癌基因和抑癌基因专业知识培训课件

癌基因和抑癌基因专业知识存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。编编编编码码码码有有有有生生生生物物物物学学学学功功功功能能能能的的的的多多多多肽肽肽肽或或或或RNARNARNARNA序序序序列列列列的的的的核核核核酸酸酸酸序序序序列列列列（一一一一般般般般是是是是DNADNADNADNA序序序序列列列列）。包包包包括括括括DNADNADNADNA编编编编码码码码区区区区和多种调节和多种调节和多种调节和多种调节“元件元件元件元件”。2癌基因和抑癌基因专业知识 癌基因：癌基因：癌基因：癌基因：简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为肿瘤的基因。肿瘤的基因。肿瘤的基因。肿瘤的基因。肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因：突变或缺失而功能失活后使正常细胞突变或缺失而功能失活后使正常细胞突变或缺失而功能失活后使正常细胞突变或缺失而功能失活后使正常细胞 转化为肿瘤的基因。转化为肿瘤的基因。转化为肿瘤的基因。转化为肿瘤的基因。调整基因：调整基因：调整基因：调整基因：这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基因，这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基因，这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基因，这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基因，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组织，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组织，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组织，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组织，或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。3癌基因和抑癌基因专业知识历史：历史：历史：历史：1911 1911年年年年Peyton RousPeyton Rous，从鸡发现，从鸡发现，从鸡发现，从鸡发现RousRous肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤病毒(RSV)(RSV)。RSV RSV属逆转录病毒（属逆转录病毒（属逆转录病毒（属逆转录病毒（RNARNA病毒）。含病毒基因病毒）。含病毒基因病毒）。含病毒基因病毒）。含病毒基因V-srcV-src。基因组中含有原癌基因：基因组中含有原癌基因：基因组中含有原癌基因：基因组中含有原癌基因：1983 1983年发现年发现年发现年发现V-sisV-sis存在于猿猴肉瘤病毒存在于猿猴肉瘤病毒存在于猿猴肉瘤病毒存在于猿猴肉瘤病毒SSVSSV中的癌基因，它中的癌基因，它中的癌基因，它中的癌基因，它 的产物和人的一个正常基因的产物和人的一个正常基因的产物和人的一个正常基因的产物和人的一个正常基因PDGFPDGF相似。相似。相似。相似。SSV(SSV(无转化能力无转化能力无转化能力无转化能力)“劫持劫持劫持劫持”PDGF”PDGF基因基因基因基因 感染宿主细胞感染宿主细胞感染宿主细胞感染宿主细胞 改头换面的改头换面的改头换面的改头换面的PDGFPDGF大量表达大量表达大量表达大量表达 细胞不断生长细胞不断生长细胞不断生长细胞不断生长4癌基因和抑癌基因专业知识致癌因素：致癌因素：致癌因素：致癌因素：病毒病毒病毒病毒 化学化学化学化学 物理物理物理物理DNADNA转染：转染：转染：转染：证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。如：如：如：如：rasras什么是癌基因（什么是癌基因（什么是癌基因（什么是癌基因（oncogeneoncogene）：）：）：）：人人人人类类类类基基基基因因因因组组组组中中中中存存存存在在在在着着着着一一一一类类类类能能能能促促促促进进进进细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂并并并并有有有有潜潜潜潜在在在在致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用的的的的基基基基因因因因称称称称为为为为原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因(proto-oncogenes)(proto-oncogenes)。某某某某些些些些原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因在在在在环环环环境境境境因因因因子子子子的的的的作作作作用用用用下下下下，发发发发生生生生突突突突变变变变、DNADNA重重重重排排排排、促促促促进进进进子子子子插入、插入、插入、插入、DNADNA扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。