5070)房颤：卒中的重要危ROCKET-AF：阵发性AF和永久性AF患者（OAC）的卒中和死亡风险。11 548(82%)例永久性AF患者2514(18%)例阵发性AF患者 事件/100人年 Eur Heart J.2014 Sep 10.pii:ehu359.阵发性阵发性房颤房颤：也是：也是卒中重要危险因素卒中重要危险因素ROCKET-AF：阵发性AF和永久性AF患者（OAC）的卒6563例 ACTIVE-A/AVERROES数据库的AF患者（接受阿司匹林治疗）Eur Heart J.2014 Sep 3.pii:ehu307.Epub ahead of print 永久性AF风险更高 阵发性AF风险不高：阵发性AF也需要OAC！AF类型 年卒中发生率 永久性4.2%持续性 3.0%阵发性 2.1%校正风险：永久Vs 阵发（1.83 P20.020.019931993欧洲欧洲新发卒中新发卒中基于医院的登记研究基于医院的登记研究4 4624 46218.018.01、我国缺血性卒中我国缺血性卒中TIA合并合并AF的低诊断现状的低诊断现状1.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2009,18(3):185-189.2.Journal of the American College of Cardiology,2000,35(1):183-187.3.2014缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识.中华内科杂志，2014,53(8):665-667.国外报道缺血性卒中合并国外报道缺血性卒中合并AF的比例约的比例约20%（二）、缺血性卒中TIA合并AF的诊断研究时间地点研究人（二）、缺血性卒中（二）、缺血性卒中TIATIA合并合并AFAF的诊断的诊断 PRESS-China数据 The Prevention of Recurrences of Stroke Study in China Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2010)37,775781中国大陆卒中合并AF报道远较国外报道低（二）、缺血性卒中TIA合并AF的诊断PRESS-Chi诊断现状：诊断现状：卒中合并卒中合并AFAFCNSR研究数据The China National Stroke Registry for patients with acutecerebrovascular events 11.34%17提示：大陆缺血性卒中合并AF（阵发性）可能存在严重漏诊诊断现状：CNSR研究数据11.34%17提示：缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA发作后发作后新发新发AFAF检测检测荟萃分析荟萃分析 非选择组：6.2%Stroke.2014;45:520-526 纳入32项研究方法：至少12h ECG监护新发AF：11.5%缺血性卒中/TIA发作后新发AF检测荟萃分析非选择组：6.缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA发作后发作后新发新发AFAF检测检测荟萃分析荟萃分析 选择组：13.4%Stroke.2014;45:520-526 缺血性卒中/TIA发作后新发AF检测荟萃分析选择组：13.Neurology.2014 Feb 25;82(8):716-24Stroke.2014 Nov;45(11):3343-512014年年ANN及及ASA新指南新指南2014年中国专家共识年中国专家共识 中中华内科内科杂志志，2014,53(8):665-667.国内外最新指南共识一致强调缺血性卒中TIA合并AF的检出国家神经系统疾病临床医学研究中心Neurology.2014Feb25;82(8):7l缺血性卒中TIA患者就诊时首先应仔细病史询问，初步确定患者有无阵发性心悸病史，每次体查应常规进行心律检查，以帮助发现心律失常的证据。l常规的病史询问及体格检查临床操作简单，可判断出部分心律失常患者，但难以辨别心律失常种类，极容易漏诊阵发性AF患者。2 2、缺、缺血性血性卒中卒中TIATIA合合AFAF的筛查方法的筛查方法 A、病史询问及体格检查病史询问及体格检查中中华内科内科杂志志，2014,53(8):665-667.（二）、缺血性卒中（二）、缺血性卒中TIATIA合并合并AFAF的诊断的诊断 缺血性卒中TIA患者就诊时首先应仔细病史询问，初步确定患者u常规常规ECG&连续心电监护连续心电监护欧美指南将欧美指南将12导联导联ECG、连续心电监护作为、连续心电监护作为I，A级推荐级推荐 常规常规12导导ECG：检测时间：检测时间短，对阵发性短，对阵发性AF诊断价值有限。诊断价值有限。连续心电监护：可提高对阵发连续心电监护：可提高对阵发性性AF的诊断率的诊断率，但限制因素，但限制因素重视程度、系统培训，自动重视程度、系统培训，自动AF识别和报警系统识别和报警系统护士培训，提高连续心电监护对护士培训，提高连续心电监护对AF的检出率，越长越的检出率，越长越高，等同高，等同24h Holter；自动自动AF识别软件：比识别软件：比24hHOLTER更高更高2013年年AHA的急性缺血性卒中早期管理指南中把至少的急性缺血性卒中早期管理指南中把至少24小小时的心电监护列入推荐（时的心电监护列入推荐（级推荐，级推荐，B类证据）类证据）。B.