药学导论药理学--课程中心课件

第五章第五章 药理学药理学Pharmacology Introduction of Pharmacy 药学导论药学导论木合布力木合布力 博士博士药学导论教学组（课程负责人）第五章 药理学Pharmacology Introduc1n第一节第一节 药理学有关药理学有关概念概念n第二节第二节 药理学的药理学的研究内容研究内容n第三节第三节 常用常用药物的药物的药理药理 主要内容第一节 药理学有关概念 主要内容2n 掌握：掌握：药理学的药理学的定义定义和主要和主要任务任务。n 掌握：掌握：药理学的药理学的研究内容研究内容（药效学、药动学及受体与药物的作用机制）。（药效学、药动学及受体与药物的作用机制）。n 3.了解：了解：药理学的发展史及新药的临床研究。药理学的发展史及新药的临床研究。n 4掌握掌握：药物的药物的作用选择性作用选择性、治疗效果治疗效果和和不良反应不良反应，量效关系量效关系及主要术语。及主要术语。n 5掌握：掌握：受体受体的概念和特征；受体激动药、拮抗药的概念。的概念和特征；受体激动药、拮抗药的概念。n 6掌握掌握：药动学药动学基本基本参数参数的意义及相互关系。的意义及相互关系。n 7.熟悉：熟悉：常用药物常用药物的的药理作用药理作用，作用机制作用机制，主要，主要临床用途临床用途及及不良反应不良反应。教学大纲要求 掌握：药理学的定义和主要任务。教学大纲要求3 1.1.药物药物(drugs)(1)(1)chemicals:是指引起生物功能改变的任何化学物质是指引起生物功能改变的任何化学物质 (2)(2)medicines:是指用于治疗、预防和诊断疾病的物质是指用于治疗、预防和诊断疾病的物质 (3)(3)poison:是指能损害人体健康的化学物质；是指能损害人体健康的化学物质；NaCl 药物药物 食物食物 毒物毒物 2.2.药理学药理学(pharmacology)研究范围研究范围:(1)(1)药理学药理学:是研究用药物治疗、预防和诊断疾病的学科是研究用药物治疗、预防和诊断疾病的学科;(2)(2)毒理学毒理学(toxicology):):是研究是研究drugs对机体伤害作用的学科对机体伤害作用的学科 第一节第一节 药理学有关概念药理学有关概念 一、有关概念一、有关概念 1.药物(drugs)第一节 药理学有关概念 一4研究研究药物药物与与机体机体（包括病原体）之间相互作用（包括病原体）之间相互作用及其作及其作用用规律的一门综合性学科。规律的一门综合性学科。药理学药理学（pharmacology）的定义）的定义药物药物机体机体 它是它是基础医学基础医学和和临床医学临床医学之间、之间、药学药学与与医学医学之间的桥梁之间的桥梁学科。它运用学科。它运用医学基础理论医学基础理论（生理学、生物化学、免疫学、（生理学、生物化学、免疫学、微生物学等）和微生物学等）和药学基础理论药学基础理论（药剂学、药物分析学、药（药剂学、药物分析学、药物化学、天然药物化学等），阐明药物对机体（包括病原物化学、天然药物化学等），阐明药物对机体（包括病原体）的作用和作用机制，同时也阐述药物在临床上的适应体）的作用和作用机制，同时也阐述药物在临床上的适应症、不良反应、禁忌症、体内过程和用法。症、不良反应、禁忌症、体内过程和用法。研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用及其作用规律的一门综5临床医学临床医学 药理学药理学 生理学生理学 生化学生化学 病理学病理学药物的药物的作用作用、作用、作用机制机制、临床、临床应用应用、体内过程体内过程、不良反应不良反应 基础医学基础医学 药学药学药理学药理学药理学学科性质：药理学学科性质：桥梁学科桥梁学科临床医学 药理学 生理学药物的作用、作用机制、临床应用、体内6二、药理学的性质1.1.药理学是指导临床合理用药的一门医学基础课药理学是指导临床合理用药的一门医学基础课;是联系基础医学和是联系基础医学和临床医学、医学与药学的桥梁。临床医学、医学与药学的桥梁。2.2.药理学与其它研究药物的学科药理学与其它研究药物的学科:n生药学生药学n植物化学植物化学n生物制药生物制药n药物化学药物化学n药剂学药剂学n药物分析药物分析n药理学药理学 安全性、有效性安全性、有效性n基础药理学基础药理学n临床药理学临床药理学 n药物治疗学药物治疗学药学研究药学研究 可控性可控性原料药原料药制剂制剂质量监测质量监测药效、毒性评价药效、毒性评价临床前研究临床前研究二、药理学的性质药学研究 可控性原料药制剂质量监测药效7 三、药理学课的任务1 1、阐阐明明药药物物作作用用及及作作用用机机制制，提提高高药药物物疗疗效效，为为医医学学生生在在临临床床上上合合理理用用药药打打下下理理论论基基础；础；2 2、研研究究药药物物小小分分子子与与机机体体大大分分子子之之间间相相互互作作用用的的关关系系，为为探探索索生生命命活活动动的的生生理理生生化化规规律律及及病病理理过过程程提提供供实实验验资资料料。