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彭延庆彭延庆华东理工大学华东理工大学 药物化工研究所药物化工研究所现代合成技术在农药现代合成技术在农药研发中的应用研发中的应用国情：国情：人口对农业的压力人口对农业的压力我国农药发展我国农药发展现状：现状：产量世界第一，用量世界第二产量世界第一，用量世界第二 农药大国农药大国 创制投入远低于跨国公司创制投入远低于跨国公司 不是农药强国不是农药强国 创制具有自主知识产权的农药新品种创制具有自主知识产权的农药新品种 理论结构设计理论结构设计 天然产物天然产物 代谢产物代谢产物 化合物库化合物库 先导化合物先导化合物合成合成 结构改造和衍生结构改造和衍生筛选筛选高通量高通量先导化合物的开发先导化合物的开发 分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高（1）加快化学反应本身的速度）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作）简化合成反应操作（3）“规模效应规模效应”商业化产品商业化产品结构优化结构优化制剂研究制剂研究农药研发的农药研发的“共性技术共性技术”绿色高效的合成化学：微波平行合成绿色高效的合成化学：微波平行合成二氨基均三嗪合成：二氨基均三嗪合成：反应时间从反应时间从2-4小时缩短到小时缩短到10-15 min 产率：产率：70-87%微波平行合成仪微波平行合成仪微波反应特点：微波反应特点：（1）微波加热直接作用于分子）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高）能量利用率高（3）无升温滞后）无升温滞后（4）选择性加热）选择性加热印度德里大学印度德里大学Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物 绿色高效的合成化学：声化学绿色高效的合成化学：声化学超声超声“化学开关化学开关”超声与微波优势的有机结合：超声与微波优势的有机结合：超声对传质的强化和微波对传热的强化超声对传质的强化和微波对传热的强化 作用：强化质量和动量的传递作用：强化质量和动量的传递特效：非均相反应；金属参与的有特效：非均相反应；金属参与的有机化学反应（格氏反应）机化学反应（格氏反应）绿色高效的合成化学：微波绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术超声复合场技术微波微波-超声复合场装置超声复合场装置吡喃并吡唑合成：吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎不进行，常规条件下几乎不进行，微波微波-超声复合场下仅需超声复合场下仅需1分钟分钟表面不溶于水的钝化层表面不溶于水的钝化层 冲击波冲击波Ramp!绿色高效的合成化学：组合化学的兴起绿色高效的合成化学：组合化学的兴起快速地搜索尽可能大的化学多样性空间快速地搜索尽可能大的化学多样性空间（1）先导化合物的筛选）先导化合物的筛选（2）结构优化）结构优化（3）对构效关系的探讨）对构效关系的探讨 应用应用 Merrifield教授教授固相合成原理固相合成原理 绿色高效的合成化学：固相合成绿色高效的合成化学：固相合成 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物经过过滤分离技术来纯化中间体和产物“茶叶袋茶叶袋”方法方法 Tea-Bag IdeaTraceless linker策略合成新烟碱农药类似物Tetrahedron Lett.,1997,38,7291.丹麦Novo Nordisk公司 环合切割策略合成合成乙内酰脲Tetrahedron Lett.,1996,37,937.美国Lilly公司 相标签策略相标签策略“应运而生应运而生”聚合物载体的问题聚合物载体的问题绿色高效的合成化学：相标签策略绿色高效的合成化学：相标签策略氟碳标签技术氟碳标签技术Tetrahedron,2003,59,4475.不饱和内酯不饱和内酯Baylis-Hillman反应反应J.Comb.Chem.,2006,8,643.多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合切割Ugi四组分缩合，喹唑啉酮Tetrahedron Lett.,2004,45,6757.