系列心电检查2 2、缺血性卒中、缺血性卒中TIATIA合合AFAF的筛查方法的筛查方法中中华内科内科杂志志，2014,53(8):665-667.常规ECG&连续心电监护B.系列心电检查2、缺血性卒中u 24h Holter2007系统分析：系统分析：5个个研究，研究，588例，例，IS，无，无AF史且基史且基线心电检测线心电检测正常；正常；4.6%有新发有新发AF2014系统分析系统分析：非选择组非选择组 5.0%，选择组，选择组10.7%欧美指南：欧美指南：不明原因的缺血性卒中不明原因的缺血性卒中TIA患者，或考患者，或考虑心源性脑栓塞但未查到其它病因时，应常规进虑心源性脑栓塞但未查到其它病因时，应常规进行行 B 系列心电检查2 2、缺血性卒中、缺血性卒中TIATIA合合AFAF的筛查方法的筛查方法中中华内科内科杂志志，2014,53(8):665-667.u 延长的延长的Holter监测技术监测技术 多项小样本研究发现，对于隐源性缺血性卒中/TIA患者，若常规筛查中未发现AF，则30d或更长的Holter心电监测可在约10-20%患者中发现阵发性AF 24hHolterB系列心电检查2、缺血性卒中TIA时间时间植入式监测器植入式监测器（%）对照组对照组（%）HRP值值6个月8.91.46.430.000612个月12.42.07.320.00013年30.03.08.780.0001CRYSTALAF研究CRYSTAL-AF试验入选441例不明原因卒中患者所有患者在卒中90天内接受至少24小时的标准心脏监测其中的一半患者随后使用植入式监测器持续监测3年国家神经系统疾病临床医学研究中心时间植入式监测器（%）对照组（%）HRP值6个月8.91.428EMBRACE研究设计:卒中/短暂性脑缺血发作与1项对应的Holtern=572Accuheart电极带(30days)n=287重复Holter监测n=285房颤检出率:16%房颤检出率:3%28EMBRACE研究设计:Accuheart电极带(首次检出AF时间：通过延长监测时长提高检出率EMBRACE研究国家神经系统疾病临床医学研究中心EMBRACE研究国家神经系统疾病临床医学研究中心长程心电监测仪器选择：1、多数监测仪器要求皮肤黏贴电极膜导致皮肤过敏；2、依靠患者自觉心悸的事件触发监测仪会遗漏无症状性房颤的检出长程心电监测时机及时长患者认知度及依从性检查花费长程心电监测技术面临的挑战选择部分可能合并阵发性AF的病人进行长程监测不明原因栓塞患者评分法确定高度可能合并阵发性AF患者国家神经系统疾病临床医学研究中心长程心电监测技术面临的挑战选择部分可能合并阵发性AF的病人进C.评分法筛查潜在合并AF患者Suissa等，456例连续病例。首次提出的用于缺血性卒中合并AF筛查的评分方法 Suissa等，再次验证，500例连续病例。诊断阵发性AF的敏感性和特异性分别达到91%和77%2009年年 STAF评分评分项目年龄基线NIHSS 左房增大 血管病因*总分62岁 628 75岁岁1糖尿病糖尿病1既往卒中既往卒中/TIA史史2JAMA.2001;285:2864-287A、房颤患者卒中风险常用危险分层工具CHADS2评分1年卒中率（）CHADS2评分评分风险分层风险分层用药策略用药策略2高危OAC1中危OACASA0低危无需治疗心房颤动抗凝治疗中国专家共识（2012）Gage.JAMA2001:2864（三）、房颤患者的卒中预防CHADS2分值充血性心衰1高血44CHA2DS2-VASc 取代 CHADS2；2分者推荐OAC被认为并有利于鉴别真正低危患者CammAJetal.Europace2010;12:13601420;Eur Heart J 2012;33:27192747.LipG.Etal。Chest2010;137:263272.*心肌梗死病史，外周动脉疾病，主动脉斑块危险因素积分充血性心力衰竭/左室功能不全1高血压1年龄75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓栓塞2血管疾病*1年龄65-74岁1性别（如：女性）1最大最大积分积分9总积分%风险00.7812.0123.7135.9249.27515.26619.74721.50822.38年度血栓栓塞风险（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 CHA2DS2-VASc取代CHADS2；2分者推荐CHADS2及及CHA2DS2_VASc评分以外的其他高评分以外的其他高危因素危因素左心房、左心耳血栓左心房扩大高密度自发声学显影左心耳峰值血流速度下降（20cm/s）左心室收缩功能障碍复杂的主动脉弓斑块（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 A、房颤患者卒中风险常用危险分层工具CHADS2及CHA2DS2_VASc评分以外的其他高危因素46B、房颤患者抗栓治疗常用出血评分：HASBLED（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 高出血风险(积分 3)，需要严密观察和随访，但并不表明不能使用OAC 