吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用课件

吗替麦考酚酯在吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用风湿免疫及肾脏疾病的临床应用肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用1第一代第一代50-70S第二代第二代80-90S新型新型90S至今至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司（FK506，不良反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF（不良反应少，可协同钙调抑制剂）烷化剂：环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制免疫抑制剂的的发展及分展及分类乔国芬、娄建石主编，乔国芬、娄建石主编，2010年第年第2版药理学版药理学；第十七届国际器官移植大会；第十七届国际器官移植大会肾三病区肾三病区第一代第二代新型糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂2免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤雷帕霉素雷帕霉素雷帕霉素雷帕霉素他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯20202020传统免疫抑制免疫抑制剂与新型免疫抑制与新型免疫抑制剂疗效经典确切疗效经典确切价格便宜价格便宜非特异性作用非特异性作用毒副作用明显毒副作用明显特异性作用特异性作用疗效确切疗效确切毒副作用较少毒副作用较少价格较高价格较高肾三病区肾三病区免疫抑制糖皮质激素雷帕霉素20传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂31896年，从青霉菌中分离年，从青霉菌中分离20世纪世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究年代，作为抗肿瘤药物进行研究80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病90年代，麦考酚酸酯年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗获批，用于肾移植后抗排异治疗2000年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效。的患者具有良好的临床疗效。新型免疫抑制新型免疫抑制剂-吗替麦考酚替麦考酚酯(国国产MMF）高特异性抑制淋巴高特异性抑制淋巴细胞增殖，系胞增殖，系统不良反不良反应少少肾三病区肾三病区1896年，从青霉菌中分离新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产4霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。乙基酯类衍生物。MPA是是MMF的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤，该酶是鸟嘌呤核苷酸核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的从头合成的关键酶，活化的B、T淋淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补救途径。救途径。肾三病区肾三病区霉酚酸酯（MMF）肾三病区5MMF能选择性抑制能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞淋巴细胞增殖，抑制细胞毒毒T细胞生成，抑制细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。淋巴细胞生成抗体。MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白所需的所需的GTP而下调粘附分子而下调粘附分子(P-选择素、选择素、E-选择素选择素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作用；用；抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。肾三病区肾三病区MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞毒T细胞生6吗替麦考酚替麦考酚酯的作用机理的作用机理v高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖v抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集v抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al.Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反抑制免疫反应，减少免疫反，减少免疫反应对自身自身组织的的损伤肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的作用机理高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖Sin7吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴细胞其他体细胞经典合成途径典合成途径补救合成途径救合成途径PRPP:5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸核糖焦磷酸核糖IMP:次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷酸酸XMP:黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸HGPRT:磷酸核糖转磷酸核糖转移酶移酶IMPDH：次黄嘌呤核次黄嘌呤核苷酸脱氢酶苷酸脱氢酶4-5倍水解Orvis AK,WessonSK,Breza TS,et al.Mycophenolate mofetil in dermatology.J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99.陈朝生.新型免疫抑制剂麦考酚酯酸.中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3.。