全氟试剂存在的问题：全氟试剂存在的问题：制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成特点：特点：以功能化离子液体代替常规固相合成中使用以功能化离子液体代替常规固相合成中使用的树脂珠，效率高，上载量大，用量少的树脂珠，效率高，上载量大，用量少离子液体和功能化离子液体离子液体和功能化离子液体“可设计的可设计的”溶剂溶剂分相特性分相特性挥发性挥发性绿色高效的合成化学：绿色高效的合成化学：固相清除固相清除剂scavenger n液相合成液相合成 vs 固相合成固相合成 固相合成固相合成经典液相合成经典液相合成PASP过量试剂的使用过量试剂的使用操作简便操作简便易纯化易纯化反应跟踪反应跟踪反应设计反应设计构建大化合物库构建大化合物库放大放大固相清除剂原理固相清除剂原理nScavenger:快速清除和分离快速清除和分离n树脂珠树脂珠scavenger:简单过滤，但本质仍是非均相过程，简单过滤，但本质仍是非均相过程，有限的时间内反应不完全，过量使用。有限的时间内反应不完全，过量使用。n液体液体scavenger:相分离，反应快相分离，反应快由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可绿色高效的合成化学：绿色高效的合成化学：超声促超声促进平行平行纯化化 绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化组合库绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化组合库优点：优点：（1）清除速度快。）清除速度快。（2）简单的液）简单的液-液分相，操作简便。液分相，操作简便。（3）回收的离子液体可水解再生。）回收的离子液体可水解再生。清除和再生清除和再生n10-20 h 25 min快速纯化快速纯化n水解再生水解再生n多次循环套用多次循环套用n用量：用量：8-10倍倍 1-1.5倍倍高通量筛选的特殊方法高通量筛选的特殊方法例：荧光法例：荧光法CatalysisProcess IntensificationSeparationProcessesEnergy EfficiencySolvent Replacement Safer Reactions&ReagentsUse of RenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry绿色化学工程：基本理念绿色化学工程：基本理念原子经济性原子经济性E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量 化工行化工行业产品品规模模(kg)废弃物弃物/产品品石油精石油精炼109-10110.1大宗化学品大宗化学品107-1091-5(个个别小于小于1)精精细化学品化学品105-1075-50(个个别大于大于50)医医药品品104-10625-100两类高两类高AE（atom economy）反应）反应 溶剂的溶剂的“绿化绿化”苯（致癌物质苯（致癌物质）（1）常规替代溶剂）常规替代溶剂如：乳酸乙酯，双丙酮醇如：乳酸乙酯，双丙酮醇 甲苯，环己烷甲苯，环己烷己二烯二酸己二烯二酸！水是地球上自然丰度最高的水是地球上自然丰度最高的“溶剂溶剂”，无毒，无毒降低成本，操作简化，工艺安全，仿生降低成本，操作简化，工艺安全，仿生（2）非常规替代溶剂）非常规替代溶剂如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体 无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应高能球磨反应：高能球磨反应：Barbier反应反应气气-固相反应：固相反应：重氮盐合成重氮盐合成催化位点催化位点 试剂在沸石孔道试剂在沸石孔道中倾向于进攻甲基中倾向于进攻甲基的对位的对位.主产物主产物 对位对位 CH3试剂试剂择形催化择形催化绿色能源：太阳能有机合成绿色能源：太阳能有机合成绿色能源：太阳能有机合成绿色能源：太阳能有机合成反应装置示意图反应装置示意图光光Fridel-Crafts反应反应设计和使用更安全的化学品设计和使用更安全的化学品水解破坏表面活性剂水解破坏表面活性剂 酯型酯型缩酮型缩酮型光破坏表面活性剂光破坏表面活性剂 绿色的表面活性剂绿色的表面活性剂 微生物习惯直链，不习惯支链微生物习惯直链，不习惯支链展望展望n 新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。n 农药研发和生产的洁净化农药研发和生产的洁净化-绿色农药的绿色合成和纯化。绿色农药的绿色合成和纯化。n感谢大会组委会感谢大会组委会n感谢国家感谢国家973计划和自然科学基金的支持计划和自然科学基金的支持谢谢 谢谢
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