危险因素积分H高血压*1A肾功能及肝功能异常（各1分）1或2S卒中1B出血1LINR值不稳定1E高龄（年龄65岁）1D药物或饮酒（各1分）1最大积分9总积分大出血01.1311.0221.8833.7448.70512.50年风险/100人/年H：不能控制：不能控制SBP160mmHg；A：异常肝功：慢性肝病（肝硬化）胆：异常肝功：慢性肝病（肝硬化）胆红素升高素升高2倍，倍，谷草、谷丙谷草、谷丙转氨氨酶、碱性磷酸、碱性磷酸酶大于大于3倍，异常倍，异常肾功能：慢性透析、功能：慢性透析、肾移植、血肌移植、血肌酐200mmol/l；S:卒中病史：特卒中病史：特别是腔隙性梗死；是腔隙性梗死；L：INR超出靶超出靶值60%；D：药物：合物：合并使用抗血小板并使用抗血小板药物、非甾体抗炎、皮物、非甾体抗炎、皮质激素等激素等Chest.2010;138:1093-1100.B、房颤患者抗栓治疗常用出血评分：HASBLED（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林1)Age Ageing,2007;36:151156;2)Lancet 2007;370:493503.Hart RG,Pearce LA,Aguilar MI.Ann Intern Med,2007,146:857-867（三）、房颤患者的卒中预防2、房颤患者卒中预防的经典研究：Ogilvie.IM,et al.Thromb Haemost，2011 Jul;106(1):34-44.研究荟萃分析：抗凝治疗较抗血小板治疗显著降低卒中发生率真实世界：抗血小板治疗较未治疗并未显著降低卒中发生率（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林Ogilvie.IM,etal.ThrombHaemo基于经典证据的AF患者卒中分层预防策略CHADS评分评分危险等级危险等级卒中发生率卒中发生率治疗推荐（依据危险分层）治疗推荐（依据危险分层）0低低1.9(1.2-3.0)%/y阿司匹林阿司匹林1低中低中2.8(2.0-3.8)%/y华法林华法林INR2-3 或阿司匹林或阿司匹林 2*中中4.0(3.1-5.1)%/y华法林华法林INR2-3 3高高5.9(4.6-7.3)%/y华法林华法林INR2-3华法林华法林INR2-34极高极高8%/y所有具有既往卒中所有具有既往卒中TIA的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；CHADS表仅用于一级预防。表仅用于一级预防。综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对1分者，分者，1年年NNT为为100，必需很好的检测，必需很好的检测INR才能获益。才能获益。CHADS2评分及抗栓药物选择 经典华法林的重要地位！经典华法林的重要地位！不不能耐受能耐受OACOAC、OACOAC禁忌、不接受禁忌、不接受OACOAC，无，无条件行条件行INRINR监测的监测的AFAF患者患者：才考虑阿斯匹：才考虑阿斯匹林林 基于经典证据的AF患者卒中分层预防策略CHADS评分危险（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 华法林的局限性INR难以控制的原因必须通过监测INR来调整剂量 抗凝效果不可预测性 病人间，同一个体之间差异化 与药物、食物、酒精的相互间反应大 病人依从性差，生活方式受限 40%的时间在INR靶目标之外 结果：许多患者抗凝不足 注册研究：高危者抗凝不足，低 危者抗凝过度。Ansell et al.Chest 2008;Ansell et al.J Thromb Thrombolysis 2007;Geerts et al.Chest 2008;Kearon et al.2008;Kimmel et al.Arch Intern Med 2007;Singer et al.Chest 2008；Kakkar AK et al.PLoS ONE 2013;8:e63479.出血风险，禁忌症多治疗窗口窄频繁验血药代动力学不可预测依从性药物与药物之间的相互作用食物与药物之间的相互作用与中药/补充维生素之间的相互作用（三）、房颤患者的卒中预防华法林的局限性不同种族人群使用华法林进行抗凝治疗存在差异欧美人群华法林起始剂量不同1.中华心血管病杂志.2013,41(3):177-1782.心肺血管病杂志.2012,31(4):496-4983.Hori M,et al.Stroke.2013;44(7):1891-6.达到目标INR时的剂量不同23mg5mg中国人群中国人群达到目标INR时的华法林剂量低于欧美人群亚洲患者的平均治疗窗内时间低于非亚洲患者(INR23:54.5%vs.66.2%)与非亚洲患者(19.8%)相比，亚洲患者(35.4%)更容易发生抗凝不足（INR2）INR:国际标准化比率不同种族人群使用华法林进行抗凝治疗存在差异欧美人群华法林起始52有卒中风险的房颤患者抗凝应用不足40%-50%未接受 华法林治疗1,4,520%-30%应用 ASA治疗1,4,510%-25%未治疗1,4,550%患者 INR控制在适当的范围6,730%患者1年内停止华法林治疗 81.Nieuwlaat R et al.Eur Heart J.2006;27:3018.3026.2.Lip GYH et al.Chest.2009;137:263-272.3.Fuster V et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:e149-e246.4.Steg PG et al.Presented at the European Society of Cardiology Congress 2010.August 