如如药药物物受受体体的的研研究究已已得得知知受受体体是是神神经经递递质质及及激激素素发发挥挥调调节机能所不可少的中间环节。节机能所不可少的中间环节。3 3、研研究究开开发发新新药药及及发发现现药药物物的的新用途新用途；三、药理学课的任务1、阐明药物作用及作用机制，提高药物疗效8四、新药的药理学研究四、新药的药理学研究 1.1.临床前药理学研究临床前药理学研究（非临床研究）（非临床研究）是新药能否进入临床试验的先决条件，在动物体上进行的试验是新药能否进入临床试验的先决条件，在动物体上进行的试验包括：药效学研究包括：药效学研究发现新药和评价新药发现新药和评价新药 一般药理学研究一般药理学研究-新药主要药效以外的药理作用新药主要药效以外的药理作用 药动学研究药动学研究-新药在动物体内的动态变化规律和特点新药在动物体内的动态变化规律和特点 新药毒理学研究新药毒理学研究安全性的评价安全性的评价 2.2.新药临床药理学研究新药临床药理学研究 期临床试验期临床试验-临床药理和毒性作用试验期临床药理和毒性作用试验期 期临床试验期临床试验临床治疗效果的初步探索试验临床治疗效果的初步探索试验 期临床试验期临床试验治疗的全面评价临床试验治疗的全面评价临床试验 期临床试验期临床试验售后的临床监视期售后的临床监视期 3.3.售后调研售后调研-期临床试验期临床试验售后的临床监视期售后的临床监视期四、新药的药理学研究 1.临床前药理学研究（非临床研究）9 新药临床研究临床研究：期：20-30例健康志愿者 期：100对病例，随机双盲对照临床实验 期：300例，扩大的多中心临床实验研究 新药通过期后才能生产上市 期：售后调研（罕见不良反应和新药理作用 的发现及对药物进行再评价)药物必须：安全、有效。药学导论药理学-课程中心课件10 五、药理学的研究方法五、药理学的研究方法n现代药理学的发展和理论体系的建立需要药理学试验方法的建立和发展现代药理学的发展和理论体系的建立需要药理学试验方法的建立和发展1、基础药理学基础药理学n实验药理学实验药理学 健康动物（清醒、麻醉）健康动物（清醒、麻醉）正常器官、细胞、通道正常器官、细胞、通道n实验治疗学：实验治疗学：病理模型或组织器官病理模型或组织器官2 2、临床药理学、临床药理学 健康志愿者、病人健康志愿者、病人 血液、骨髓、组织器官等血液、骨髓、组织器官等 五、药理学的研究方法现代药理学的发展和理论体系的建立11六、药理学发展史六、药理学发展史 药物的源始药物的源始 民间医药民间医药 实验药理学实验药理学 药理学独立药理学独立 器官药理学器官药理学 药理新领域及新药药理新领域及新药 六、药理学发展史 药物的源始 121.1.传统本草学阶段传统本草学阶段 神农本草神农本草-我国最早药物学著作我国最早药物学著作 新修本草新修本草-我国第一部政府颁发药典我国第一部政府颁发药典 本草纲目本草纲目-辉煌，世界闻名药物巨著辉煌，世界闻名药物巨著2.2.近代药理学阶段近代药理学阶段 从植物中分离有效成分从植物中分离有效成分 19 19世纪世纪-实验药理学（整体动物实验药理学（整体动物-器官药理学）器官药理学）阿托品、毛果芸香碱、猫唾液分泌阿托品、毛果芸香碱、猫唾液分泌3.现代药理学阶段(20世纪初开始)人工合成（磺胺、喹诺酮类人工合成（磺胺、喹诺酮类-XX-XX沙星）沙星）改造天然结构（抗生素类）改造天然结构（抗生素类）整体、器官、组织、整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平细胞、亚细胞、分子水平1.传统本草学阶段13合成的抗菌药 1.1.磺胺类磺胺类 磺胺药是第一类人工合成抗菌药，逐渐被取代磺胺药是第一类人工合成抗菌药，逐渐被取代 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）是治疗流脑首选药）是治疗流脑首选药 甲氧苄啶甲氧苄啶-磺胺增效剂磺胺增效剂2.2.