固体制剂制粒技术介绍课件

固体制剂固体制剂制粒技术介绍制粒技术介绍技术部技术部固体制剂技术部制粒的定义制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，也称成粒操作。制粒的定义制粒的目的（一）改善粉体的流动性，避免粘结。通常粉体是有尺寸较小且形状不规则的细粉粒子组成，这些粒子自身重量较小且由于比表面积较大而呈现出较大的吸附性（静电力、范德华力等），这些均导致粉体的流动性较差。制粒的目的（一）改善粉体的流动性，避免粘结。制粒的目的（二）减小物料中不同组份的分离倾向尺寸及密度的差异是导致颗粒 或细粉粒子互相分离的主要因 素。制粒后颗粒中的不同组分已被 粘结在一起，故即使有颗粒与 颗粒因粒度大小不同的分离，物料中不同组份的分离仍不会 发生。制粒的目的（二）减小物料中不同组份的分离倾向制粒的目的（三）改善物料的可压性粘合剂提供了细粉粒子或颗粒之间的粘合力。制粒使颗粒之间的空隙增大，从而使压片时空气易于释出。颗粒内部的塑性及颗粒之间的机械互锁力使其具有更好的可压性。颗粒在干燥时可溶性物质如粘合剂迁移至颗粒表面从而使颗粒与颗粒更易被粘合。制粒的目的（三）改善物料的可压性制粒的目的（四）其他减少粉尘降低引湿性增加松密度增加活性成分的分散程度改善活性成分的可润湿性改变药物的溶出特性制粒的目的（四）其他制粒常用配方 活性成分（原料）辅料：粘合剂 稀释剂 崩解剂 助流剂、润滑剂 润湿剂（表面活性剂）释放延缓剂 色素、矫味剂制粒常用配方 活性成分（原料）粘合剂粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。粘合剂粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物粘合剂溶剂通常为：水、乙醇、异丙醇水的优缺点（相对于酒精）优点：经济、环保、安全缺点：可能影响药物的稳定性（水解）、需要更长的干燥时间。粘合剂溶剂粘合剂粘合剂的选择粘合力（粘度、硬度）价格对崩解及溶出的影响对制剂稳定性、引湿性的影响粘合剂粘合剂的选择粘合剂关于粘合剂的一些参数：粘合剂用量粘合剂粘度（浓度、温度、溶剂）粘合剂加入方法（溶液加入或先干粉加入再润湿）粘合剂关于粘合剂的一些参数：制粒的方法在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为三大类:湿法制粒（适应面广）干法制粒喷雾制粒制粒的方法在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为三大类:湿法制粒湿法制粒的分类 混和制粒 流化床一步制粒 其他湿法制粒湿法制粒的分类什么是湿法制粒？湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，依靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由混合，制湿粒，干燥三部分组成。湿法制粒的原理黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力作用下制成一定形状和大小的颗粒的方法，经干燥后最终以固体桥的形式固结。什么是湿法制粒？成粒机理v成粒作用力 粘合剂的粘合力 颗粒对粘合剂液体的表面张力 黏合剂溶剂挥发后在细粉粒子表面形成的“固体桥”细粉粒子之间的吸附力颗粒之间的机械互锁成粒机理成粒作用力成粒机理颗粒的形成母核的形成细粉粒子通过粘合剂粒子所产生的“液体桥”粘结形成母核；颗粒是由母核不断粘结细粉粒子或者不同的母核互相粘结而成；在粘合剂用量继续增加时，颗粒与颗粒将粘结成更大的球状物（当然当黏合剂继续增加时物料将成为混悬液）。在干燥时“液体桥”中的溶剂被挥发析出固体成分而成为“固体桥”。成粒机理颗粒的形成成粒机理母核的形成母核的合并成粒机理母核的形成母核的合并成粒机理从液体架桥到固体架桥的过渡(1)亲水性药物粉末制粒时，粉粒间的液体将接触的表面部分溶解，在干燥过程中部分溶解的物料析出而形成固体架桥。