28 to September 1,2010.Stockholm,Sweden.5.Waldo AL et al.J Am Coll Cardiol.2005;46(9):1729-1736.6.Baker WL et al.J Manag Care Pharm.2009;15:244-252.7.Armaganijan L et al.Adv Ther.2009;26:1058-1071.8.Gallagher AM et al.J Thromb Haemost.2008;6:1500-1506.35%1,2CHADS2=1ASA or 华法林320%1,2CHADS2=0ASA or不治疗345%1,2CHADS22华法林3欧美数据显示：近一半华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗在接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗50%-60%接受华法林治疗1,4,552有卒中风险的房颤患者抗凝应用不足40%-50%20%-3中国华法林治疗房颤患者的INR控制更差OldgrenJ,etal.Circulation.2014Jan24.EpubaheadofprintRE-LY AF全球注册研究，于2008年9月至2011年4月间，在全球46个国家164个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者INR 3.0=14.1%GlobalINR2.0-3.0=50.3%GlobalINR3.0INR2.0-3.0INR2.036%中国华法林治疗房颤患者的INR控制更差OldgrenJ,MantovaniLetal.Circulation2012;126:A18357.（定义为：小于 INR 2-3 目标范围内测量值的 60%）INR控制不佳=临床疗效不佳孙艺红.2013年.第23届长城国际心脏病学会议GARFIELD研究中国患者的VKA使用率低于亚洲和欧洲平均水平MantovaniLetal.Circulation真实世界中预防房颤卒中抗凝治疗现状RELY-AF注册中国人群分析真实世界中预防房颤卒中抗凝治疗现状RELY-AF注册中国人RE-LYAF注册研究全球不同地区房颤患者1年卒中发生率n非校正卒中发生率n校正卒中发生率（以年龄，既往卒中/TIA，心衰，高血压和糖尿病校正）未用抗凝药使用情况校正RE-LYAF注册研究全球不同地区房颤患者1年卒中发生率3、ACTIVE系列研究对房颤卒中预防临床实践的影响ACTIVE-I厄贝沙坦vs.安慰剂ACTIVE-AASA+氯吡格雷vs.ASAACTIVE-WASA+氯吡格雷vs.OAC有记录的AF+1个危险因素PROBE研究设计双盲安慰剂对照 双盲安慰剂对照 大型国际多中心研究（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 加用厄倍沙坦额外获益？主要终点无差异，颅内出血减少阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷是否可替代华是否可替代华法令法令？No！ASAClo 代替ASA？Maybe！3、ACTIVE系列研究对房颤卒中预防临床实践的影响ACTI主要终点为卒中、全身性栓塞、MI或血管性死亡Lancet,2006,367:1903-1912.ACTIVE-W试验证实在心房颤动患者中，华法林（INR2.03.0）对预防卒中方面的疗效优于氯吡格雷75mg联合阿司匹林；两组大出血风险一致！主要终点为卒中、全身性栓塞、MI或血管性死亡Lancet,59 III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷+乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析 Clo+Clo+ASA n=3772ASA n=3772ASA n=3782ASA n=3782事件数事件数年风险年风险/100/100事件数事件数年风险年风险/100/100缺血性卒中缺血性卒中2352351.91.93433432.82.8不明分类不明分类41410.30.351510.40.4致命性出血致命性出血42420.30.327270.20.2任何颅内出血任何颅内出血54540.40.429290.20.2小计小计3723722.92.94504503.63.69.86%9.86%11.90%11.90%每每10001000个病人减少缺血或不明分类卒中个病人减少缺血或不明分类卒中3131每每10001000个病人增加致命出血或任何颅内出血风险个病人增加致命出血或任何颅内出血风险1111将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23ACTIVEA：双联抗血小板明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要终点+大出血计算无差异。