喹诺酮类喹诺酮类第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 淘汰淘汰第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸 血药浓度低，尿药浓度高血药浓度低，尿药浓度高 仅用于仅用于 尿路感染、肠道感染尿路感染、肠道感染第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧 氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星合成的抗菌药 1.磺胺类14抗生素n-内酰胺类内酰胺类青霉素类：除青霉素青霉素类：除青霉素G为天然，其余均为半合成青霉素为天然，其余均为半合成青霉素 头孢菌素类：第一代头孢菌素类：第一代-头孢氨苄、头孢拉定头孢氨苄、头孢拉定 第二代第二代-头孢呋新、头孢克洛头孢呋新、头孢克洛 第三代第三代-头孢他啶、头孢克肟头孢他啶、头孢克肟 -内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦 大环内酯类：红霉素、阿奇霉素大环内酯类：红霉素、阿奇霉素 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星 四环素类：多西环素、米诺环素四环素类：多西环素、米诺环素 广谱抗生素广谱抗生素 氯霉素类：氯霉素氯霉素类：氯霉素抗生素-内酰胺类15七、药理学分支七、药理学分支 生化药理学生化药理学 遗传药理学遗传药理学 免疫药理学免疫药理学 生殖药理学生殖药理学 精神药理学精神药理学 行为药理学行为药理学 细胞药理学细胞药理学 临床药理学临床药理学 时辰药理学时辰药理学 老年药理学老年药理学 分子药理学：分子药理学：核心理论核心理论受体理论受体理论七、药理学分支 16 第二节第二节 药理学的研究内容药理学的研究内容n药物效应动力学n药物的作用机制受体与药物的相互作用机制n药物代谢动力学 第二节 药理学的研究内容药物效应动力学17 一、药物代谢动力学（药动学）一、药物代谢动力学（药动学）研究机体对药物处置的动态变化研究机体对药物处置的动态变化研究药物在机体内的：研究药物在机体内的：吸收（吸收（absorption）、）、分布（分布（distribution）、）、代谢（代谢（metabolism）、）、排泄（排泄（excretion）等体内过程等体内过程 研究体内药物浓度随时间变化的规律（时量曲线）研究体内药物浓度随时间变化的规律（时量曲线）一、药物代谢动力学（药动学）研究机体对药物处18（一）药物的跨膜转运 药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞膜，药物的转运是指药物通过生物膜的过程。被动转运被动转运 主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散 滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散（一）药物的跨膜转运简单扩散 滤过19n n跨膜扩散跨膜扩散跨膜扩散跨膜扩散:n n被动转运被动转运被动转运被动转运-简单扩散、滤过、易化扩散简单扩散、滤过、易化扩散呈梯度转运高呈梯度转运高 低低不耗能不耗能浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止无竞争抑制无竞争抑制膜动转运膜动转运-分子转运伴有膜的运动（胞饮、胞吐）分子转运伴有膜的运动（胞饮、胞吐）主动转运主动转运主动转运主动转运呈逆流转运低呈逆流转运低 高高耗能耗能饱和现象饱和现象竟争抑制竟争抑制跨膜扩散:呈梯度转运高 低膜动转运-分子转运伴有膜20 （二）药物的吸收（二）药物的吸收（二）药物的吸收（二）药物的吸收（absorptionabsorption）指药物从给药部位进入体循环的过程指药物从给药部位进入体循环的过程 iv不存在吸收相不存在吸收相吸收快吸收快 显效快显效快吸收多吸收多 作用强作用强 吸吸收收的的速速率率主主要要取取决决于于药药物物的的理理化化性性质质、剂剂型型、剂量和给药途径、吸收的面积及局部的血流量。剂量和给药途径、吸收的面积及局部的血流量。