甲亢药物治疗课件

甲亢的药物治疗 1.甲亢的药物治疗1.甲状腺毒症甲状腺功能亢进症n n甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。n n甲亢：甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加导致的甲状腺毒症。2.甲状腺毒症甲状腺功能亢进症甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素 甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体性、滋养性肿瘤）甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体性、滋养性肿瘤）甲状腺毒症 无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）3.3.甲亢的诊断思路n n 甲亢的诊断思路n n 甲状腺毒症n n 甲状腺功能亢进症n n 功能诊断：1.继发于垂体-TSH瘤n n 2.原发于甲状腺n n 定位诊断：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）80%n n 多结节性毒性甲状腺肿n n 甲状腺自主性腺瘤4.甲亢的诊断思路 甲亢的诊断思路4.毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）n n毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（GravesGraves病）简称病）简称GDGD，又有，又有原发性甲状腺肿伴功能亢进、原发性甲状腺肿伴功能亢进、BasedowBasedow病等名称，病等名称，临床上临床上80%80%以上的甲亢都是以上的甲亢都是GDGD引起的。引起的。n nTSHTSH受体抗体（受体抗体（TRAbTRAb），是鉴别甲亢、诊断），是鉴别甲亢、诊断GDGD的的指标之一。指标之一。TRAbTRAb中包括刺激性（中包括刺激性（甲状腺刺激抗体甲状腺刺激抗体TSAbTSAb：是：是GDGD的致病性抗体，阳性可以诊断的致病性抗体，阳性可以诊断GDGD，也是判断也是判断GDGD预后和停用抗甲状腺素药物的指标。预后和停用抗甲状腺素药物的指标。但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。）和抑制）和抑制性（性（TSBAbTSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGITGI）。当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都将将TRAbTRAb阳性视为阳性视为TSAbTSAb阳性。阳性。5.毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）毒性弥漫性甲状腺肿（Gr甲亢的一般治疗n n1、禁碘（无碘盐、禁食海产品）n n2、高热量、高蛋白、富维生素膳食n n3、精神放松、适当休息n n4、避免重体力劳动6.甲亢的一般治疗1、禁碘（无碘盐、禁食海产品）6.甲亢的常规治疗n n抗甲状腺药物（ATD）治疗（亚洲主要治疗方式）：n n优点：1、疗效肯定2、不会导致永久性甲减3、方便、经济、使用较安全。n n缺点：1、疗程长2、停药后复发率高3、可伴发肝损害或粒细胞减少症等。n n适应症：1、病情轻，甲状腺较小2、年龄25岁者n n2、对ATD药物过敏或长期治疗无效，或治疗后复发者n n3、合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手术后复发者n n4、GD伴高功能结节者。n n禁忌症：1.活动性突眼2.妊娠8.放射性碘131治疗适应症：8.n n手术治疗适应症：n n1、中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者n n2、甲状腺巨大，有压迫症状者n n3、胸骨后甲状腺肿伴甲亢者n n4、结节性甲状腺肿伴甲亢者。n n总结：欧亚药物治疗占77%，美国首选碘131.9.手术治疗适应症：9.常用抗甲状腺药物卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用发挥作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巯咪唑：甲巯咪唑：MMIMMIMMIMMI（首选药物，占（首选药物，占97.3%97.3%97.3%97.3%）丙基硫氧嘧啶：丙基硫氧嘧啶：PTUPTUPTUPTU（2.7%2.7%2.7%2.7%，甲亢危象，甲亢危象&备孕妇女）备孕妇女）后两种为目前最常用抗甲状腺药物后两种为目前最常用抗甲状腺药物10.注：MMI与PTU转换比例为1:10-20.常用抗甲状腺药物卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发抗甲状腺药物作用机理 抑制甲状腺激素合成抑制甲状腺激素合成-阻断甲阻断甲状腺过氧化酶（状腺过氧化酶（TPOTPO）介导的甲）介导的甲状腺球蛋白（状腺球蛋白（TgTg）上酪氨酸残基）上酪氨酸残基碘化，碘化，抑制抑制T3T3T3T3，T4T4T4T4的合成的合成 免疫抑制作用免疫抑制作用抑制淋巴细胞产抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（身抗体（TSAbTSAbTSAbTSAb）水平下降）水平下降 PTUPTU大剂量使用可阻断血液中大剂量使用可阻断血液中T4T4向向T3T3转变转变11.抗甲状腺药物作用机理 抑制甲状腺激素合成-阻断甲开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好证据：MMI治疗36周，甲状腺功能正常率 3周 6周 15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%12.