(2)水不溶性药物制粒时，靠加入的黏合剂溶液作架桥使粉末聚结成粒，在干燥时黏合剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固结成为固体架桥。(3)含有少量水的药物制粒时，将某些药物溶解于适宜液体架桥剂中制粒，在干燥过程中溶质析出结晶而形成固体架桥。成粒机理从液体架桥到固体架桥的过渡成粒机理成粒机理成粒机理液体的架桥原理液体加入粉末中量的不同会造成液体在粉末颗粒间产生不同的作用力。(1)液体加入量少悬摆状；(2)适当增加液体量索带状；(3)液体充满颗粒内部空隙但没有润湿颗粒表面毛细管状；(4)液体充满颗粒内部与表面时泥浆状。一般在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发黏；以索带状存在时可得到较好的颗粒。成粒机理液体的架桥原理成粒机理悬摆状索带状毛析管态泥浆状成粒机理悬摆状索带状毛析管态泥浆状混合制粒快速混合制粒机快速混合制粒机由盛料器、搅拌轴、制粒刀、电动机、电器控制器和机架组成。操作时把药粉和各种辅料倒入容器中，搅拌混合，均匀后加入黏合剂。此时物料已处于软材状态，再开启快速制粒刀，使软材被切成颗粒状。由于容器内物料快速的翻转和转动，使得每一部风的物料在短时间内能经过制粒刀部位，也就能被切成大小均匀地颗粒。混合制粒快速混合制粒机快速混合制粒机快速混合制粒机快速混合制粒机特点集混合、制粒于一体；生产周期短，颗粒均匀14-26目；烘干后可直接压片。控制切割刀的转速就可以控制粒径！工业上常称为三相制粒机。快速混合制粒机特点湿法制粒机改进设备：湿法混合制粒机采用变频电机控制搅拌桨和制粒刀的速度可以有效制备所需颗粒的粒径。特点：筒体密封，防止粉尘进入。该系列机离底面高度控制在0.9米，能直接与沸腾干燥机连接，保证物料的合理周转。湿法制粒机 改进设备：湿法混合制粒机湿法制粒机湿法制粒机原理图湿法制粒机湿法制粒机原理图湿法制粒混合制粒的重要参数制粒锅、搅拌刀及切割刀的构造预混时间粘合剂喷入速度、用量搅拌刀及切割刀在不同阶段的转速制粒时间制粒终点（功率、转矩）湿法制粒混合制粒的重要参数混合制粒功率粘合剂用量曲线搅拌机功率粘合剂用量或者制粒时间阶段混合制粒功率粘合剂用量曲线搅拌机功率粘合剂用量或者制粒时GRAL300 制粒试验GRAL300 制粒试验混合制粒制粒终点的判定制粒程度混合制粒制粒终点的判定 制粒程度制粒终点判定技术方法优点缺点制粒时间简单有时失效加粘合剂量简单经常失效水分成本低使用受限转矩技术成熟影响因素多，太敏感功率技术成熟影响因素多，太敏感电流技术成熟影响因素多，太敏感数码光学图像直接技术新，不够成熟近红外适用广非直接声学传热速率技术新制粒终点判定技术方法优点缺点湿法制粒转动制粒工作原理在药物粉末中加入一定量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末聚结成球形粒子的方法称为转动制粒法。转动制粒法多用于药丸的生产。转动制粒过程分为三个阶段：母核的形成；母核的长大；压实阶段。湿法制粒转动制粒工作原理湿法制粒转动造粒（小丸）湿法制粒转动造粒（小丸）流化床制粒工作原理物料粉末粒子在原料容器(流化床)中呈环形流化状态，受到经过净化后的热空气预热和混合，将黏合剂溶液雾化喷入，使若干粒子聚集成含有黏合剂的团粒，由于热空气对物料的不断干燥，使团粒中水分蒸发，黏合剂凝固，此过程不断重复进行，形成理想的、均匀地多微孔颗粒。流化床制粒工作原理 流化床制粒流化床制粒原理图0.5-2 m/min/kg 物料物料 30-70 C 3-10 g/min/kg 物料物料 2 bar 25 C 25 C流化床制粒流化床制粒原理图0.5-2 m/30 流化床制粒 流化床制粒的一般操作步骤预混/预热喷雾制粒干燥整粒流化床制粒 流化床制粒的一般操作步骤流化床制粒流化床制粒的重要参数进风温度进风流量喷液速率/雾化压力过滤袋振荡设置出风温度（物料温度）颗粒含水量颗粒粒度大小（喷液终点）流化床制粒流化床制粒的重要参数流化床制粒流化床制粒的特点预混、喷液及干燥均在一个设备中完成；颗粒形状较混合制粒更接近球形、粒度分布较为集中；颗粒空隙率较混合制粒为大；制粒时间较长；要求原辅料具有相似的粒度、密度乃至粘结特性。