（二）药物的吸收（absorption）指药物从给药部位21n n给药途径给药途径给药途径给药途径胃肠道给药口服胃肠道给药口服(per os，po)胃肠道外给药胃肠道外给药 a)注射给药注射给药 静脉注射（静脉注射（intravenous，iv），起效迅速），起效迅速 肌肉注射（肌肉注射（intramuscular，im），可应用较大剂量），可应用较大剂量 皮下注射（皮下注射（subcutaneous，sc），吸收少），吸收少 b)吸入给药肺泡吸入给药肺泡 c)经皮给药经皮给药 给药途径22n 首关消除（第一关卡效应，首关消除（第一关卡效应，first pass elimination）：有些口）：有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少循环的药量减少,例如，例如，硝酸甘油硝酸甘油口服给药时的情况。口服给药时的情况。n n影响吸收的因素影响吸收的因素影响吸收的因素影响吸收的因素n理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量 n给药途径给药途径 吸入吸入 起效迅速起效迅速 吸入吸入舌下、直肠舌下、直肠 im sc po 经皮经皮n其他其他 药物方面：剂型药物方面：剂型 机体方面：机体方面：popo与胃排空速度、蠕动快慢有关；与胃排空速度、蠕动快慢有关；注射时与注射部位血管多少有关。注射时与注射部位血管多少有关。首关消除（第一关卡效应，first pass elimi23（三）药物的分布（三）药物的分布（三）药物的分布（三）药物的分布（distributiondistribution）药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程.影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾心、脑、肾 体液的体液的pH值和药物的解离度值和药物的解离度特殊屏障：特殊屏障：血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier）脂溶性高的药物脂溶性高的药物 胎盘屏障（胎盘屏障（placenta barrier）血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrier）（三）药物的分布（distribution）24（四）药物的代谢（四）药物的代谢（四）药物的代谢（四）药物的代谢 药物在体内发生生物转化，其化学结构变化。代谢包括药物在体内发生生物转化，其化学结构变化。代谢包括 第一相代谢第一相代谢：氧化、还原、水解代谢（增加或暴露极性官能团）：氧化、还原、水解代谢（增加或暴露极性官能团）第二相代谢第二相代谢：结合代谢（与体内的葡醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，：结合代谢（与体内的葡醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，水溶性提高并被灭活）水溶性提高并被灭活）肝药酶（肝药酶（肝药酶（肝药酶（细胞色素细胞色素P450P450酶系统酶系统）是药物在体内转化代谢的重要酶）是药物在体内转化代谢的重要酶）是药物在体内转化代谢的重要酶）是药物在体内转化代谢的重要酶 药物经代谢作用一般降低或完全消失，少数毒性增强。药物经代谢作用一般降低或完全消失，少数毒性增强。某某些些药药物物加加强强肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性，加加速速其其他他药药物物的的代代谢谢，称称为为肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂。例如：苯巴比妥例如：苯巴比妥（四）药物的代谢25（五）药物的排泄（五）药物的排泄药物以原型或代谢产物形式从体内排除体外的药物以原型或代谢产物形式从体内排除体外的 过程过程n 是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄1.