59Clo+ASAn=3772ASAACTIVE研究对现有指南推荐的影响低危(一级预防)：ASA高危(部分一级及二级预防人群)OAC，INR2-3不建议ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W）不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA在充分考虑栓塞风险在充分考虑栓塞风险/出血风险基础上，出血风险基础上，可考虑氯吡格雷可考虑氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林 代替代替 阿司阿司匹林单用，并采取减少严重出血风险的匹林单用，并采取减少严重出血风险的措施，如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等措施，如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等 徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23Stroke.2011;42(2):517-84；Stroke.2011;42(1):227-76，Stroke.2014May1.Epubaheadofprint没有改变没有改变没有改变没有改变III，B新增推荐新增推荐改改 变变ASA：Class I;Level AAHA一级预防指南：基本同左意见，II b，BAHA二级预防指南：上述III，B推荐 或不治疗ACTIVE研究对现有指南推荐的影响低危(一级预防)：AS4、新型口服抗凝剂（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 61Ruff CR and Giugliano RP.Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al.Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22Ruff CR et al.Am Heart J 2010;160:635-41DabigatranApixabanRivaroxabanEdoxaban(DU-176b)Betrixaban(PRT054021)TargetIIa IIa(thrombin)(thrombin)XaXaXaXaXaXaXaXaHrstoCmax2 21-31-32-42-41-21-2NRNRCYPMetabolismNoneNone15%15%32%32%NRNRNoneNoneHalf-LifeDosing12-14h12-14hTwice dailyTwice daily8-15h8-15hTwice dailyTwice daily9-13h9-13hOnce dailyOnce daily8-10h8-10hOnce dailyOnce daily19-20h19-20hRenalElimination80%80%40%40%33%33%35%35%5%5%CYP=cytochrome P450;NR=not reported NVOC概述及药代优点4、新型口服抗凝剂（三）、房颤患者的卒中预防61Ruf需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（INR范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用药物相互作用少特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗缓慢起效/失效药4、新型口服抗凝剂（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 NOACNOAC预防预防AFAF患者卒中临床研究患者卒中临床研究64Documented AF+risk factor(s)for StrokeSuitable for Suitable for Warfarin?Warfarin?RELY研究:达比加群 ROCKET-AF研究:利伐沙班 ARISTOTLE研究:阿哌沙班 ENGAGE:EdoxabanAVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCTNo！Yes4、新型口服抗凝剂（三）、房颤患者的卒中预防NOAC预AVERROES 试验主要疗效终点：阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！TheNewEnglandjournalofmedicine.2011;364:806-8171.6%3.7%（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 两组安全性一致！鉴于阿哌沙班的优效性，研究提前终止！全球36个国家522 中心阿哌沙班,5.0 mg BID(部分患者2.5 mg，bid）n=2808阿司匹林,81-324 mg QD n=2791AVERROES试验主要疗效终点：TheNewEnglAVERROES 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 主要终点：二级预防对象效益更为突出！