5癌基因和抑癌基因专业知识Transformed Cells or Tumor TissueTransformed Cells or Tumor TissueHigh Molecular Weight DNAHigh Molecular Weight DNACalcium Phosphate-DNA PrecipitateCalcium Phosphate-DNA PrecipitateNormal CellsNormal Cells2ad Cycle2ad Cycle2nd Cycle2nd CycleHybridization to Human Repeat SequencesHybridization to Human Repeat SequencesFoclFocltumortumor6癌基因和抑癌基因专业知识1 1、原癌基因、原癌基因ProtooncogenesProtooncogenes必要条件必要条件必要条件必要条件：1 1与细胞生长有关与细胞生长有关与细胞生长有关与细胞生长有关 可促进生长可促进生长可促进生长可促进生长 2 2潜在致癌性潜在致癌性潜在致癌性潜在致癌性特定条件下：特定条件下：特定条件下：特定条件下：原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因Proto-Oncogene Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等 突变突变突变突变MutationMutation “激活激活激活激活”Activation ”Activation 重排重排重排重排RearrangementRearrangement 过量表达过量表达过量表达过量表达Over-expressionOver-expression 癌基因癌基因癌基因癌基因Oncogene Oncogene 扩增扩增扩增扩增AmplificationAmplification 3 3个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需 “看家基因看家基因看家基因看家基因”House Keeper Genes”House Keeper Genes 进化上高度保守性进化上高度保守性进化上高度保守性进化上高度保守性 4 4仅在特定组织中具有潜在的致癌性仅在特定组织中具有潜在的致癌性仅在特定组织中具有潜在的致癌性仅在特定组织中具有潜在的致癌性 促进生长的功能促进生长的功能促进生长的功能促进生长的功能 7癌基因和抑癌基因专业知识原原 癌癌 基基 因因基基基基 因因因因高表达高表达高表达高表达 （1 1）异常表达（异常表达（异常表达（异常表达（2 2）abl妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病erbA erbBerbA erbB胚胎胚胎胚胎胚胎鳞细胞癌、胶质母细胞瘤鳞细胞癌、胶质母细胞瘤鳞细胞癌、胶质母细胞瘤鳞细胞癌、胶质母细胞瘤fes骨髓骨髓髓性、淋巴性白血病髓性、淋巴性白血病fmsfms巨噬细胞、胎盘巨噬细胞、胎盘巨噬细胞、胎盘巨噬细胞、胎盘乳腺癌、肾癌乳腺癌、肾癌乳腺癌、肾癌乳腺癌、肾癌fos羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、GF刺激后的细胞刺激后的细胞绒毛膜癌绒毛膜癌mosmos睪丸、卵细胞睪丸、卵细胞睪丸、卵细胞睪丸、卵细胞浆细胞瘤浆细胞瘤浆细胞瘤浆细胞瘤myb卵黄囊、骨髓、胸腺卵黄囊、骨髓、胸腺髓性、淋巴性白血病髓性、淋巴性白血病mycmyc普遍存在普遍存在普遍存在普遍存在B B细胞淋巴瘤、早幼粒白血病细胞淋巴瘤、早幼粒白血病细胞淋巴瘤、早幼粒白血病细胞淋巴瘤、早幼粒白血病raf 普遍存在普遍存在多种肿瘤多种肿瘤rasras普遍存在普遍存在普遍存在普遍存在多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤rel脾脏脾脏rosros肾脏肾脏肾脏肾脏sis血小板血小板骨肉瘤骨肉瘤skiski软骨、肌肉、皮肤软骨、肌肉、皮肤软骨、肌肉、皮肤软骨、肌肉、皮肤src脾脏、巨噬细胞、大脑脾脏、巨噬细胞、大脑脑肿瘤脑肿瘤yesyes肾脏肾脏肾脏肾脏（1 1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。（2 2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。8癌基因和抑癌基因专业知识二、原癌基因活化的几种主要机制二、原癌基因活化的几种主要机制二、原癌基因活化的几种主要机制二、原癌基因活化的几种主要机制11逆转录病毒转导逆转录病毒转导Transduction via retrovirusesTransduction via retrovirusesLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRViral RNAPackagingOf rotrovirusgog pol envgog pol envgag pol envgag pol env gog gog pol pol envenvProtooncogene“captured”Protooncogene“captured”from host cell genomefrom host cell genomeReplication DefectionReplication DefectionRetrovirus without oncogeneRetrovirus without oncogeneReplication CompotontReplication CompotontA9癌基因和抑癌基因专业知识22控制元件插入控制元件插入控制元件插入控制元件插入Controling element insertion Controling element insertion CBLTRLTRCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogenehost DNAhost DNAtranscriptiontranscriptionLTRLTRLTRLTRtranscriptiontranscriptiontranscriotiontranscriotionCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogenehost DNAhost DNAEnhancerEnhancereffecteffect逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒DNADNA插入宿主细胞染色体插入宿主细胞染色体插入宿主细胞染色体插入宿主细胞染色体DNADNA（插入突变）（插入突变）（插入突变）（插入突变）10癌基因和抑癌基因专业知识33点突变点突变点突变点突变Point mutationPoint mutationuu 典型实例典型实例典型实例典型实例rasras癌基因：癌基因：癌基因：癌基因：p21 rasp21 ras密码子密码子密码子密码子1212，6161是突变是突变是突变是突变“热点热点热点热点”。