注：15mg/d为口服MMI达到最大甲状腺浓度所需的最低口服剂量。开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成 n n起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、WBC高低（偏低者剂量小）、是否怀疑桥本甲亢（怀疑者剂量小）、突眼程度（重者剂量小）、肝功损害程度（有则剂量小）来定。13.起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、WBC高低（偏低者剂量n n首选甲巯咪唑首选甲巯咪唑(MMI (MMI 赛治赛治)1530mg/)1530mg/日日 因因MMIMMI 药效强：药效强：5mg=PTU75mg5mg=PTU75mg 顺应性好：半衰期长顺应性好：半衰期长 ，一天一次即可。而，一天一次即可。而PTUPTU半衰期短，需分次服用甚至需半衰期短，需分次服用甚至需q8hq8h服用服用 副反应小：副反应小：PTUPTU易引起小血管炎（可诱发易引起小血管炎（可诱发33%33%患者产生患者产生ANCA)ANCA)而而MMIMMI很少引起；很少引起；PTUPTU可引可引起起2030%2030%的患者转氨酶升高的患者转氨酶升高 ，且可引，且可引起中毒性起中毒性肝病肝病 ，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关 而而MMIMMI引起的肝损害与剂量有关。引起的肝损害与剂量有关。14.首选甲巯咪唑(MMI 赛治)1530mg/日 因M抗甲状腺药（ATD）特点PTUPTUMMIMMI半衰期半衰期75min75min46h46h对对5-5-脱碘酶作用脱碘酶作用阻止阻止无作用无作用 相当剂量的疗效相当剂量的疗效达到正常甲功时间达到正常甲功时间月月周周15.抗甲状腺药（ATD）特点PTUMMI半衰期75min46抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间治疗时间治疗时间(周周)甲功正常病人的百分数甲功正常病人的百分数()丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 100 100 100 100mgmgmgmg，每日，每日3 3 3 3次次(n=17)n=17)n=17)n=17)0 5 10 15 20 25 500 5 10 15 20 25 5010010080806060404020200 0甲巯咪唑甲巯咪唑 10 10mg mg，每日，每日3 3次次(n=66)n=66)16.抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间治疗时间(周)甲功正常病每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）疗效比较累积发生率（病例累积发生率（病例%）4 4周周8 8周周1212周周正常甲状腺功能正常甲状腺功能MMIMMI11/3511/35（31.431.4）22/3522/35（62.962.9）27/3527/35（77.177.1）*PTUPTU5/365/36（13.913.9）6/366/36（16.716.7）7/367/36（19.419.4）药物性甲减药物性甲减MMIMMI3/353/35（8.68.6）9/359/35（25.725.7）*11/3511/35（31.431.4）*PTUPTU0 00 00 0*MMIMMI与与PTUPTU比较，比较，P P0.050.05 Clin ClinEndocrinol(Oxf),2001,54:385-390Endocrinol(Oxf),2001,54:385-39017.每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）疗如何减量n n甲功下降速度与剂量相关 治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接近正常或正常(但TSH仍低)，则可适当减量 如甲巯咪唑30mg/日 20mg(15mg)/日 一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直至TSH正常。18.如何减量甲功下降速度与剂量相关 n n不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mg/日，以免引起甲减。n n甲巯咪唑10mg/日1个月后，若甲功仍正常 则再过1月，同时查甲功及TRAb。19.不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mgn n若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日，维持1年左右，总疗程1.52年，停药前可再减半量 2.5mg/日 3个月 2.5mg qod 3个月，优甲乐做相应调整n n疗程越长，缓解率越高，复发率越低 。浸润性突眼者长期小剂量维持20.若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日何时加L-T4(优甲乐)n n有浸润性突眼者T3 T4(FT3 FT4)正常即可加25ug/日。n n若甲巯咪唑10mg/日，12月后，TRAb仍高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最好维持在12uIu/ml)，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪唑10mg/日。甲巯咪唑5mg/日维持阶段，若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保证足够时间的维持量。21.