Lawrence J,et al.ancet Neurol.2012 Mar;11(3):225-31.AVERROES试验二级预防人群亚组分析（三）、房颤患AVERROES 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 无卒中或无卒中或TIATIA病史病史 伴卒中伴卒中/TIA/TIA病史病史 大出血风险均不增加Lawrence J,et al.ancet Neurol.2012 Mar;11(3):225-31.AVERROES试验二级预防人群亚组分析（三）、房颤患4、新型口服抗凝剂（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 NOACNOAC预防预防AFAF患者卒中临床研究患者卒中临床研究68Documented AF+risk factor(s)for StrokeSuitable for Suitable for Warfarin?Warfarin?RELY研究:达比加群 ROCKET-AF研究:利伐沙班 ARISTOTLE研究:阿哌沙班 ENGAGE:EdoxabanAVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCTNo！Yes4、新型口服抗凝剂（三）、房颤患者的卒中预防NOAC预AF患者NOAC与华法林(INR2.0-3.0)比较的RCTRELYROCKETARISTOTLEENGAGE-AFSamplesizeNewtreatment18,113Dabigatran110mgBID&150mgBID14,266Rivaroxaban20mgQD18,201Apixaban5mgBID20,500Edoxaban30mgQD&60mgQDDesignCHADS2PrimaryoutcomeSafetyoutcomeNon-inferiorityPROBE1StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind2StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind1StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind2StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011;ENGAGE-AFStudyInvestigators.AHJ2010J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.AF患者NOAC与华法林(INR2.0-3.0)R综合效益更突出，出血更少！J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.Stroke or Systemic EmbolismHazard ratios and 95%confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation(14,18,20).B.I.D.twice daily;CI confidence interval;HR hazard ratio;Q.D.once daily.Major Bleeding综合效益更突出，出血更少！JAmCollCardiol综合效益更突出，出血更少！71Dabigatran 150 mg BID.Dabigatran 110 mg BIDRivaroxaban 20 mg QD.Abixaban 5 mg BID.出血性卒中显著下降120.1Connolly S et al NEJM 2009;Patel M et al NEJM 2011;Granger C et al NEJM 2011 出血性卒中 缺血卒中或不明原因卒中 颅内出血 全因死亡综合效益更突出，出血更少！71Dabigatran150二级预防亚组分析显示同样效益风险比72Lancet NeurologyPublished Online Nov 8,2010DOI:10.1016/S1474-4422(10)70274-XLancet NeurologyPublished Online，March 7,2012DOI:10.1016/S1474-4422(12)70042-X达比加群阿哌沙班利伐沙班Presentedby:JDonaldEaston,ISC,2012,NewOrleans二级预防亚组分析显示同样效益风险比72LancetNeuGomez-OutesA,etal.Thrombosis.2013;640723.Epub2013Dec22.新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险所有卒中和全身性栓塞所有卒中和全身性栓塞卒中亚组卒中亚组新型抗凝药新型抗凝药事件事件 总患者总患者数数权重权重华法林华法林事件事件 总患者总患者数数风险比风险比M-H,随机效应，随机效应，95%CI风险比风险比M-H,随机效应，随机效应，95%CIAF患者NOAC与华法林(INR2.0-3.0)比较的RCTGomez-OutesA,etal.ThrombosGomez-OutesA,etal.Thrombosis.2013;640723.Epub2013Dec22.