uu 膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤uu 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌RETRET基因突变基因突变基因突变基因突变RET mutation RET mutation 综合症综合症综合症综合症 1 1114Ecto Tm Cyto 错义（错义（错义（错义（e.g.codon 609e.g.codon 609）MEN2A/FMTC MEN2A/FMTC错义（错义（错义（错义（e.g.codon 918e.g.codon 918）MEN2B MEN2B无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动 Hirschsprung Hirschsprung病病病病错义错义错义错义(e.g.codon 620)Hirschsprung(e.g.codon 620)Hirschsprung病病病病 及及及及/或或或或 MEN2A MEN2A11癌基因和抑癌基因专业知识44染色体移位染色体移位染色体移位染色体移位Chromosomal translocationChromosomal translocation uu 不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。uu Burkitt Burkitt淋巴瘤：淋巴瘤：淋巴瘤：淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc)chromosome 8q(c-myc)14.2.22 14.2.22 c-myc c-myc 活化活化活化活化uu 慢性髓细胞性白血病慢性髓细胞性白血病慢性髓细胞性白血病慢性髓细胞性白血病(CML)(CML)：chromosome 9chromosome 9大部位大部位大部位大部位(c-abl)(c-abl)chromosom22 chromosom22一段，一段，一段，一段，c-ablc-abl基因活化基因活化基因活化基因活化q349535322q11.2ablder 9Phabl9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNA RNA Protein12癌基因和抑癌基因专业知识 5 5基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增 染色体一定区域染色体一定区域染色体一定区域染色体一定区域DNADNA的许多次复制造成大量拷贝的许多次复制造成大量拷贝的许多次复制造成大量拷贝的许多次复制造成大量拷贝 (1)(1)均匀染色区均匀染色区均匀染色区均匀染色区(Homogeneously staining region,HSR)(Homogeneously staining region,HSR)：被复制的：被复制的：被复制的：被复制的DNADNA 串联排列在染色体的同一位置。串联排列在染色体的同一位置。串联排列在染色体的同一位置。串联排列在染色体的同一位置。(2)(2)双微染色体双微染色体双微染色体双微染色体(Double minute chromosomes)(Double minute chromosomes)：被复制的：被复制的：被复制的：被复制的DNADNA呈细小呈细小呈细小呈细小 成对的染色体样结构。成对的染色体样结构。成对的染色体样结构。成对的染色体样结构。在人的各种神经系统肿瘤的在人的各种神经系统肿瘤的在人的各种神经系统肿瘤的在人的各种神经系统肿瘤的HSRsHSRs和双微体均发现和双微体均发现和双微体均发现和双微体均发现N-mycN-myc基因。基因。基因。基因。Tumor OncogeneAmplification Rcf.Small-cell lung cancerSmall-cell lung cancer c-myc c-myc Up to 8OX Up to 8OX 67 67 N-myc N-myc Up to 50X Up to 50X 66 66 L-myc L-myc Up to 20X Up to 20X 266 266NenroblastomasNenroblastomas N-myc N-myc Up to 250X Up to 250X 295 295GlioblastomasGlioblastomas c-crbB1(EGFR)c-crbB1(EGFR)Up to 50X Up to 50X 296 296Mammary carcinomaMammary carcinoma c-crbB2(HER2)c-crbB2(HER2)Up to 30X Up to 30X 71.72 71.72 c-myc c-myc Up to 50X Up to 50X 297 297 Cyclin D1 Cyclin D1 Up to 30X Up to 30X 201 20113癌基因和抑癌基因专业知识 原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，根据产物的分类。根据产物的分类。根据产物的分类。根据产物的分类。