乔国芬,娄建石.主编.药理学第2版.北京大学医学出版社 2010,245.肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMP8毒性毒性/免疫免疫抑制剂抑制剂糖皮质激糖皮质激素素环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素A A他克莫司他克莫司吗替麦考酚吗替麦考酚酯酯肾毒性肾毒性+肝毒性肝毒性+高血压高血压+高血脂高血脂+高血糖高血糖+骨髓抑制骨髓抑制+其他其他骨质疏松骨质疏松生殖毒性生殖毒性/泌尿道症泌尿道症状状神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性感染，腹泻感染，腹泻KDIGOClinicalPracticsGuidelinefortheCareofkidneyTransplantRecipients.AmJTransplant2009;9(Suppl3):S15.吗替麦考酚替麦考酚酯：系：系统不良反不良反应少少肾三病区肾三病区毒性/免疫抑制剂糖皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素A他克莫司吗9吗替麦考酚替麦考酚酯的不良反的不良反应v感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染v胃肠道症状v骨髓抑制v一过性肝酶升高肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的不良反应感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种10临床床应用用MMF吗替麦考替麦考酚酚酯系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年型类风湿性关节炎等狼疮肾炎、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、膜性肾病、系统性血管炎肾损害等肝肾移植抗排异：风湿免疫湿免疫肾病病移植移植肾三病区肾三病区临床应用MMF系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年型类风湿性关节11风湿免疫疾病治湿免疫疾病治疗的指南推荐的指南推荐中中华医学会医学会风湿病学分会：湿病学分会：系系统性性红斑狼斑狼疮诊断及治断及治疗指南指南2010：推荐：推荐吗替替麦考酚麦考酚酯（MMF）治）治疗重型系重型系统性性红斑狼斑狼疮（SLE），），常用常用剂量量为1-2g/dbid.中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.肾三病区肾三病区风湿免疫疾病治疗的指南推荐中华医学会风湿病学分会：.中华医12ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：III/IV型型LN治治疗流程流程治治疗狼狼疮性性肾炎（炎（LN）GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GCCYC（高或低剂量）+GC静脉冲击治疗后改为每日应用维持治疗MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GC利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂+GC+改善未改善改善未改善 Hahn BH,McMahon MA,Wilkinson A,et al.American College of Rheumatology guidelines for screening,treatment,and management of lupus nephritis.Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.肾三病区肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：III/13ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：V型型LN治治疗流程流程无增殖改无增殖改变伴伴肾性蛋白尿（性蛋白尿（3g/24h)GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善 Hahn BH,McMahon MA,Wilkinson A,et al.American College of Rheumatology guidelines for screening,treatment,and management of lupus nephritis.Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.治治疗狼狼疮性性肾炎（炎（LN）肾三病区肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：GC：糖14减少减少难治性治性SLE的疾病活的疾病活动程度程度21名接受名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（、甲氨蝶呤（MTX）治）治疗但疾病活但疾病活动性尚未得到控制的性尚未得到控制的SLE患者，接受患者，接受MMF治治疗，初始，初始剂量量为0.5g/d，最大，最大剂量可增至量可增至2g/d,中位随中位随访时间为14个月。个月。Karim MY,Alba P,Cuadrado MJ,et al.Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosuppressive agents.Rheumatology 2002;41:876-82.肾三病区肾三病区减少难治性SLE的疾病活动程度21名接受过CTX、AZA、甲15降低LN的蛋白尿13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。*P0.05，vs.MMF组治疗前；#P1g/24h）接受）接受RAS系系统阻滞阻滞剂的患者，随机分的患者，随机分为两两组，分，分别接受常接受常规治治疗或在常或在常规治治疗基基础上加上加用用MMF治治疗24周，随周，随访72周。周。Tang S,Leung JC,Chan LY,et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy.Kidney Int 2005;68(2):802-12.