新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险颅内出血颅内出血大出血大出血卒中亚组卒中亚组新型抗凝药新型抗凝药事件事件 总患总患者数者数权重权重华法林华法林事件事件 总患总患者数者数风险比风险比M-H,随机效应，随机效应，95%CI风险比风险比M-H,随机效应，随机效应，95%CIAF患者NOAC与华法林(INR2.0-3.0)比较的RCTGomez-OutesA,etal.Thrombos4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，获益更显著LipGYH,etal.IntJCardiol2015,180:246-254%4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，获益更显著Lip4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，安全性更好LipGYH,etal.IntJCardiol2015,180:246-254%4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，安全性更好Lip5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 伴伴AF的缺血性卒中的缺血性卒中/TIA患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（I级推荐，级推荐，A级证据）。抗凝剂可选择华法林（级证据）。抗凝剂可选择华法林（I级推荐，级推荐，A级证据）或级证据）或NOAC（达比（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班，加群、利伐沙班或阿哌沙班，I级推荐，级推荐，B级证据）。级证据）。NOAC的疗效不劣的疗效不劣于或优于华法林，安全性更高于或优于华法林，安全性更高。伴伴AF的缺血性卒中的缺血性卒中/TIA患者口服华法林过程中，应定期监测患者口服华法林过程中，应定期监测INR并调整并调整其剂量，其剂量，INR靶目标值为靶目标值为2.03.0（I，A）。对口服抗凝剂对口服抗凝剂有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治疗有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益（林，但增加大出血风险，有一定的净效益（II级推荐，级推荐，B级证据）级证据）。综合中国指南共识综合中国指南共识 20145、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、房颤患者的卒中5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 欧洲指南（美国基本一致）欧洲指南（美国基本一致）CammAJ,etal。Eur Heart J2012;33:27192747.房颤瓣膜性房颤65单纯AF（包括女性）CHA2DS2-VASc0口服抗凝药NOAC无需抗凝治疗VKA1 2出血风险（HAS-BLED评分）；病人的经济和意愿IA建议IIaA建议YesNoYesNo5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、房颤患者的卒中5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 欧美指南综合性意见欧美指南综合性意见 评分为0分为低危人群，1-2分者属于中危人群，评分3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物)不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分3分，应使用低剂量：达比加群110mgbid（IIaB），利伐沙班10-15mgqd（IIaC）正确使用HAS-BLED评分5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐（三）、房颤患者的卒中左心耳封堵左心耳封堵 Vs 华法林：法林：谁更加更加优越？越？JAMA.2014 Nov 19;312(19):1988-98.Percutaneous Left Atrial Appendage Closure vs Warfarin for Atrial FibrillationA Randomized Clinical Trial左心耳封堵（463)Vs 华法林(244;INR 2-3).随访：3.8(1.7)years 主要终点：卒中、全身栓塞和血管无法解释死亡 PROTECT AF（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 6.6.其他其他 左心耳封堵Vs华法林：谁更加优越？JAMA.2014左心耳封堵左心耳封堵 Vs 华法林：法林：谁更加更加优越？越？1）需要更多研究进一步证实！2）Vs 新型OAC？3）值得高度关注！（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 6.6.其他其他 左心耳封堵Vs华法林：谁更加优越？1）需要更多研究进一步（三）、三）、房颤房颤患者的卒中预防患者的卒中预防 6.6.其他其他 注意心脏情况的整体干预，包括心室率的控制部分患者可能具有潜在的复律指针（包括电复律和药物复律），必要时应征询心内专科意见（特别是阵发性AF或新发AF患者）使用OAC或NOAC注意：控HAS-BLED中的可控因素：高血压，合并药物和食物注意肝、肾功能对药物及剂量的影响建立OAC、NOAC相关大出血的应急干预SOP健康教育（必要性，注意事项），提高依从性（三）、房颤患者的卒中预防6.