最主要的排泄途径最主要的排泄途径-肾排泄肾排泄（五）药物的排泄药物以原型或代谢产物形式从体内排除体外的 过262胆汁排泄胆汁排泄 治疗胆道感染，如红霉素治疗胆道感染，如红霉素肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在肝细）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环 3其他排泄途径其他排泄途径n乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 n唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平n肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇2胆汁排泄 治疗胆道感染，如红霉素27 药动学基本参数包括：药动学基本参数包括：生物利用度（生物利用度（F)表观分布容积（表观分布容积（Vd）半衰期（半衰期（t1/2）清除率（清除率（CL）消除速率常数（消除速率常数（Ke）药动学基本参数包括：生物利用度（F)28二、药物效应动力学二、药物效应动力学（Pharmacodynamics）n研究药物对机体的作用及药物作用的原理，阐明研究药物对机体的作用及药物作用的原理，阐明药物防治疾病的机理药物防治疾病的机理,包括：包括：药物作用与效应药物作用与效应作用机制作用机制量效关系量效关系构效关系构效关系影响因素影响因素二、药物效应动力学（Pharmacodynamics）研究药29治疗作用治疗作用 符合用药目的符合用药目的 不良反应不良反应不符合用药目的并给病人带来不适或不符合用药目的并给病人带来不适或 痛苦。痛苦。治疗方法治疗方法：对因治疗，对症治疗，补充疗法：对因治疗，对症治疗，补充疗法1 1 1 1、药物的作用药物的作用-两重性两重性治疗作用 符合用药目的 302、不良反应n1.副反应副反应n2.2.毒性反应毒性反应n3.3.变态反应变态反应n4.4.后遗效应后遗效应n5.5.停药反应停药反应n6.6.继发反应继发反应n7.7.依赖性依赖性2、不良反应1.副反应31（1）副作用（side reaction）：药物在治疗剂量时，）：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。机体出现的与治疗目的无关的反应。阿托品：阿托品：心率加快心率加快 腺体分泌减少（唾液腺、支气管腺等）腺体分泌减少（唾液腺、支气管腺等）胃肠平滑肌松弛胃肠平滑肌松弛 排尿抑制排尿抑制 扩瞳、升高眼内压、调节麻痹扩瞳、升高眼内压、调节麻痹 中枢兴奋中枢兴奋（1）副作用（side reaction）：药物在治疗剂量时32（2）毒性反应（toxic reaction）:药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应。氨基糖苷类抗生素耳毒性、肾毒性、耳氨基糖苷类抗生素耳毒性、肾毒性、耳鸣、听力减退、永久性耳聋、鸣、听力减退、永久性耳聋、肾小管肿胀、肾小管肿胀、急性坏死（蛋白尿、血尿、无尿、肾衰），急性坏死（蛋白尿、血尿、无尿、肾衰），定期肾功检查。定期肾功检查。在我国抗生素的滥用造成超过在我国抗生素的滥用造成超过100100万的中万的中毒性耳聋患者毒性耳聋患者（3）三致作用：致突变、致畸、致癌作用）三致作用：致突变、致畸、致癌作用（2）毒性反应（toxic reaction）:药物剂量33“反应停”事件：世界重大药害事件之一 药理学家们发现反应停（20世纪50年代被开发的一种新药）是一种具有中枢神经镇静作用的药物，并能够显著抑制孕妇的妊娠反应(如呕吐和失眠)。不像有强大的中枢镇静作用的苯巴比妥,而且反应停不会成瘾，在动物实验中未发现毒性。“反应停”事件：世界重大药害事件之一 药理学家们发现反应34n于是于是反应停在反应停在19571957年年1010月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市场，不久进入月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后不到一年的时间内，反应停在欧洲日本市场，在此后不到一年的时间内，反应停在欧洲(如德国、比利时、英如德国、比利时、英国、意大利和法国等国、意大利和法国等1111个国家个国家)、日本、澳大利亚、新西兰、加拿大、非洲、日本、澳大利亚、新西兰、加拿大、非洲(南非等南非等7 7个国家个国家)和拉丁美洲和拉丁美洲(主要是巴西主要是巴西)全球共全球共4646个国家畅销，作为一种个国家畅销，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为，成为“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”。n中国当时正遭西方国家围堵，反应停自然没有机会进入中中国当时正遭西方国家围堵，反应停自然没有机会进入中 国。n后来发现，反应停在人体内产生一种严重的致畸后果后来发现，反应停在人体内产生一种严重的致畸后果“海豹肢畸形海豹肢畸形”！