I 生长因子sis PDGF int-2 FGF-3FGF-5int-1II 受体及非受体型酪氨酸蛋白激酶src膜相关、非受体型yes膜相关、非受体型LCK膜相关、非受体型abl膜相关、非受体型fgr/bcr非受体型ros膜相关受体erb B膜相关受体(EGF受体、膜外部分断裂)neu 膜相关受体(EGF受体相关)fms 膜相关受体(CSF-1受体、突变)met 膜相关受体(HGF受体相关)kit干细胞受体，部分断裂sea膜相关受体ret受体样，部分断裂III 模相关模相关G蛋白蛋白H-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性K-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性N-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性gsp Gs 活化突变体gip Gs 活化突变体IV 受体：无蛋白激酶活性mas血管紧张素受体V 胞质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶raf/milpim-lmos Cytostatic 因子cotAkt三、癌基因分类：三、癌基因分类：三、癌基因分类：三、癌基因分类：14癌基因和抑癌基因专业知识VI 胞质调控因子crk SH-2/SH 3VII 核反式调控因子mycN-mycL-mycmyblylp53 p53突变体(Dominant oncogenio)fos 与c-jun结合(AP1)jun 为AP1的一部分erb A v-erb A为癌基因 c-erb A为T3受体rel v-rel为癌基因 c-rel(与NF-1 b同源)ets 1/2vayskievi-1gli-1mafpbxhox-2,4VIII 其他其他dbl 断裂的胞质细胞骨架蛋白bcl-2 膜信号传递15癌基因和抑癌基因专业知识growth factorsGTPase proteinsguanine nucleotideExchange proteinscytoplasmicMembrane associatedTyrosine kinasesgrowth factorreceptorsnuclear transcription factorscytoplasmic serineThreonine kinases16癌基因和抑癌基因专业知识四、基因产物的功能：四、基因产物的功能：四、基因产物的功能：四、基因产物的功能：1 1细胞外：生长因子（细胞外：生长因子（细胞外：生长因子（细胞外：生长因子（GFGF）PDGF (sis)PDGF (sis)TGF TGF IGF II IGF II 2 2细胞膜：细胞膜：细胞膜：细胞膜：膜外表面膜外表面膜外表面膜外表面 TPK TPK类类类类GFGF受体受体受体受体 EGF R(erb B)EGF R(erb B)erbB erbB与与与与EGF REGF R高度同源高度同源高度同源高度同源 EGF R EGF R 受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无适受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无适受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无适受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无适当配体时产生连续增生信号。当配体时产生连续增生信号。当配体时产生连续增生信号。当配体时产生连续增生信号。CSF I R(c-fms)CSF I R(c-fms)IGF I R IGF I R 其它其它其它其它GFGF受体受体受体受体 17癌基因和抑癌基因专业知识18癌基因和抑癌基因专业知识PTKPTK(Proto-oncogene)(Proto-oncogene)Viral oncogene*Viral oncogene*(viral(viral oncoprotein)oncoprotein)Oncogenic alterationOncogenic alterationTumour/cancer types(only the most frequent,Tumour/cancer types(only the most frequent,Mainly human types are described)Mainly human types are described)EGFR/ErbB1EGFR/ErbB1(c-erbB)(c-erbB)V-erbB fromV-erbB fromAEV AEV(p68/74(p68/74abBabB)V-erbB:V-erbB:Truncated EGFR PTKTruncated EGFR PTKC-erb:C-erb:Overexpression(amplification)Overexpression(amplification)Extracellular domain deletionsExtracellular domain deletionsv-ErbB:fibrosarcomasv-ErbB:fibrosarcomasc-ErbB:mammary carcinoma,glioblastoma c-ErbB:mammary carcinoma,glioblastoma multiforme,multiforme,Cvarian,non-small-cell lung and lther cancersCvarian,non-small-cell lung and lther cancersErbB2/HER2/NeuErbB2/HER2/NeuOverexpression(amplification)Overexpression(amplification)No recurrent human mutations(Val664glu in No recurrent human mutations(Val664glu in rodents)rodents)Mammary,ovarian,gastric,non-small-cell lung and Mammary,ovarian,gastric,non-small-cell