何时加L-T4(优甲乐)有浸润性突眼者T3 T4(FT3 药物性甲减时如何处理n n若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg/日(不管原来多大剂量)，加优甲乐 25g/日n n若TSH 50uIu/ml 左右，停甲巯咪唑1周，同时服优甲乐 50g/日，1周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐 25g/日 n n若TSH 100uIu/ml 左右或更高，停甲巯咪唑2周左右，同时服优甲乐 50g/日，2周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐 25g/日n n以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以调整剂量22.药物性甲减时如何处理若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg n n停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年人约20%，平均约50%n n停药1月后复查，若甲功正常，则以后每23个月复查一次，直至一年。23.23.n n若患者疗程不够，又停药一段时间，则：n n1.停药1月以上，若甲功正常，TRAb阴性，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳性，则相应抗甲亢治疗。n n2.停药不足1月，则继续用停药前剂量，约1月后复查甲功，继续这个疗程。24.若患者疗程不够，又停药一段时间，则：24.ATD治疗期间应密切观察指标n n每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC (咽痛、发热随时查)初发病人用药后23月、复发病人用药后23周易WBC减少(粒细胞减少)以后可酌减次数（24周）n n每12周查一次肝功 约3周时转氨酶易升高以后可酌减次数（24周）n n每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）25.ATD治疗期间应密切观察指标每周一次白细胞总数及分类计数WBATD治疗的主要不良反应n n1、白细胞/粒细胞减少症n n2、肝损n n3、血管炎26.ATD治疗的主要不良反应1、白细胞/粒细胞减少症26.白细胞减少（白细胞减少（leukopenia)4.010leukopenia)4.010leukopenia)4.010leukopenia)4.0109 9 9 9/L/L/L/L中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（neutropenia)neutropenia)neutropenia)neutropenia)2.010 2.010 2.010 2.0109 9 9 9/L/L/L/L 轻度轻度 2.0-1.0102.0-1.0102.0-1.0102.0-1.0109 9 9 9/L/L/L/L 中度中度 0.5-1.0100.5-1.0100.5-1.0100.5-1.0109 9 9 9/L/L/L/L粒细胞缺乏症（粒细胞缺乏症（agranulocytosis)agranulocytosis)agranulocytosis)agranulocytosis)重度重度 0.5100.5100.5100.5109 9 9 9/L/L/L/L27.白细胞减少（leukopenia)40mg/d 40mg/d 40mg/d 40mg/d 40mg/d 40mg/d 较较较40mg/d,40mg/d,40mg/d,40mg/d,40mg/d,40mg/d,发生率增加发生率增加发生率增加8.68.68.68.68.68.6倍。倍。倍。粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症28.发生率：巴西报告389例中4例,国产他巴唑3-6%,赛治0.1.1.1.1.1.1.白白白细细细胞胞胞减减减少少少通通通常常常情情情况况况下下下不不不需需需停停停药药药，减减减少少少MMIMMIMMIMMIMMIMMI剂剂剂量量量，加加加用升白细胞药多可纠正。用升白细胞药多可纠正。用升白细胞药多可纠正。2.2.2.2.2.2.治治治疗疗疗前前前粒粒粒细细细胞胞胞的的的减减减少少少，因因因GravesGravesGravesGravesGravesGraves甲甲甲亢亢亢本本本身身身皆皆皆可可可以以以引引引起起起粒粒粒细细细胞胞胞减减减少少少。此此此类类类情情情况况况使使使用用用ATDATDATDATDATDATD后后后，粒粒粒细细细胞胞胞不不不但但但不不不会会会减减减少，反而会逐渐升高。少，反而会逐渐升高。少，反而会逐渐升高。3.3.3.3.3.3.为为为了了了避避避免免免粒粒粒缺缺缺发发发生生生，应应应在在在治治治疗疗疗的的的第第第一一一个个个月月月内内内，每每每周周周查查查白白白 细细细 胞胞胞 1 1 1 1 1 1次次次。如如如 WBC4000WBC4000WBC4000WBC4000WBC4000WBC4000加加加 用用用 升升升 白白白 药药药，300030003000300030003000或或或 中中中 性性性150015001500150015001500需停药观察。需停药观察。需停药观察。治疗(一)29.1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细治疗(二)1.1.1.停药停药停药(PTU,MMI)PTU,MMI)PTU,MMI)2.2.2.抗感染抗感染抗感染3.3.3.细胞集落因子细胞集落因子细胞集落因子4.4.4.丙球丙球丙球5.5.5.地米地米地米6.6.6.对症对症对症粒细胞缺乏30.治疗(二)1.