离子通道概论及钙通道阻滞药-课件

第第第第21212121章章章章 离子通道概论及离子通道概论及离子通道概论及离子通道概论及 钙通道阻钙通道阻钙通道阻钙通道阻滞药滞药滞药滞药1离子通道药理学离子通道药理学Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术离子通道离子通道离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定2Patch-clamp(膜片钳膜片钳)技术技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器单细胞单细胞3离子通道的特性离子通道的特性1.1.选择性：大小选择性：大小2.2.电荷电荷3.3.2.2.门控性门控性:电压电压4.4.配体配体4n静息态n激活态n失活态离子通道的三种状态离子通道的三种状态5三、离子通道的分类三、离子通道的分类1.钠通道钠通道2.钙通道钙通道3.钾通道钾通道4.氯通道氯通道1.电压门控通道电压门控通道2.配体门控通道配体门控通道AChGABA6（一）钠通道（一）钠通道电压门控离子通道电压门控离子通道神经钠通道神经钠通道骨骼肌钠通道骨骼肌钠通道心肌钠通道心肌钠通道7（二）钙通道（二）钙通道1.电压门控钙通道：电压门控钙通道：2.L、T、N、P、Q、R3.2.受体调控性钙通道：受体调控性钙通道：4.配体配体-IP3、Ca2+5.咖啡因等咖啡因等8（三）钾通道（三）钾通道1.1.电压依赖性钾通道电压依赖性钾通道2.2.2.2.钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道 3.3.3.3.内向整流钾通道内向整流钾通道4.4.9（四）氯离子通道（四）氯离子通道1.1.电压敏感性氯通道电压敏感性氯通道2.2.囊性纤维跨膜电导调节体囊性纤维跨膜电导调节体3.3.GABAGABA受体氯通道受体氯通道10四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能1.兴奋性、不应性和传导性兴奋性、不应性和传导性2.肌肉的收缩与舒张肌肉的收缩与舒张3.腺体分泌腺体分泌4.信号传导信号传导5.维持细胞形态和功能完整性维持细胞形态和功能完整性11第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物神经细胞（神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（心肌细胞（抗心律失常药抗心律失常药）12二、作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（1）抗心律失常药：）抗心律失常药：延长心肌细胞动作电位时程，延长有效不应期延长心肌细胞动作电位时程，延长有效不应期。13（2）降糖药）降糖药-磺酰脲类磺酰脲类GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATP ChannelK+Ca2+Ca2+Secretory granules-抑制抑制ATPATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。敏感钾通道，促进胰岛素分泌。GLUT-2142.钾通道开放剂（1）ATP敏感钾通道开放剂敏感钾通道开放剂-促进促进K+外流，细胞膜超极化，细胞内外流，细胞膜超极化，细胞内Ca2+-平滑肌舒张，降压，保护心肌平滑肌舒张，降压，保护心肌-用于高血压、心绞痛和心肌梗死、心衰等用于高血压、心绞痛和心肌梗死、心衰等治疗（米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪等）治疗（米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪等）15M-RAchAchK+-+AchAch敏感敏感钾通道钾通道AchAch与与M M受体结合受体结合-激活激活AchAch敏感敏感钾通道钾通道-K K+外流外流-动作电位复极动作电位复极加快、细胞膜超极化加快、细胞膜超极化-自律性自律性下降。下降。腺苷：腺苷：作用于腺苷受体，激活作用于腺苷受体，激活AchAch敏感钾通道。敏感钾通道。（2）Ach敏感钾通道开放剂敏感钾通道开放剂16第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calcium channel blockers）钙拮抗药（钙拮抗药（calcium antagonists）是一类是一类选择性阻滞钙通道，选择性阻滞钙通道，抑制细胞外抑制细胞外CaCa2+2+内流，内流，降低降低细胞内细胞内Ca2+浓度的药浓度的药物。物。17细胞内细胞内ca2+:100 nM细胞外细胞外 ca2+:1 mM细胞内细胞内 Ca2+浓度浓度 的调节的调节18钙离子的生理意义钙离子的生理意义1.1.神经细胞神经细胞的兴奋性，使递质的兴奋性，使递质释放增多。