lung and colon cancercolon cancerErbB3/HER3ErbB3/HER3Overexpression;constitutive tyrosine Overexpression;constitutive tyrosine phosphoylationphosphoylation(heterodimer with ErbB2)(heterodimer with ErbB2)Mammary carcinomaMammary carcinomaErbB4/HER4ErbB4/HER4Overexpression Overexpression Mammary carcinoma,granulasa cell tumoursMammary carcinoma,granulasa cell tumoursIGF-1RIGF-1ROverexpression(expression required for Overexpression(expression required for in vitroin vitro transformation by many oncogenes and DNA transformation by many oncogenes and DNA viruses)viruses)Cervical and other carcinomas,sarcomasCervical and other carcinomas,sarcomasPDGF-PDGF-Overexpression(amplification)Overexpression(amplification)Glioma,glioblastoma,ovarian carcinomaGlioma,glioblastoma,ovarian carcinomaPDGFR-PDGFR-Tel-PDGR-Tel-PDGR-(t(5;12)translocation fusing Ets-like (t(5;12)translocation fusing Ets-like Tel with PDGFR-Tel with PDGFR-PTK domain)PTK domain)OverexpressionOverexpressionTel-PDGFR-Tel-PDGFR-:chronic myelomonocytic leukaemia:chronic myelomonocytic leukaemiaPDGFR-PDGFR-:glioma:gliomaCSF-1RCSF-1R(c-fms)(c-fms)V-fms fromV-fms fromFesV FesV(p170(p170gag-fmsgag-fms)v-fms:v-fms:Truncated CSF-1R PTK with mutant C-terminal tailTruncated CSF-1R PTK with mutant C-terminal tailConstitutively activeConstitutively activec-fms:c-fms:GOF point mutationsGOF point mutationsOverexpression Overexpression v-fmsv-fms:jeline sarcomas:jeline sarcomasc-fimsc-fims:acute and chronic myelomonocytic:acute and chronic myelomonocytic leukaemias,monocytic tumours,malignant leukaemias,monocytic tumours,malignant histiocytosis,endometrial cancer,gliomahistiocytosis,endometrial cancer,gliomaKit/SCFRKit/SCFR(c-kit)(c-kit)V-kit fromV-kit fromFeSVFeSV(p80(p80gag-kitgag-kit)v-kit:v-kit:Truncated Kit/SCFR PTK with mutant C-terminal Truncated Kit/SCFR PTK with mutant C-terminal tailtailConstitutively activeConstitutively activec-kit:c-kit:GOF point mutations and small deletionsGOF point mutations and small deletionsOverexpressionOverexpressionV-kit:feline fibrosarcomasV-kit:feline fibrosarcomasC-kit:malignant gastrointestinal stromal tumours,C-kit:malignant gastrointestinal stromal tumours,acute myeloid leukaemias,myelodysplastic acute myeloid leukaemias,myelodysplastic syndromes,mast-cell leukaemia/systemic syndromes,mast-cell leukaemia/systemic mastocytosis,seminomas/dysgerminomas,small-mastocytosis,seminomas/dysgerminomas,small-cell lung cancer and other carcinomascell lung cancer and other carcinomas19癌基因和抑癌基因专业知识20癌基因和抑癌基因专业知识膜内侧膜内侧膜内侧膜内侧 TRK TRK（非受体型）（非受体型）（非受体型）（非受体型）src src族磷酸化蛋白质，族磷酸化蛋白质，族磷酸化蛋白质，族磷酸化蛋白质，Mr 60KD.Mr 60KD.