海豹肢畸形海豹肢畸形患儿在日本大约有患儿在日本大约有10001000名，在西德大约有名，在西德大约有80008000名！全世界超过名！全世界超过1 1万人！这就是著名的万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件沙利度胺不良反应事件”。n反应停事件反应停事件是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言”这一国际医学界的基本道德标准的诞生。这一国际医学界的基本道德标准的诞生。n确定：任何新药，通过动物试验研究合格后，必须进行人体临床药理学学研确定：任何新药，通过动物试验研究合格后，必须进行人体临床药理学学研究（究（I,II,IIII,II,III期临床研究），要充分评估药物的期临床研究），要充分评估药物的有效性有效性和和安全性安全性！于是反应停在1957年10月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市35药学导论药理学-课程中心课件36 变态反应是变态反应是青霉素青霉素类最常见的不良反应。以皮肤过敏反应类最常见的不良反应。以皮肤过敏反应较多见，但多不严重，停药后可消失最严重的是过敏性休较多见，但多不严重，停药后可消失最严重的是过敏性休克。克。立即皮下或肌注立即皮下或肌注肾上腺素肾上腺素0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静严重者应稀释后缓慢静注或滴注注或滴注u （4 4）变态反应）变态反应（allergic reaction）:机机体体接接受受药药物物（半半抗抗原原或或抗抗原原）刺刺激激后后发发生生的的异异常常的的免疫反应。也称过敏反应。反应严重度与剂量无关。免疫反应。也称过敏反应。反应严重度与剂量无关。变态反应是青霉素类最常见的不良反应。以皮肤过敏反应37（5 5）后遗效应（）后遗效应（residual effect）:指指停停药药后后血血药药浓浓度度已已降降至至阈阈浓浓度度以以下下时时残残存存的的药药理效应。理效应。如如：服服用用巴巴比比妥妥类类催催眠眠药药后后，次次晨晨出出现现的的乏乏力力、困困倦倦、头晕等现象。头晕等现象。（5）后遗效应（residual effect）:38（6 6）继发性反应）继发性反应（secondary reaction）：）：在药物治疗作用的基础上继发的不良反应在药物治疗作用的基础上继发的不良反应。如长期应用广谱抗生素所引起的二重感染。如长期应用广谱抗生素所引起的二重感染。婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或 抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。较常见的二重感染有两种：真菌感染（抗真菌较常见的二重感染有两种：真菌感染（抗真菌 治疗）；伪膜性肠炎（万古霉素治疗）；伪膜性肠炎（万古霉素/甲硝唑治疗）甲硝唑治疗）（6）继发性反应（secondary reaction）：39u （7 7）依赖性依赖性（dependence)：指长期用药后对药物产生主（精神依赖）客观上（躯体依赖性）需要连续用药的现象 镇痛药吗啡镇痛药吗啡 其生产、销售、使用严格遵守有关其生产、销售、使用严格遵守有关“国际禁毒公约国际禁毒公约”和我国和我国“麻醉药品管理办法麻醉药品管理办法”。主要用于严重创伤、晚期癌痛、心肌梗死剧痛戒断主要用于严重创伤、晚期癌痛、心肌梗死剧痛戒断综合症：兴奋、失眠、流泪涕、出汗、呕吐、腹泻、综合症：兴奋、失眠、流泪涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等甚至虚脱、意识丧失等。（7）依赖性（dependence)：40三、受体与药物作用机制（一）受体 细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，通过一系列环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，通过一系列中介的换能、放大等过程，引发后续的生理反应或药理效中介的换能、放大等过程，引发后续的生理反应或药理效应。应。