释放增多。2.2.血管平滑肌血管平滑肌收缩。收缩。3.3.支气管支气管，胃肠道及泌尿道，胃肠道及泌尿道，子宫平滑肌收缩。子宫平滑肌收缩。194.4.腺体腺体分泌增加。分泌增加。5.5.心肌心肌慢反应细胞自律性增高，慢反应细胞自律性增高，心肌细胞心肌细胞收缩性增加收缩性增加。6.6.与与细胞运动细胞运动有关。多形核白有关。多形核白 细胞运动，释放溶酶体酶。细胞运动，释放溶酶体酶。7.7.使血小板凝集，血液凝固使血小板凝集，血液凝固。201、受体调控性钙通道、受体调控性钙通道 （Receptor operated calcium channel，ROC）2、电压依赖性钙通道、电压依赖性钙通道 （Voltage dependent calcium channel，VDC）根据根据电导值电导值及及动力学特性动力学特性的不同又分为：的不同又分为：L-、T-、N-、P-、Q-、R-等等 心脏主要为心脏主要为 L-型型钙通道的分类21 钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类（1）选择性钙通道阻滞药：选择性钙通道阻滞药：类类 维拉帕米，维拉帕米，类类 硝苯地平，硝苯地平，类类 地尔硫卓。地尔硫卓。（2）非选择性钙通道阻滞药：非选择性钙通道阻滞药：类类 氟桂利嗪类氟桂利嗪类,类类 普尼拉明类，普尼拉明类，类类 其他。其他。22二、钙通道阻滞药的作用方式二、钙通道阻滞药的作用方式n维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙型钙通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越多，阻滞作用越强。多，阻滞作用越强。具有频率依赖性或使用具有频率依赖性或使用依赖性依赖性。n硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。型钙通道。抑制失活状态的通道抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱使用依赖性较弱。23 钙通道阻滞剂结合部位钙通道阻滞剂结合部位24 Nif失活态（关）失活态（关）去极化去极化(复活复活)(失活）失活）Ca2+激活态（开）激活态（开）Ver静息态（关）静息态（关）25维拉帕米主要作用于心肌钙通道维拉帕米主要作用于心肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道26MyofibrilPlasmamembraneTransverse tubuleTerminal cisterna ofSRTubules ofSRTriadTSR钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放27【药理作用与机制】(一一)对心脏的作用对心脏的作用1.负性肌力作用：Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力,血管扩张耗氧量。扩血管扩血管交感交感收缩力收缩力抵消（抵消（硝苯地平）硝苯地平）维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓硝苯地平地尔硫卓硝苯地平2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流4相自发除极速率窦房结窦房结自律 0相除极房室结房室结传导速度维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓 硝苯地平硝苯地平283.对缺血心肌的保护作用：对缺血心肌的保护作用：阻止阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。生和脂质过氧化，保护细胞膜。4.4.逆逆转转心室重构心室重构 抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚29（二）对平滑肌的作用：（二）对平滑肌的作用：1.1.松弛松弛血管血管平滑肌：平滑肌：特点：特点：扩小扩小外周阻力外周阻力后负荷后负荷;对痉挛性收缩血管作用更强；对痉挛性收缩血管作用更强；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓 2.2.松弛松弛其他其他平滑肌平滑肌:支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。30舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌(1)(1)扩张外周动脉：扩张外周动脉：BPBP，硝苯地平硝苯地平 (2)(2)扩张冠脉：扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环，冠脉流量和侧支循环，硝苯地平硝苯地平 (3)(3)扩张脑血管：尼莫地平（扩张脑血管：尼莫地平（NimodipineNimodipine）、氟桂利嗪、氟桂利嗪 (4)(4)扩张外周血管：治疗雷诺病等。