自身自身自身自身 其他蛋白质其他蛋白质其他蛋白质其他蛋白质 类脂物类脂物类脂物类脂物 分子磷酸化分子磷酸化分子磷酸化分子磷酸化 G G蛋白蛋白蛋白蛋白rasras族族族族 Ha-ras,Ki-ras,N-ras Ha-ras,Ki-ras,N-ras ras GAP ras GAP GTPase GTPase ras ras蛋白蛋白蛋白蛋白 腺苷环化酶调节物腺苷环化酶调节物腺苷环化酶调节物腺苷环化酶调节物21癌基因和抑癌基因专业知识actinCIP4DNAFABDFERMkinaseKinase-likePHSH2SH3Actin-binding domainBtk motifCdc42-bindingCIP4 homology domainDNA-binging domainFocal adhosion-binding domainIntogcyin-binding domainPIK domainPscodo PIK domainPlockstrin homology domainSrc homology-2 domainSic homology-3 domainSH2kinaseSH3DNAactinSH2kinaseSH3FERMKinase-likekinasekinaseSH3SH3SH2kinasekinaseFERMFABDkinaseCIP4SH2SH3kinaseSH2SH3SH2kinaseSH2SH2kinasePHSRCABLJAKACKCSKFAKFESFRKTECSYKFGR,FYN,SRC,YES1,BLK,HCK,LCK,LYNBAL,ARGJAK1,JAK2,JAK3,TYK2ACK1,ACK2CSK,MATK/CTKFAK,FESFA,PYK2BRK,FRK,SRMSBMX,BTK,ITK,TEC,TXXSYK,ZAP7022癌基因和抑癌基因专业知识PTK(Proto-oncogene)Viral oncogene*(viral oncoprotein)Oncogenic alterationTumour/cancer types(only the most frequent,Mainly human types are described)ROS(c-ros)v-ros fromavianUR2 SV(p68gag-ros)v-ros:Truncated Ros PTK domain.Constitutively activec-ros:OverexpressionRare truncations/point mutations?v-ros:avian fibrosarcomasC-ros:glioblastomas,astrocytomasAlkNPM-Alk(t(2;5)nucleophosmin fused to Alk PTK domain)lg-Alk(t(2;22)lg fused to Alk PTK domain)Other sporadic fusions with tropomyosin,etc.Non-Hodgkin lymphomas,CD30+and CD30-anaplastic large-cell lymphomaSrc(c-src)v-src fromRSV(pp60v-src)v-src:C-teminal truncation and point mutations(increased kinase activity)c-src:C-terminal truncation(increased kinase activity)Overexpression and/or increased kinase activitypp60v-sre:avian sarcomasc-Src truncation:colon cancerc-Src overexpression:mammary and pancreatic cancers.neuroblastomas,othersAbl(c-abl)V-abl fromAbelson MLV(p160gag-abl)or fromP1-FeSVv-abl:N-terminal(SH3)truncation ot AblFusions:p190Bcr-Abl,(t(9;22)m-bcr);p210bct-Abl,(t(9;22)M-bcr);p230bcr-Abl,(t(9;22)-bcr).M-,m-and -bcr:3 breakpoint cluster regions in BCR.The chimaeric mRNA usually starts with exon a2 of ABL,it never includes exon 1a or 1b.Tel-Abl(t(12;22)N-terminal(H-L-Hregion of Tel fused with Abl exon 2ap160gag-abl:murine acute leukaemiasp190Bct-Abl:50%of Ph+acute lymphocytic leukaemias,rarely chronic myelomonocytic leukaemiasp210Bcr-Abl:chronic myeloid leukaemias,30%of Ph+acute lymphocytic leukaemiasp230Bcr-Abl:some Ph+chronic neutrophilic leukaemiasTel-Abl:rare cases of acute lymphocytic leukaemiasExamples of dominant protein-tyrosine kinase oncogenesExamples of dominant protein-tyrosine kinase oncogenes23癌基因和抑癌基因专业知识24癌基因和抑癌基因专业知识33细胞质：细胞质：细胞质：细胞质：serine/threonine PK serine/threonine PK Akt Akt c-Aktc-Akt：Akt 8Akt 8逆转录病毒转化癌基因的细胞同源物逆转录病毒转化癌基因的细胞同源物逆转录病毒转化癌基因的细胞同源物逆转录病毒转化癌基因的细胞同源物 c-Akt c-Akt和和和和PKBPKB 由同一个基因编码由同一个基因编码由同一个基因编码由同一个基因编码 AktAkt组成：组成：组成：组成：中心激酶活性区，活化底物为丝氨酸苏氨酸，中心激酶活性区，活化底物为丝氨酸苏氨酸，中心激酶活性区，活化底物为丝氨酸苏氨酸，中心激酶活性区，活化底物为丝氨酸苏氨酸，N N端含端含端含端含pH domainpH domain，调节脂蛋白，蛋白蛋白，调节脂蛋白，蛋白蛋白，调节脂蛋白，蛋白蛋白，调节脂蛋白，蛋白蛋白 相互作用，相互作用，相互作用，相互作用，CC端疏水区富含脯氨酸。