消化道肿瘤常用化疗方案

消化道消化道肿瘤常用化瘤常用化疗方案方案概概 况况 消化道消化道肿肿瘤占全部瘤占全部肿肿瘤的瘤的发发病率和死亡率的病率和死亡率的50%50%以上以上除手除手术术以外以外,化化疗疗仍是消化道仍是消化道肿肿瘤治瘤治疗疗的重要手段的重要手段之一之一化化疗仅疗仅起中等作用起中等作用(结结直直肠肠癌癌,胃癌胃癌)或起很小作用或起很小作用(肝癌肝癌,胰腺癌胰腺癌)消化道消化道肿肿瘤化瘤化疗疗 恶恶性性肿肿瘤化瘤化疗疗的的细细胞胞动动力学力学 抗抗肿肿瘤瘤药药物分物分类类 消化道消化道肿肿瘤的化瘤的化疗疗方式方式 化化疗疗的的实实施施 实实体瘤的体瘤的疗疗效效标标准准 化化疗疗毒性作用及毒性作用及处处理理 化化疗疗的禁忌症的禁忌症 化化疗疗方案方案简简介介恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞增殖胞增殖动动力学力学S SSG2G2G2G1G1G1MMMG0G0G0死亡死亡暂暂不分裂的不分裂的细细胞胞(肿肿瘤复瘤复发发根源根源)增殖周期中增殖周期中细细胞胞(使使肿肿瘤增大瘤增大)无增殖能力无增殖能力细细胞胞hsdshsds230h230h2h2h12h12h抗抗肿肿瘤瘤药药物的分物的分类类 传统传统分分类类法法 从从细细胞胞动动力学角度分力学角度分类类 传统传统分分分分类类法法法法 烷烷化化剂剂:具有活具有活具有活泼泼泼的基的基的基团团团,可取代各种可取代各种可取代各种亲亲亲核基核基核基团团团,发发发生生生烷烷烷化作用化作用化作用,从而从而从而杀伤细杀伤细杀伤细胞胞胞.氮芥氮芥氮芥类类类及其衍生物及其衍生物及其衍生物 -环环环磷磷磷酰酰酰胺、氮芥、消瘤芥胺、氮芥、消瘤芥胺、氮芥、消瘤芥 亚亚亚硝硝硝脲类脲类脲类 -卡氮芥、卡氮芥、卡氮芥、环环环己己己亚亚亚硝硝硝脲脲脲、甲、甲、甲环亚环亚环亚硝硝硝脲脲脲 乙乙乙烯亚烯亚烯亚胺胺胺类类类 -塞替派及三塞替派及三塞替派及三亚亚亚胺胺胺嗪嗪嗪 甲甲甲烷烷烷磺酸磺酸磺酸酯类酯类酯类 -马马利利兰兰 甲基化甲基化剂剂 -丙卡巴丙卡巴肼肼、达卡巴、达卡巴嗪嗪 酰酰化化剂剂 -乙乙亚亚胺、丙胺、丙亚亚胺胺 抗代抗代谢药谢药物物:为细为细胞生理代胞生理代谢谢的的结结构构类类似物，干似物，干扰细扰细胞正胞正常代常代谢过谢过程，抑制程，抑制细细胞增殖胞增殖.叶酸拮抗叶酸拮抗叶酸拮抗剂剂剂 -甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 嘧啶嘧啶嘧啶拮抗拮抗拮抗剂剂剂 -5-5-5-氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶嘧啶、阿糖胞苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷、5-5-5-氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶嘧啶脱氧核苷脱氧核苷脱氧核苷 嘌嘌嘌呤拮抗呤拮抗呤拮抗剂类剂类剂类 -巯巯巯基基基嘌嘌嘌呤、磺硫呤、磺硫呤、磺硫嘌嘌嘌呤呤呤钠钠钠、6-6-6-硫硫硫鸟嘌鸟嘌鸟嘌呤呤呤 传统传统分分分分类类法法法法 抗生素抗生素类类:放放线线菌素菌素类类 -放放线线菌素菌素DD、CC 