受体的特点受体的特点 识别特异性药物或配体的能力识别特异性药物或配体的能力 药物（配体）受体复合物可以引起生物效应药物（配体）受体复合物可以引起生物效应 三、受体与药物作用机制（一）受体41 STIMULIIrradiation(UV,)PollutionsEndotoxinesExogenous Oxydants(H2O2)METABOLISME Deficiency of anti-oxidant system Mitochondrial dysfonctionInflammation,phagocytose,SIGNALISATION Inflammatoty Cytokines (IL-1,IL-2,IL-6,TNF-)Hormones(insuline,angiotensine,)=Over production of intracellular ROSOxydative StressIntroductionDNADNAOrigine and biological targets of oxydative stress PUFA PUFAmembrane cellulaireprotines intracellulaires protines intracellulaires(rcepteurs,enzymes)(rcepteurs,enzymes)LigandG G EffecteurSignal STIMULIIrradiation(UV,42 受体的类型：受体的类型：离子通道偶联型受体离子通道偶联型受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体细胞内受体细胞内受体药学导论药理学-课程中心课件43（二）药物的作用机制（二）药物的作用机制改变细胞周围环境的理化性质改变细胞周围环境的理化性质补充机体所缺乏的各种物质补充机体所缺乏的各种物质对神经递质、介质或激素的影响对神经递质、介质或激素的影响 作用于一定的靶点：作用于一定的靶点：受体受体、酶酶、离子通道离子通道、核酸核酸。（二）药物的作用机制441.1.特异性药物作用机制特异性药物作用机制 大多数药物的作用机制大多数药物的作用机制,药物的生物活性和其化学结构密药物的生物活性和其化学结构密切相关切相关,与机体的生物大分子的功能团结合与机体的生物大分子的功能团结合,-,-生理生化生理生化反应反应,包括包括:激动受体或拮抗受体激动受体或拮抗受体 影响递质的释放或激素的分泌影响递质的释放或激素的分泌 影响自身活性物质的合成及代谢影响自身活性物质的合成及代谢 影响酶的活性影响酶的活性2.2.非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制 与药物的理化性质有关与药物的理化性质有关(解离度、渗透压、溶解度解离度、渗透压、溶解度）1.特异性药物作用机制45（三）（三）药物剂量与效应关系 剂剂量量-效效应应关关系系（dose-effect relationship）：在在一一定定范围内，药理效应与剂量成正比。范围内，药理效应与剂量成正比。效效应应为为纵纵坐坐标标，药药物物的的剂剂量量或或血血药药浓浓度度为为横横坐坐标标做做图图得得量效曲线。根据药效指标的不同，分为量反应与质反应量效曲线。根据药效指标的不同，分为量反应与质反应药学导论药理学-课程中心课件46药物剂量大小药物剂量大小血中药物浓度的高低血中药物浓度的高低药物效应的强弱药物效应的强弱 药药 物物 的的 剂剂 量量致死量致死量 引起死亡的剂量引起死亡的剂量最小中毒量最小中毒量 刚刚引起中毒的剂量刚刚引起中毒的剂量最大治疗量最大治疗量 能引起最大效应而不引起中毒的剂量，能引起最大效应而不引起中毒的剂量，又称极量又称极量最小有效量最小有效量 刚刚引起效应的剂量刚刚引起效应的剂量无效剂量无效剂量药物剂量大小血中药物浓度的高低药物效应的强弱致死量 引47量反应与质反应量反应与质反应量量反反应应（graded response）：药药理理效效应应强强弱弱是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数量量或或最最大反应的百分率表示。大反应的百分率表示。在在个个体体上上反反映映的的效效应应强强度度，并并以以数数量量的的分分级来表示，如血压升降的级来表示，如血压升降的mmHg数。数。量反应与质反应量反应（graded response）：药理48 药物效应量效关系图药物效应量效关系图A:药量用真数剂量表示；药量用真数剂量表示；B:药量用对数剂量表示；药量用对数剂量表示；E:效应强度；效应强度；C:药物浓度。药物浓度。