端疏水区富含脯氨酸。端疏水区富含脯氨酸。端疏水区富含脯氨酸。PH Domain Kinase Domain TailPH Domain Kinase Domain TailcDNAcDNA全长全长全长全长2707bp 2707bp 编码编码编码编码480480氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸PHPH(Pleckstrin Homology)(Pleckstrin Homology)25癌基因和抑癌基因专业知识26癌基因和抑癌基因专业知识44细胞核细胞核细胞核细胞核 Transactivators Transactivators反式活化因子反式活化因子反式活化因子反式活化因子 反式活化因子具有特异的反式活化因子具有特异的反式活化因子具有特异的反式活化因子具有特异的DNADNA结合区结合区结合区结合区 螺旋转角螺旋（螺旋转角螺旋（螺旋转角螺旋（螺旋转角螺旋（HHTTHH）结合区特征结合区特征结合区特征结合区特征 锌指（锌指（锌指（锌指（ZFZF）亮氨酸拉链（亮氨酸拉链（亮氨酸拉链（亮氨酸拉链（LZLZ）螺旋环螺旋（螺旋环螺旋（螺旋环螺旋（螺旋环螺旋（HLHHLH）C-myc(N-myc,L-myc)C-myc(N-myc,L-myc)：DNADNA结合区属：结合区属：结合区属：结合区属：HLH(HLH(螺旋环螺旋螺旋环螺旋螺旋环螺旋螺旋环螺旋)，同时有，同时有，同时有，同时有LZLZ 结构，结构，结构，结构，mycmyc蛋白与蛋白与蛋白与蛋白与DNADNA结合需另一个反式因子形成结合需另一个反式因子形成结合需另一个反式因子形成结合需另一个反式因子形成 plex.C-mybC-myb：细胞周期依赖基因，细胞周期依赖基因，细胞周期依赖基因，细胞周期依赖基因，G1G1期水平高。期水平高。期水平高。期水平高。C-fosC-fos：产物产物产物产物FosFos，555560KD60KD胞核磷蛋白。胞核磷蛋白。胞核磷蛋白。胞核磷蛋白。C-junC-jun：产物产物产物产物JunJun，39KD39KD。异二聚体异二聚体异二聚体异二聚体AP1AP1，多聚体型反式因子，经由，多聚体型反式因子，经由，多聚体型反式因子，经由，多聚体型反式因子，经由LZLZ而与而与而与而与DNADNA结合结合结合结合(促进子促进子促进子促进子/增强子增强子增强子增强子)起正起正起正起正 调控作用。调控作用。调控作用。调控作用。FosFosFosFosJunJunJunJunRBRB，p53p53反式因子，通过蛋白蛋白结合。反式因子，通过蛋白蛋白结合。反式因子，通过蛋白蛋白结合。反式因子，通过蛋白蛋白结合。27癌基因和抑癌基因专业知识什么是抑癌基因：什么是抑癌基因：抑癌基因有时也叫抗癌基因，是指一大类可以抑制细胞分裂。并有抑制抑癌基因有时也叫抗癌基因，是指一大类可以抑制细胞分裂。并有抑制癌变作用的基因。癌变作用的基因。抑癌基因失活机制：抑癌基因失活机制：Knudsons Knudsons两次打击论两次打击论 1.1.二个等位基因中的一个缺失（二个等位基因中的一个缺失（LOHLOH）对癌易感的引起遗传综合症的基因突变对癌易感的引起遗传综合症的基因突变 2.2.另一个等位基因突变另一个等位基因突变 如：如：RB-1RB-1 化学致癌物、病毒等引起体细胞中的基因突变化学致癌物、病毒等引起体细胞中的基因突变 3.3.基因基因55端端CPGCPG岛胞嘧啶（岛胞嘧啶（C-5C-5）高度甲基化，抑制抑癌基因的转录）高度甲基化，抑制抑癌基因的转录抑癌基因存在的证据抑癌基因存在的证据:(1)1969 (1)1969年细胞融合年细胞融合 (2)Rb-1 (2)Rb-1基因的发现基因的发现28癌基因和抑癌基因专业知识mutmutMeMemutmutmutmutMeMeMeMeMeMeMeMeMutationMethylationFirstFirsthithitLOH MethylationLOH MethylationLOH MethylationLOH MethylationSecondSecondhithitSecondSecondhithitMutation Mutation Methylation BialielicMutation Mutation Methylation Bialielic +LOH methylation LOH methytaoon LOH methylation LOH methytaoon29癌基因和抑癌基因专业知识30癌基因和抑癌基因专业知识ACACACACACACACACTranscriptionTranscriptionMethylationMethylationMeMeMeCP2 bindingMeCP2 bindingMeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP231癌基因和抑癌基因专业知识Co-repressor andCo-repressor anddeacetylase bindingdeacetylase bindingMeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2MeCP2Co-Repressor DeacetylaseCo-Repressor DeacetylaseCo-Repressor DeacetylaseCo-Repressor