扩张外周血管：治疗雷诺病等。(5)(5)扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对NaNa的再吸收的再吸收利尿，肾脏保护利尿，肾脏保护 31三种钙通道阻滞药心血管效应比较表三种钙通道阻滞药心血管效应比较表 效效 应应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 负性肌力作用负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用负性频率作用 1 5 5 负性传导作用负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用舒张血管作用 5 4 30-5指作用强度由弱到强的程度32(三)抗动脉粥样硬化作用 钙超载所致动脉壁损伤；钙超载所致动脉壁损伤；脂质过氧化，保脂质过氧化，保护内皮细胞；护内皮细胞；平滑肌增殖和基质蛋白合成，平滑肌增殖和基质蛋白合成，血管壁顺应血管壁顺应性性 硝苯地平硝苯地平使胞内使胞内cAMPcAMP溶酶体酶和胆固醇水溶酶体酶和胆固醇水解活性解活性脂蛋白代谢脂蛋白代谢细胞内胆固醇细胞内胆固醇33(四)改善组织血流的作用1.1.红细胞的变形能力，红细胞的变形能力，血液粘滞度血液粘滞度2.2.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程抑制血小板激活过程 血小板血小板Ca2+内流内流血小板聚集与活性血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜血小板膜34（五）对肾功能的影响 二氢吡啶类药物，在降低血压的同二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流，时，能明显增加高血压病人肾血流，对对肾小球滤过率影响小。肾小球滤过率影响小。有排钠利尿作用。有排钠利尿作用。35三、临床应用1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平硝苯地平最佳 稳定型:劳累时发作，血液供不应求。维拉帕维拉帕米、地尔硫卓米、地尔硫卓频率、肌力心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量 不稳定型:较严重，昼夜发作，维拉帕米、地维拉帕米、地尔硫卓尔硫卓较好，硝苯地平硝苯地平（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用362.高血压高血压 n二氢吡啶类如硝苯地平扩张外周血管二氢吡啶类如硝苯地平扩张外周血管作用较强，控制严重高血压，肺循环作用较强，控制严重高血压，肺循环阻力也下降。特别适合于并发心性哮阻力也下降。特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。喘的高血压危象患者。n维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中度高血压。度高血压。37n高血压兼有冠心病的患者，硝苯地高血压兼有冠心病的患者，硝苯地平为宜；平为宜；n伴有脑血管病的用尼莫地平；伴有脑血管病的用尼莫地平；n伴有快速型心律失常者选用维拉帕伴有快速型心律失常者选用维拉帕米最好。米最好。38.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。硝苯地平硝苯地平可致反射性心率，故不用。.脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。.其它 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。39【不良反应】【不良反应】1.1.过度扩张血管：过度扩张血管：颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;体位性低血压；体位性低血压；硝苯地平：扩血管硝苯地平：扩血管反射性心率反射性心率诱发心绞痛诱发心绞痛 2.2.心脏抑制：心脏抑制：维拉帕米维拉帕米:房室传导阻滞房室传导阻滞,心动过缓心动过缓,负性肌力负性肌力加重心衰加重心衰【禁禁忌忌证证】维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓忌忌用用于于严严重重心心衰衰、病病窦窦综综合合征征、度度房房室室传传导导阻阻滞滞、窦窦性性心心动动过过缓缓。低低血血压压者者忌忌用硝苯地平。用硝苯地平。40 思考题？思考题？1.1.简述钙通道阻滞药的药理作用和临床应用简述钙通道阻滞药的药理作用和临床应用2.2.维拉帕米和维拉帕米和 硝苯地平在钙通道组织作用上硝苯地平在钙通道组织作用上各有什么特点，这对其应用有何影响？各有什么特点，这对其应用有何影响？41