光神霉素光神霉素类类 -普卡霉素、色霉素普卡霉素、色霉素A3A3 蒽蒽环类环类抗生素抗生素 -阿霉素、柔阿霉素、柔红红霉素、吡柔比星霉素、吡柔比星 丝丝裂霉素裂霉素类类 -丝丝裂霉素裂霉素 博莱霉素博莱霉素类类 -博莱霉素、平阳霉素博莱霉素、平阳霉素 其它其它 -链脲链脲菌素，菌素，链链黑霉素黑霉素传统传统分分类类法法 植物植物类类：可抑制可抑制RNARNA合成，与合成，与细细胞微管蛋白胞微管蛋白结结合，阻止微小管的蛋白装配，干合，阻止微小管的蛋白装配，干扰扰增殖增殖细细胞的胞的纺锤纺锤体的生成，从而抑制有体的生成，从而抑制有丝丝分裂，分裂，导导致致细细胞死亡胞死亡.长长春碱春碱类类 -长长春花碱、春花碱、长长春新碱、春新碱、长长春花碱春花碱酰酰胺胺 三尖杉脂碱三尖杉脂碱类类 -三尖杉碱、高三尖杉脂碱三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜喜树树碱碱类类 -喜喜树树碱、碱、羟羟基喜基喜树树碱、依立替康、拓扑替康碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇紫杉醇类类 -紫杉醇及多紫杉醇及多烯烯紫杉醇紫杉醇 鬼臼毒素鬼臼毒素类类 -鬼臼鬼臼噻噻吩吩甙甙及鬼臼乙叉及鬼臼乙叉甙甙 苦木内脂苦木内脂类类 -雅胆子素雅胆子素 多糖多糖类类 -芸芝多糖、香菇多糖芸芝多糖、香菇多糖 其它其它 -美登素、美登素、榄榄香香烯烯乳、康莱特乳、康莱特 传统传统分分类类法法激素激素类类：雌激素雌激素 -已已烯烯雌酚、炔雌醇雌酚、炔雌醇 孕激素孕激素 -甲甲羟羟孕孕酮酮、甲地孕、甲地孕酮酮 抗雌激素抗雌激素 -他莫昔酚、他莫昔酚、羟羟三苯氧胺三苯氧胺 肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素 其它其它:铂类铂类化合物化合物 -顺铂顺铂、卡、卡铂铂及草酸及草酸铂铂 去甲斑螯素去甲斑螯素 从从细细胞胞动动力学角度分力学角度分类类 细细胞周期非特异性胞周期非特异性药药物物(CCNSA)(CCNSA)细细胞周期特异性胞周期特异性药药物物(CCSA)(CCSA)细细胞周期非特异性胞周期非特异性药药物物能能杀杀死各死各时时相的相的细细胞胞,包括包括GG00期期烷烷化化剂剂、抗癌抗生素和激素、抗癌抗生素和激素类类也可能也可能对细对细胞周期中的某一胞周期中的某一时时相有更相有更为为突出的影响突出的影响作用特点是呈作用特点是呈剂剂量依量依赖赖性性大大剂剂量量间间隙隙给药给药 细细胞周期特异性胞周期特异性药药物物杀伤处杀伤处于增殖期的于增殖期的细细胞，胞，GG00期期细细胞胞对对其不敏感其不敏感 在增殖期在增殖期细细胞中，胞中，SS期和期和MM期期细细胞胞对对其更其更为为敏感敏感 包括抗代包括抗代谢药谢药（SS期）和植物碱期）和植物碱类药类药（MM期）期）作用特点是呈作用特点是呈给药时给药时机依机依赖赖性性 小小剂剂量持量持续给药续给药 化化疗药疗药物物对肿对肿瘤瘤细细胞的胞的杀伤杀伤都服从一都服从一级动级动力学的原理力学的原理,即只能按一定比例而不能全部即只能按一定比例而不能全部杀杀死死肿肿瘤瘤细细胞胞消化道消化道消化道消化道肿肿瘤化瘤化瘤化瘤化疗疗方式方式方式方式 全身化全身化疗疗 