肾三病区肾三病区显著降低IgA肾病的持续性蛋白尿前瞻性、随机、对照研究，4022更高的更高的LN缓解率解率一一项为期期24周开放周开放标签的非劣性研究，的非劣性研究，比比较口服口服MMF（起始（起始剂量量1g/d，增至，增至3g/d,n=71）与静滴）与静滴CTX（0.5g/m2增至增至1g/m2,n=69）诱导治治疗活性活性LN的的疗效。效。P=0.01.Gelber AC,Christopher-Stine L,Fine DM.Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis.N Engl J Med.2004;350(10):971-980.肾三病区肾三病区更高的LN缓解率一项为期24周开放标签的非劣性研究，比较口23小小结临床床疗效得到国内外效得到国内外权威指南推荐威指南推荐高特异性移植淋巴高特异性移植淋巴细胞增殖，系胞增殖，系统不良反不良反应少少尤其尤其针对重度、重度、难治、复治、复发病例及糖皮病例及糖皮质激素或激素或环磷磷酰胺不能耐受或无效的患者可作胺不能耐受或无效的患者可作为首首选方案方案肾三病区肾三病区小结临床疗效得到国内外权威指南推荐肾三病区24目前国内处关于此药的生产情况目前国内处关于此药的生产情况v从从2003年截止到年截止到2011年年5月，国家药监局共对吗月，国家药监局共对吗替麦考酚酯剂型批文替麦考酚酯剂型批文46条，其中分散片批文条，其中分散片批文15条，条，普通片剂普通片剂3条，胶囊剂条，胶囊剂9条，注射剂条，注射剂8条，干混悬液条，干混悬液1条。涉及条。涉及27家生产企业（详见表一），其中中美家生产企业（详见表一），其中中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、普通华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、普通片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的情况下，片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的情况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南华纳大剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、国药川药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、国药川抗等抗等6家企业分别有两种剂型，双鹭药业等家企业分别有两种剂型，双鹭药业等20家企家企业有一种剂型。业有一种剂型。肾三病区肾三病区目前国内处关于此药的生产情况从2003年截止到2011年5月25v上海罗氏吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）于2003年在中国上市，也是第一家在中国上市吗替麦考酚酯的厂家，此后一直牢牢占据吗替麦考酚酯市场的领先地位。2005年国内中美华东首仿成功，以外企三分之二的价格逐步侵蚀上海罗氏市场。随着越来越多的厂家进入，市场竞争加剧。v价格从369到800多元不等，v早期生国产高仿的疗效参此不齐，明显不如进口的或不如上海罗氏的好。近年来生产工艺的不断提升，治疗效果也水涨船高。肾三病区肾三病区上海罗氏吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）于2003年在中国上市，26KBNMMF分散片三批分散片三批产品（品（080932、080934和和080936）与原研参照品）与原研参照品在不同在不同pH值溶出介溶出介质中的溶出度比中的溶出度比较，其，其f2值大于大于50，可，可认为KBN产MMF分散片与原研分散片与原研药的体外溶出行的体外溶出行为相似。相似。KBN吗替麦考酚替麦考酚酯：溶出行：溶出行为与原研参照品相似与原研参照品相似PH 4.5 溶出介质溶出介质PH 6.8 溶出介质溶出介质Date on file.杜小莉,李大魁,朱珠.生物等效性评价方法的进展.中国临床药理学杂志 2000;16:220-4.肾三病区肾三病区KBNMMF分散片三批产品（080932、080934和0827吸收、代吸收、代谢、达峰、达峰浓度和达峰度和达峰时间与原研参照品生物等效与原研参照品生物等效24名健康志愿者按身高和体重相近原则，33拉丁方试验设计，交叉口服不同规格的试验制剂吗MMF分散片（KBN产)和原研参照品（上海罗氏制药有限公司产），剂间间隔为1周，剂量均为1g，用RP-HPLC法测定血清中麦考酚酸药物浓度。注：各国普遍采用药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数的比较来评价药物间的生物等效性3AUC（0-8h）AUC（0-48h）Date on file.杜小莉,李大魁,朱珠.生物等效性评价方法的进展.中国临床药理学杂志 2000;16:220-4.肾三病区肾三病区吸收、代谢、达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效24名健康28生产和质量控制生产和质量控制生产和质量控制生产和质量控制执行执行执行执行FDAFDAFDAFDA标准标准标准标准不使用有机溶剂不使用有机溶剂不使用有机溶剂不使用有机溶剂的制剂工艺的制剂工艺的制剂工艺的制剂工艺检出杂质种类低检出杂质种类低检出杂质种类低检出杂质种类低于美国药典标准于美国药典标准于美国药典标准于美国药典标准分散片快速崩解分散片快速崩解分散片快速崩解分散片快速崩解吸收，生物利用吸收，生物利用吸收，生物利用吸收，生物利用度高度高度高度高严苛苛标准，准，优异品异品质吗替麦考酚酸、吗替麦考酚酸、吗替麦考酚酸吗替麦考酚酸N-氧化物氧化物Z-吗替麦考酚酯、吗替麦考酚酯、任一未知单杂任一未知单杂未检出未检出不使用丙酮、不使用丙酮、异丁醇、乙醇异丁醇、乙醇的制剂工艺的制剂工艺KBN吗替麦考酚替麦考酚酯按照按照TEVA（以色列梯瓦制（以色列梯瓦制药工工业有限公司）全球化管理要求，有限公司）全球化管理要求，严格格执行国行国际领先的生先的生产和指控和指控标准准Date on file.肾三病区肾三病区生产和质量控制执行FDA标准不使用有机溶剂的制剂工艺检出杂质29KBN吗替麦考酚替麦考酚酯：治：治疗费用降低用降低50%节省费用节省费用节省费用节省费用节省费用节省费用.国家发改委单独定价药品最高零售限价2012年9月14日.肾三病区肾三病区KBN吗替麦考酚酯：治疗费用降低50%节省费用节省费用节省费30产品/价格生产商主要规格剂型发改委零售价KBN-KBN-吗替麦考酚吗替麦考酚酯酯昆明贝克诺顿制昆明贝克诺顿制药有限公司药有限公司250*40250*40粒粒分散片分散片380380骁悉骁悉罗氏制药罗氏制药250mg*40250mg*40粒粒胶囊胶囊676676KBN吗替麦考酚替麦考酚酯：规格及价格格及价格肾三病区肾三病区产品/价格生产商主要规格剂型发改委零售价KBN-吗替麦考酚酯31ThankYou!32