DeacetylaseHistone deacetylation andHistone deacetylation andChromatin compactionChromatin compactionMeCP2MeCP2MeCP2Co-Repressor DeacetylaseCo-Repressor DeacetylaseMeCP2No transcriptionNo transcriptionAcetylationAcetylationmethylationmethylation32癌基因和抑癌基因专业知识Pathways of tumour-suppressor gene inactivationGeneTumour typeMechanisms of inactivationDocumentation of double hitsLOHMutationmethylationHomozygousdeletionMutation+LOHMethylation+LOHMutation+methylationbiallelicnmethylationRB1retinoblastomayesyesyesrareyesyesyes?TP53commontumoursyesyesnorareyesnononoVHLrenal cancersyesyesyesrareyesyesyes?CDKN2AHaematologic malignanciesyesnoyesyesyesyesyesyesCDKN2Bmelanoma and other tumoursyesyesyesyes?yesyesyesMLH1colorectal canceryesyesyes?yes?yesyesAPCcolorectal canceryesyesyes?yes?33癌基因和抑癌基因专业知识1.1.细胞遗传学研究：确定癌患者组成性染色体改变细胞遗传学研究：确定癌患者组成性染色体改变细胞遗传学研究：确定癌患者组成性染色体改变细胞遗传学研究：确定癌患者组成性染色体改变2.2.DNADNA连锁分析：对有遗传生癌倾向的基因定位连锁分析：对有遗传生癌倾向的基因定位连锁分析：对有遗传生癌倾向的基因定位连锁分析：对有遗传生癌倾向的基因定位3.3.杂合性缺失（杂合性缺失（杂合性缺失（杂合性缺失（LOH)LOH)或等位基因丢失或等位基因丢失或等位基因丢失或等位基因丢失所有这些策略都要用定点克隆方法，从染色体区段所有这些策略都要用定点克隆方法，从染色体区段所有这些策略都要用定点克隆方法，从染色体区段所有这些策略都要用定点克隆方法，从染色体区段确定和分离肿瘤抑癌基因。确定和分离肿瘤抑癌基因。确定和分离肿瘤抑癌基因。确定和分离肿瘤抑癌基因。34癌基因和抑癌基因专业知识1.1.与细胞生长有关，可抑制细胞分裂。与细胞生长有关，可抑制细胞分裂。与细胞生长有关，可抑制细胞分裂。与细胞生长有关，可抑制细胞分裂。2.2.潜在抑癌潜在抑癌潜在抑癌潜在抑癌3.3.特定条件下：化学致癌物、病毒等特定条件下：化学致癌物、病毒等特定条件下：化学致癌物、病毒等特定条件下：化学致癌物、病毒等 失活：失活：失活：失活：MutationMutation Deletion Deletion Protein Protein产物病毒蛋白结合产物病毒蛋白结合产物病毒蛋白结合产物病毒蛋白结合 其它其它其它其它4.4.同属同属同属同属House KeeperHouse Keeper 抑癌基因也有相对的组织特异性抑癌基因也有相对的组织特异性抑癌基因也有相对的组织特异性抑癌基因也有相对的组织特异性（个别除外）（个别除外）（个别除外）（个别除外）抗癌基因抗癌基因Antioncogenes35癌基因和抑癌基因专业知识1.1.在该肿瘤的相应正常组织中表达在该肿瘤的相应正常组织中表达在该肿瘤的相应正常组织中表达在该肿瘤的相应正常组织中表达2.2.在该肿瘤中存在缺陷：在该肿瘤中存在缺陷：在该肿瘤中存在缺陷：在该肿瘤中存在缺陷：DNA DNA水平水平水平水平 mRNA mRNA表达表达表达表达 蛋白产物蛋白产物蛋白产物蛋白产物3.3.导入该基因后，肿瘤细胞生长受抑（部分）导入该基因后，肿瘤细胞生长受抑（部分）导入该基因后，肿瘤细胞生长受抑（部分）导入该基因后，肿瘤细胞生长受抑（部分）正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞 增殖增殖增殖增殖 分化分化分化分化 死亡死亡死亡死亡 程序性死亡程序性死亡程序性死亡程序性死亡Programmed DeathProgrammed DeathApoptosis Gene Apoptosis Gene 抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因抗抗抗抗Antiapoptosis Gene:Antiapoptosis Gene:可能是癌基因可能是癌基因可能是癌基因可能是癌基因凋亡基因凋亡基因凋亡基因凋亡基因Apoptosis geneApoptosis gene36癌基因和抑癌基因专业知识Cancer syndromeCancer syndromeGeneGenePrincipal TumorsPrincipal TumorsProtein Product Protein Product LocalizationLocalizationMode of ActionMode of ActionRetinoblastomaRetinoblastomaRB1RB1Retinoblastoma.Retinoblastoma.Osteosarcoma OsteosarcomaNucleusNucleusTranscriptonalTranscriptonal regulator/factor regulator/factorLi-FraumcniLi-Fraumcnip53p53Sarcomas.breast andSarcomas.breast and brain tumors brain tumorsNucleusNucleusTranscriptonTranscripton fac