晚期或播散性癌症的全身化晚期或播散性癌症的全身化疗疗包括治包括治疗疗性和姑息性化性和姑息性化疗疗辅辅助化助化疗疗:指在采取有效的局部治指在采取有效的局部治疗疗(手手术术或放或放疗疗)后后,主要主要针对针对可能的微小可能的微小转转移，防止复移，防止复发转发转移所移所进进行的化行的化疗疗;通常在手通常在手术术后后44周开始周开始新新辅辅助化助化疗疗：指局限性：指局限性肿肿瘤可使用局部治瘤可使用局部治疗疗手段者，在手段者，在术术前或放前或放疗疗前先期使用化前先期使用化疗疗 消化道消化道肿肿瘤化瘤化疗疗方式方式 局部化局部化疗疗 腔内化腔内化疗疗动动脉内安置植入式皮下脉内安置植入式皮下给药给药装置装置/导导管介入的区域性灌注化管介入的区域性灌注化疗疗经经肝肝门门静脉植管化静脉植管化疗疗肝肝动动脉化脉化疗疗(TAI)(TAI)及肝及肝动动脉栓塞脉栓塞(TAE)(TAE)瘤体内注射化瘤体内注射化疗疗化化疗疗的的实实施施 单剂单剂化化疗疗 小小剂剂量持量持续给药续给药:细细胞周期特异性胞周期特异性药药物作用特点呈物作用特点呈给药时给药时机依机依赖赖性性;杀伤肿杀伤肿瘤瘤细细胞的效果也与胞的效果也与剂剂量呈正比量呈正比,但但达到一定达到一定剂剂量往往不再提高量往往不再提高疗疗效效.此种治此种治疗疗方式的方式的疗疗效效较较低低,很少很少见见到完全到完全缓缓解解,易易产产生耐生耐药药性性,已被已被联联合化合化疗疗所替代所替代.周期性及周期性及周期性及间间间隙性大隙性大隙性大剂剂剂量量量给药给药给药:细细细胞周期非特异性胞周期非特异性胞周期非特异性药药药物的作用特点呈物的作用特点呈物的作用特点呈剂剂剂量依量依量依赖赖赖性性性,即即即疗疗疗效与效与效与剂剂剂量呈正比量呈正比量呈正比.优优优点点点:药药药物物物强强强有力地有力地有力地杀伤肿杀伤肿杀伤肿瘤瘤瘤细细细胞的同胞的同胞的同时时时,使宿主在两个治使宿主在两个治使宿主在两个治疗间疗间疗间隙中得到恢复隙中得到恢复隙中得到恢复.从而提高从而提高从而提高疗疗疗效效效,减少毒性减少毒性减少毒性.注意点注意点:有效有效剂剂剂量与毒性量与毒性量与毒性剂剂剂量差的范量差的范量差的范围围围很小很小很小化化疗疗的的实实施施 联联合化合化疗疗 是指两种或两种以上的不同种是指两种或两种以上的不同种类类的抗癌的抗癌药药物的物的联联合合应应用用,旨在取得多种旨在取得多种药药物物杀伤细杀伤细胞的胞的协协同作用同作用,减少或延减少或延缓缓耐耐药药性的出性的出现现,分散毒性出分散毒性出现现的的时间时间及靶器官及靶器官,而使毒性不增加或减低而使毒性不增加或减低.联联合化合化疗疗-原理原理 药药物作用的相加或互物作用的相加或互补补同同时应时应用多种用多种药药物抑制某一物抑制某一酶酶系中前后互系中前后互应应的多种的多种酶酶,而阻断生物合成的多种不同的部位而阻断生物合成的多种不同的部位,称称序序贯贯阻断阻断用多种用多种药药物同物同时时阻断两种或多种阻断两种或多种酶酶系系对对同一代同一代谢谢的生物合成的生物合成,称同称同时时阻断阻断.多种多种药药物中某种物中某种药药物阻断合成大分子物阻断合成大分子酶酶的活性的活性,而另外的而另外的药药物破坏大分子的物破坏大分子的结结构构,称互称互补补抑制抑制.如如:阿糖胞苷阿糖胞苷-大分子大分子酶酶的活性的活性烷烷化化剂剂-大分子的大分子的结结构构第一种第一种药药物物进进入机体后入机体后,可使可使细细胞胞摄摄入第二种入第二种药药物的量增加物的量增加.