流化床制粒流化床制粒的特点湿法制粒湿法制粒的局限通常操作步骤长，制粒及干燥耗时较长，需要较多的设备；通常使药物的溶出减慢（晶形变化或“粗化”现象）；原副料的粒度、密度、空隙率、比表面积乃至黏合剂温度或配制方法的变化严重影响制粒的重现性；一些药物对水分或受热敏感，湿法制粒影响药物的稳定性。湿法制粒湿法制粒的局限湿法制粒湿法制粒的改良熔融法制粒将一些低熔点的粘合剂如PEG以干粉的形式加入配方中，在混合制粒机内先预混,然后加热,低熔点的粘合剂开始熔化并产生粘性,颗粒在搅拌及剪切作用下形成,冷却后只需对颗粒进行整粒即可用于压片。高速混合制粒机的改良在高速混合制粒机的基础上增加真空、微波或气流干燥等的功能。湿法制粒湿法制粒的改良湿法制粒挤压制粒工作原理把药物粉末用适当的黏合剂经设备制成软材之后，用强制挤压的方式使其通过具有一定大小筛孔的孔板或筛网而制粒的方法。在挤压制粒过程中制软材是关键步骤。摇摆式颗粒机一般与槽式混合机配套使用。湿法制粒挤压制粒湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒是将药物与辅料未混合均匀后压成大片状或板状，然后再粉碎所需大小的颗粒的方法。该方法依靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。干法制粒干法制粒是将药物与辅料未混合均匀后压成大片状或板状，干法制粒工作原理粉状物料有振动料斗进入搅拌器被搅拌脱气后，由定量加料器螺旋送至两个上下设置的轧辊的弧形槽内并被预压。两个轧辊在一对相互齿合的齿轮传动下反向等速运动，粉料在通过轧辊的瞬间被轧成致密的料片，料片通过轧辊后在弹性恢复的作用下脱离轧辊落下，少量未脱落的料片被刮刀刮下。料片落入破碎整粒机整粒后振动筛过筛分级，得到符合要求的颗粒产品。干法制粒工作原理干法制粒适用于一些对湿热 敏感的药物干法制粒的步骤：a.预混（活性成分干粘合剂抗粘剂其他辅料）；b.将粉末挤压成块状或薄片状；c.将其破碎成所需的颗粒（有时需将细粉筛出重新干挤）。干法制粒适用于一些对湿热 敏感的药物干法制粒示意图干法制粒示意图干法制粒干挤制粒的重要参数滚轮转速输料螺杆转速挤压力“片状物”厚度、强度干法制粒干挤制粒的重要参数干法制粒（滚轮法）干法制粒（滚轮法）干法制粒 干挤制粒的特点颗粒空隙率低、强度高；要求配方有一定的可压性（通常需干粘合剂）；制成的片剂硬度高，但有时会崩解时间过长影响溶出度。干法制粒 干挤制粒的特点喷雾制粒是将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。喷雾制粒喷雾制粒工作原理在干燥室中，稀料液经雾化器雾化后，在与热空气接触过程中，水分迅速汽化。物料失去水分后形成固体粉末落于器底。干燥粉末可连续成间歇出料。喷雾制粒工作原理喷雾制粒喷雾制粒喷雾制粒特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。喷雾干燥制粒技术主要适用于抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干燥等。喷雾制粒 特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，整粒设备旋转整粒机 Comil旋转整粒刀，固定筛网摇摆式整粒机旋转整粒刀，固定筛网一步制粒机旋转式快速整粒机 旋转筛网粉碎机固定筛网，刀式或锤式粉碎整粒设备旋转整粒机 Comil各种类型的整粒机旋转整粒机Comil一步制粒机旋转式快速整粒机摇摆式整粒机粉碎机各种类型的整粒机旋转整粒机 Comil一步制粒机旋转式快速整小结湿法制粒工艺在药物和辅料的粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的架桥和黏结作用使粉末聚结在一起而制粒的方法。干法制粒工艺将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。小结湿法制粒工艺 谢 谢 大 家!谢 谢 大 家!