其他注意心脏情况的整（四）、其他心脏情况的卒中一级预防四）、其他心脏情况的卒中一级预防美国美国20142014卒中一级预防指南卒中一级预防指南（StrokeStroke.2014 Dec;45(12):3754-832.2014 Dec;45(12):3754-832 （四）、其他心脏情况的卒中一级预防（五）、其他心脏情况的卒中二级预防五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国美国20142014卒中二级预防指南卒中二级预防指南（Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236）心肌梗死和血栓心肌梗死和血栓 1.缺血性卒中或TIA患者出现急性前壁ST段抬高型心肌梗死，并有超声心动图或其他心脏影像检查显示无明显左室附壁血栓形成但有前间壁无运动或异常运动，考虑应用VKA治疗（目标INR值为2.5；范围：2.0-3.0）3个月（b类，C级证据）。2.缺血性卒中或TIA患者，出现急性心肌梗死伴左室附壁血栓形成、前壁或心尖部室壁运动异常及左室射血分数40%，但由于非出血性不良事件而不能耐受VKA时，应考虑阿哌沙班、低分子肝素（LMWH）、达比加群或利伐沙班替代VKA治疗3个月，以预防卒中或TIA复发（b类，C级证据）。（五）、其他心脏情况的卒中二级预防心肌梗死和血栓（五）、其他心脏情况的卒中二级预防五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国美国20142014卒中二级预防指南卒中二级预防指南（Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236）心肌病心肌病 1.窦性心律的缺血性卒中或TIA患者，超声心动图或其他心脏影像检查证实左房或左室血栓形成，推荐使用VKA抗凝治疗至少3个月（类，C级证据）。2.对于置入人工左室辅助装置的缺血性卒中或TIA患者，无主要禁忌症时（如活动性胃肠道出血），应用VKA治疗（INR 2.5，2.0-3.0）是合理的（a类，C级证据）。3.对于窦性心律的缺血性卒中或TIA患者，伴有扩张型心肌病（左室射血分数35%）、限制性心肌病或人工左室辅助装置同时因非出血性不良事件而不能耐受VKA治疗时，与VKA治疗相比，应用阿哌沙班、达比加群或利伐沙班预防卒中复发的获益尚未得到证实（b类，C级证据）（五）、其他心脏情况的卒中二级预防心肌病（五）、其他心脏情况的卒中二级预防五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国美国20142014卒中二级预防指南卒中二级预防指南（Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236）瓣膜性心脏病瓣膜性心脏病 1.对于有风湿性二尖瓣疾病和房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐长期VKA治疗（INR2.5，2.0-3.0）（，A）。2.对于有风湿性二尖瓣疾病但无房颤或其他可能病因（如颈动脉狭窄）的缺血性卒中或TIA患者，考虑长期使用VKA治疗（目标INR值为2.5；范围：2.0-3.0）替代抗血小板治疗（b类，C级证据）。3.对于有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者，在足量VKA治疗的基础上，可考虑联合阿司匹林治疗（b类，C级证据）。（五）、其他心脏情况的卒中二级预防瓣膜性心脏病（五）、其他心脏情况的卒中二级预防五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国美国20142014卒中二级预防指南卒中二级预防指南（Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236）瓣瓣膜性心脏病膜性心脏病 4.对于有局部主动脉弓或非风湿性二尖瓣疾病，但无房颤或其他抗凝指征的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗（类，C级证据）。5.对于有二尖瓣环钙化但无房颤或其他抗凝指征的缺血性卒中或TIA患者，推荐应用抗血小板治疗（类，C级证据）。6.对于有二尖瓣脱垂但无房颤或其他抗凝指征的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗（类，C级证据）。（五）、其他心脏情况的卒中二级预防瓣膜性心脏病（五）、其他心脏情况的卒中二级预防五）、其他心脏情况的卒中二级预防美国美国20142014卒中二级预防指南卒中二级预防指南（Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236）人工心脏瓣膜人工心脏瓣膜 1.对于使用人工主动脉瓣且使用前曾发生缺血性卒中或TIA的患者，推荐VKA治疗（目标INR值为2.5；范围：2.0-3.0）（类，B级证据）。2.对于使用人工二尖瓣且使用前曾发生缺血性卒中或TIA的患者，推荐VKA治疗（目标INR值为3.0；范围：2.5-3.5）（类，C级证据）。3.对于使用人工二尖瓣或主动脉瓣且使用前曾发生缺血性卒中或TIA的患者，如患者不存在较高出血风险，推荐在VKA治疗的基础上联合应用阿司匹林75-100 mg/天（类，B级证据）。4.对于使用生物主动脉瓣或二尖瓣膜，且使用前曾发生缺血性卒中或TIA的患者，如瓣膜置换3-6个月后无其他抗凝指征，推荐长期应用阿