如如长长春新碱春新碱可使可使甲氨碟呤甲氨碟呤进进入入细细胞的量增加胞的量增加联联合化合化疗疗-原理原理减低毒性作用减低毒性作用是提高化是提高化疗疗疗疗效重要的关效重要的关键问题键问题之一之一.途径途径:几种几种药药物毒性作用的靶器官不同物毒性作用的靶器官不同.即使几种即使几种药药物的毒性作用于同一靶器官物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的但毒性作用的时间时间不同不同,而不增加靶器官的毒性作用的而不增加靶器官的毒性作用的强强度度.毒性作用的相互消除或减弱毒性作用的相互消除或减弱.四四氢氢叶酸可使大叶酸可使大剂剂量甲氨蝶蛉的毒性消除量甲氨蝶蛉的毒性消除巯巯基化合物可降低基化合物可降低烷烷化物的毒性化物的毒性 联联合化合化疗疗-原理原理细细胞胞动动力学与力学与联联合用合用药药肿肿瘤瘤细细胞胞对对抗癌抗癌药药物的敏感性与其所物的敏感性与其所处处的的细细胞周期的胞周期的时项时项密切相关密切相关.细细胞周期特异性胞周期特异性药药物的物的时时相特异性各异相特异性各异;细细胞周期性非特异性胞周期性非特异性药药物在物在杀伤杀伤所有所有时时相的瘤相的瘤细细胞的胞的同同时时,其中一些其中一些药药物又物又对对某一某一时时相的相的细细胞具有更胞具有更强强的敏感性的敏感性.联联合用合用药药-具具杀伤杀伤作用的作用的细细胞周期的胞周期的时时相和相和强强度度 联联合化合化合化合化疗疗-原理原理原理原理肿肿瘤瘤细细胞的异胞的异质质性与性与联联合用合用药药异异质质性性:即一个原即一个原发发灶的灶的肿块肿块由不同由不同细细胞胞亚亚群群组组成成,各个不同各个不同细细胞胞亚亚群的群的药药物敏感性不同物敏感性不同.-“.-“天然抗天然抗药药性性”单单一一药药物治物治疗疗往往只能往往只能杀灭杀灭其中敏感的瘤其中敏感的瘤细细胞胞亚亚群群,联联合化合化疗疗可增加敏感的可增加敏感的细细胞胞亚亚群数群数.联联合化合化疗疗-原原则则选选用的用的药药物物,一般一般须须在在单单一用一用药时药时有效有效.只在已知有增效作用的只在已知有增效作用的情况下情况下,方可方可选选用用单单用用时时无效或低效的无效或低效的药药物物各种各种药药物之物之间间的作用机制及作用于的作用机制及作用于细细胞周期的胞周期的时时相各异相各异各种各种药药物之物之间间有可能互相增效有可能互相增效毒性的靶器官不同毒性的靶器官不同,或或虽虽作用于同一靶器官作用于同一靶器官,但作用的但作用的时间时间不同不同各种各种药药物之物之间间无交叉抗无交叉抗药药性性 联联合化合化疗疗-序序贯给药贯给药 二种或多种不同二种或多种不同药药物有物有时时并不是同并不是同时给药时给药,而是而是间间隔一定的隔一定的时间时间,序序贯贯或交替投或交替投给给.先以先以细细胞周期非特异性胞周期非特异性药药物大量物大量杀灭杀灭特异特异时时相的瘤相的瘤细细胞胞,显显著减少瘤著减少瘤细细胞的胞的总总数数,使增殖比率增使增殖比率增大大,此此时时再投再投给细给细胞周期特异性胞周期特异性药药物物.