49n效价效价强度（等效剂量，强度（等效剂量，potency）：能引起等效反应的相）：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小，则强度越大。对浓度或剂量，其值越小，则强度越大。n效能效能（最大效应，（最大效应，efficacy，Emax)：当药量和浓度继续增：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应。加而药效达到极限不再上升时的效应。n量效变化速度量效变化速度：是以曲线的斜率来表示。：是以曲线的斜率来表示。n 量效曲线量效曲线n个体差异个体差异(individual variability)量效曲线上的某个点是量效曲线上的某个点是在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。n 药理效应的个体差异是普遍存在的，当药量相同时，药理效应的个体差异是普遍存在的，当药量相同时，不同动物的反应强度有差异。不同动物的反应强度有差异。效价强度（等效剂量，potency）：能引起等效反应的相对浓50质质反反应应（all-or-none response）：药药理理效效应应只只能能用用阳阳性性或或阴阴性性表表示示，必必须须用用多多个个动动物物或或多多个个实验标本以阳性率表示。实验标本以阳性率表示。在在以以群群体体中中，某某一一效效应应（如如死死亡亡、生生存存、惊惊厥厥、睡睡眠眠等等）的的出出现现，以以阳阳性性反反应应出出现现%质反应（all-or-none response）：药理效应51药学导论药理学-课程中心课件52药学导论药理学-课程中心课件53 半半数数有有效效量量（median effective dose）：在在群群体体中中，使使50动动物物发发生生阳阳性性药药效效反反应应所所需需的的药药物剂量（物剂量（ED50）或浓度（）或浓度（EC50）。）。半半数数致致死死剂剂量量（LD50）:在在群群体体中中，使使50动动物物发发生生死死亡亡所所需需的的药药物物剂剂量量（LD50）或或浓浓度（度（LC50）。）。药学导论药理学-课程中心课件54n 药物的安全性评价药物的安全性评价治疗指数治疗指数（thera-peutic index，TI）：）：LD50/ED50是药物的安全性指标。是药物的安全性指标。安全范围（安全范围（margin of safety）：）：LD5 ED95或或LD1 ED99之间的距离。之间的距离。药物的治疗指数和安全界限药物的治疗指数和安全界限 药物的安全性评价治疗指数（55 第三节第三节 常用药物药理常用药物药理一、传出神经系统药物1、拟胆碱药拟胆碱药-一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆 碱受体，产生拟胆碱作用碱受体，产生拟胆碱作用2 2、抗胆碱药、抗胆碱药M受体的阻断剂，主要用于解除胃肠痉挛性受体的阻断剂，主要用于解除胃肠痉挛性疾病，阿托品疾病，阿托品3 3、拟肾上腺素药、拟肾上腺素药-作用于肾上腺素受体，产生与去甲肾上腺作用于肾上腺素受体，产生与去甲肾上腺素或肾上腺素相似作用的药物，沙丁胺醇素或肾上腺素相似作用的药物，沙丁胺醇4 4、抗肾上腺素药、抗肾上腺素药-阻断肾上腺素受体，拮抗去甲肾上腺素能阻断肾上腺素受体，拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药作用的药物，哌唑嗪神经递质或肾上腺素受体激动药作用的药物，哌唑嗪 第三节 常用药物药理一、传出神经系56二、中枢神经系统药物（一）镇静催眠药巴比妥类（二）抗癫痫药和抗惊厥药-酰胺眯嗪，硫酸镁（三）抗精神失常药-氯氮平，碳酸锂（四）抗帕金病药左旋多巴（五）镇痛药-吗啡二、中枢神经系统药物（一）镇静催眠药巴比妥类57三、内脏系统药物三、内脏系统药物1、抗心率失常药普罗帕酮2、抗充血性心力衰竭地高辛3、抗心绞痛药硝酸甘油4、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药亚油酸5、抗高血压药美加明6、利尿药三、内脏系统药物1、抗心率失常药普罗帕酮58四、激素类药物四、激素类药物 1 1、糖皮质激素、糖皮质激素-地塞米松地塞米松 2 2、胰岛素、甲状腺素及抗甲状腺素药、胰岛素、甲状腺素及抗甲状腺素药-二甲双胍二甲双胍五、抗病原微生物药物五、抗病原微生物药物1 1、抗生素、抗生素2 2、合成的抗菌药（黄胺类）、合成的抗菌药（黄胺类）四、激素类药物 1、糖皮质激素-地塞米松59