停药(PTU,MMI)粒细胞缺乏30.ATDATD致肝损害的临床表现致肝损害的临床表现n nn亚临床肝损害亚临床肝损害亚临床肝损害 无症状，无症状，无症状，ATLATLATLATLATLATL在正常上限在正常上限在正常上限3 3 3 3 3 3倍以内倍以内倍以内n nn显著肝损害显著肝损害显著肝损害 Cooper Cooper Cooper Cooper Cooper Cooper报道报道报道0.5%0.5%0.5%0.5%0.5%0.5%另有报告另有报告另有报告 PTU 1%PTU 1%PTU 1%PTU 1%PTU 1%PTU 1%n nn PTU PTU PTU PTU PTU PTU以肝细胞坏死为主以肝细胞坏死为主以肝细胞坏死为主 MMI MMI MMI MMI MMI MMI以肝细胞或以肝细胞或以肝细胞或/和胆小管淤胆为主和胆小管淤胆为主和胆小管淤胆为主n nn用药后用药后用药后3 3 3 3 3 3个月内发生，最早个月内发生，最早个月内发生，最早1 1 1 1 1 1天，最长天，最长天，最长1 1 1 1 1 1年后年后年后 31.ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害 无症状，ATL在正ATDATD致肝损害的诊断致肝损害的诊断 用药前肝功正常用药前肝功正常用药前肝功正常 ，用药后肝功异常，用药后肝功异常，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重用药前肝功异常，用药后进行性加重用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法排除法排除法:1 1 1 1 1 1、临床及实验室检查有肝损害的证据、临床及实验室检查有肝损害的证据、临床及实验室检查有肝损害的证据；2 2 2 2 2 2、肝损害在用药之后发生；、肝损害在用药之后发生；、肝损害在用药之后发生；3 3 3 3 3 3、无肝炎病毒感染的血清学证据；、无肝炎病毒感染的血清学证据；、无肝炎病毒感染的血清学证据；4 4 4 4 4 4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5 5 5 5 5 5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6 6 6 6 6 6、停药后肝功能好转或恢复；、停药后肝功能好转或恢复；、停药后肝功能好转或恢复；32.ATD致肝损害的诊断 用药前肝功正常，用药后肝功异常3ATDATD致肝损害的机制致肝损害的机制n nn机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应伤或变态反应n nn药物中毒药物中毒 PTU PTU PTU PTU活性代谢产物的肝毒性活性代谢产物的肝毒性n nn药物药物转氨酶基因表达转氨酶基因表达酶酶 33.ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或血管炎和狼疮样综合征n n绝大部分是接触绝大部分是接触PTUPTU之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用PTUPTU引起的。引起的。n n抗中性粒细胞自身抗体阳性（抗中性粒细胞自身抗体阳性（ANCAANCA）n n 表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的 为为肺肾血管综合征肺肾血管综合征最近最近GuntonGunton综述了综述了2727例抗甲状腺药物引起的例抗甲状腺药物引起的ANCAANCA相关的血管炎：相关的血管炎：PTU PTU：2424例例 甲亢平：甲亢平：2 2例例 他巴唑：他巴唑：1 1例例体外实验中：体外实验中：PTUPTU可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构。34.血管炎和狼疮样综合征34.发病机理发病机理不清楚不清楚不清楚目前认为目前认为目前认为,PTUPTUPTU引起的引起的引起的ANCAANCAANCA相关小血管炎是多克隆免疫相关小血管炎是多克隆免疫相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病反应引起的自身免疫性疾病反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的目前已知的目前已知的PTU-ANCAPTU-ANCAPTU-ANCA靶靶靶抗原包括抗原包括抗原包括:MPOMPOMPO、PR3PR3PR3、HLEHLEHLE、BPIBPIBPI和乳铁蛋白。和乳铁蛋白。和乳铁蛋白。与原发性小血管炎与原发性小血管炎与原发性小血管炎ANCAANCAANCA的产生机制不同，后者多仅识别的产生机制不同，后者多仅识别的产生机制不同，后者多仅识别一种靶抗原。一种靶抗原。一种靶抗原。35.发病机理不清楚目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多诊断要点诊断要点1 1 1、有服、有服、有服PTUPTUPTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。2 2 2、有全身表现、有全身表现、有全身表现3 3 3、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎4 4 4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的 ANCAANCAANCA36.诊断要点1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降治疗治疗1 1 1、中止、中止、中止PTU PTU PTU 治疗，及时停药是预后的关键治疗，及时停药是预后的关键治疗，及时停药是预后的关键2 2 2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂、使用糖皮质激素和免疫抑制剂、使用糖皮质激素和免疫抑制剂3 3 3、广谱抗生素，直到明确感染已排除、广谱抗生素，直到明确感染已排除、广谱抗生素，直到明确感染已排除4 4 4、肾功能不全者血液透析、肾功能不全者血液透析、肾功能不全者血液透析5 5 5、对症处理、对症处理、对症处理37.治疗1、中止PTU 治疗，及时停药是预后的关键37.谢谢！38.38.