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郑州大学第一附属医院内分泌科张崇祥 口服降糖药的临床应用1胰岛细胞的种类细胞种类细胞种类(主要类型主要类型)约占胰岛细胞约占胰岛细胞总数的总数的%分泌物分泌物A A细胞细胞()20%20%胰高血糖素胰高血糖素B B细胞细胞()75%75%胰岛胰、胰岛胰、C C肽及胰肽及胰岛素原岛素原D D细胞细胞()3-5%3-5%生长抑素及小量胃生长抑素及小量胃泌素泌素F F细胞细胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰多肽2胰岛素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的3生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流4 正常人的胰岛素分泌特点Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间5胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生62 2型糖尿病的发生型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素胰岛素生物生物作用障碍作用障碍7Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式8口服降糖药分类口服降糖药分类q促促胰岛素分泌胰岛素分泌剂剂非磺脲类非磺脲类药物药物:瑞格列奈瑞格列奈磺脲类磺脲类药物药物:格列吡嗪格列吡嗪 q增加胰岛素增加胰岛素敏感性敏感性 双胍类双胍类药物药物:二二甲甲双呱双呱 胰岛素胰岛素增敏剂增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制剂抑制剂:阿阿卡波糖卡波糖9各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺诺和和龙龙(瑞瑞格格列列奈奈)（Repaglinide)Repaglinide)磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖葡葡 萄萄 糖糖 苷苷 酶酶抑抑制制剂剂 肠肠道道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂10口服降糖药适应症口服降糖药适应症q用于用于治疗治疗2 2型型糖尿病糖尿病饮食控制饮食控制及及运动运动治疗，治疗，血糖控制血糖控制不满意者不满意者q2 2型型糖尿病出现以下情况糖尿病出现以下情况，则应，则应采用采用胰岛素胰岛素治疗治疗：酮症酮症酸中毒酸中毒高渗性非酮症性高渗性非酮症性酸中毒酸中毒合并合并感染、感染、创伤创伤或大手术或大手术妊娠妊娠使用口服使用口服降糖药，降糖药，血糖控制血糖控制不满意者不满意者11临床常用的磺脲类临床常用的磺脲类12一、磺脲类降糖药物的化学一、磺脲类降糖药物的化学结构结构 O|R1 SO2NHCNHR2 磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用，R1、R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。13磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗14磺脲类降糖药的适应症磺脲类降糖药的适应症 由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛释放胰岛素,故适用于尚有一定胰岛 功能的,经饮食疗法仍不满意的2型糖尿病病人.15磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应16磺脲类药的禁忌症磺脲类药的禁忌症(1)糖尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药糖尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药.有有易发生酮症酸中毒倾向的患者不宜再依易发生酮症酸中毒倾向的患者不宜再依靠磺脲类靠磺脲类,应使用胰岛素应使用胰岛素.(2)在感染在感染.手术等严重应激情况时手术等严重应激情况时,应暂停应暂停口服药口服药,改为胰岛素治疗改为胰岛素治疗.(3)严重肝严重肝.肾功能不全者肾功能不全者,一般不用口服药一般不用口服药,应使用胰岛素应使用胰岛素17瑞格列奈的化学结构 化化 学学 名名 称称 ：(S S)-2 2 乙乙 氧氧 基基-4(23-4(23-甲甲 基基-1-2-1-2-(1-(1-吡吡 啶啶 基基)苯苯 基基-丁丁 烷烷 基基-胺胺 基基-2 -2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC18去极化 Ca+K K+K K+关闭 ATPADP瑞格列奈瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物19瑞格列奈的作用机理瑞格列奈的作用机理 ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子子 通通 道道 细细 胞胞 膜膜 电电 位位 Ca 2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代代 谢谢 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 胰胰 岛岛 素素 颗颗 粒粒 细细 胞胞 核核 钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯 离离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes 1998;4720瑞格列奈药代动力学 服服 药药 后后 时时 间间(分分 钟钟)0100200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l(mg/l)252015105030040021血浆胰岛素和血糖水平血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（治疗前（）经）经4周治疗后（周治疗后（）Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌0.750.600.300.450.15004208121624时间时间(小时小时)血血浆浆胰胰岛岛素素 nmol/L诺和龙诺和龙使用剂量：使用剂量：0.75mg/天天血血糖糖 mmol/L时间时间(小时小时)170111591370 0481216202422瑞格列奈的作用特点其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h23诺和龙诺和龙与磺脲类不同：结合位点不同，不进入细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致细胞功能耗竭24瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正25瑞格列奈无肾毒性作用瑞格列奈无肾毒性作用92%92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在“肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药病患者中安全使用口服降糖药药26双胍类降糖药双胍类降糖药结构：结构：NH NH|RNHCNHCNH2种类：二甲双胍，苯乙双胍27药理作用1、增加周围组织摄取葡萄糖，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解2、降低肝糖元异生3、抑制食欲及肠壁对葡萄糖吸收（有减肥作用）4、不刺激胰岛素分泌，增强胰岛素与其受体的结合5、降脂作用28适应症1、2 型糖尿病伴肥胖者应首选2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、与胰岛素联合作用29禁忌症禁忌症1、肝肾功能受损者2、妊娠妇女3、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者30葡萄糖苷酶抑制剂作用机理 淀粉-多糖-寡糖、双糖，然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合-单糖-吸收 葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体，和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖、双糖的结合，延缓糖类吸收。31-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏格列波糖-32糖苷酶抑制剂的常用药物 阿卡波糖-拜唐苹 50mg/片 伏格列波糖-倍欣 0.2mg/片用药剂量 拜唐苹 50mg-100mg/次，3次/日 倍欣 0.2mg-0.4mg/次，3次/日33适应症 有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。禁忌症 溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。34副作用 主要是消化道反应，由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入结肠，在细菌的作用下分解产气，导致腹胀，个别人出现腹痛、腹泻，一般在1-2周后自行缓解。因随着双糖、寡糖排入小肠下段，可激活小肠下段葡萄糖苷酶，使这部分糖分在小肠下段吸收。葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖，如和其他药物引起低血糖者，进食碳水化合物不能缓解，应口服葡萄糖。35胰岛素增敏剂种类种类1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用目前已不用2、罗格列酮（Rosiglitazone）3、吡格列酮（Pioglitazone）4、噻格列酮（Ciglitazone）5、恩格列酮（englitazone）36药理作用药理作用1、罗格列酮与PPAR-（过氧化物酶体增殖物激活受体）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱2、抑制坏死因子(TNT-)的表达 Tyr-R酪氨酸激酶 TRs-1磷酸化胰岛素受体底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖转子-4）37IZD明显抵制脂肪组织产生TNF-，促进Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性激活核受体PPAR-，减轻胰岛素抵抗3、对代谢作用改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用降低餐后血糖和HbA1c水平382型糖尿病的分级管理39口服药物的联合应用 联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡40口服药物的联合应用（续一）联合治疗的原则联合治疗的原则 掌握指征：单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，增加药物安全性 一般联合应用 2 种药物，必要时可用 3 种药物 考虑费用-效果因素41口服药物的联合应用（续二）胰岛素促分泌剂 双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类4243
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