序序贯给药贯给药可明可明显显提高提高疗疗效效 疗疗效效评评定定肿肿瘤客瘤客观观有效率有效率:WHOWHOvsvsRECISTRECIST生活生活质质量量(Qualityoflife,(Qualityoflife,QOLQOL)评评估估:PS:PS评级评级,QOL,QOL综综合合评级评级及治及治疗疗相关症状的相关症状的缓缓解解有效有效缓缓解期解期(Progressionfreesurvival,(Progressionfreesurvival,PFSPFS):):判定有效者判定有效者(PR(PR或或CR)CR)之日至病灶之日至病灶进进展的展的时间时间疾病疾病进进展展时间时间(Timetoprogression,(Timetoprogression,TTPTTP):):从患者开始治从患者开始治疗疗日至病灶出日至病灶出现进现进展的展的时间时间生存期生存期(Overallsurvival,(Overallsurvival,OSOS):):从患者入从患者入组组治治疗疗日至死亡或失日至死亡或失访时间访时间实实体瘤的体瘤的疗疗效效标标准准:WHOvsRECIST:WHOvsRECIST疗疗效效WHORECISTWHORECISTCRCR肿肿瘤完全消失瘤完全消失,4,4周以上周以上同左同左PRPR面面积总积总和和缩缩小小50%50%以上以上,4,4周以上周以上长长径和径和缩缩小小30%30%以上以上,4,4周以上周以上SDSD缩缩小小PRPR以下以下,增大增大PDPD以下以下同左同左PDPD面面积总积总和增大和增大25%25%以上以上,新新发发病灶病灶长长径和增大径和增大20%20%以上以上,新新发发病灶病灶 CR,PR,SDCR,PR,SD均不得出均不得出现现新新发发病灶病灶以以CR+PRCR+PR判判为为有效有效RECIST:RECIST:RResponseesponseEEvaluationvaluationCCriteriainriteriainSSolidolidTTumors(NCI,2000)umors(NCI,2000)患者体力状况患者体力状况(Performancestatus,PS)(Performancestatus,PS)评评分分标标准准Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100100正常正常,无症状及体症无症状及体症00正常活正常活动动1011019090能能进进行正常活行正常活动动,有有轻轻微症状及体症微症状及体症11有症状有症状,但几乎完全可自由活但几乎完全可自由活动动1021028080勉勉强强可可进进行正常活行正常活动动,有一些症状或体症有一些症状或体症1031037070生活可自理生活可自理,但不能但不能维维持正常生活或工作持正常生活或工作22有有时时卧床卧床,但白天卧床但白天卧床时间时间不超不超过过1041046060有有时时需人扶助需人扶助,但大多数但大多数时间时间可自理可自理50%50%1051055050常需人照料或常需人照料或药药物治物治疗疗33需要卧床需要卧床,卧床卧床时间时间白天超白天超过过50%50%1061064040生活不能自理生活不能自理,需特需特别别照照顾顾与治与治疗疗1071073030生活生活严严重不能自理重不能自理44卧床不起卧床不起1081082020病重病重,需住院需住院积积极支持治极支持治疗疗1091091010病重病重,临临近死亡近死亡11011000死亡死亡55死亡死亡化化疗疗毒性作用及毒性作用及处处理理抗癌抗癌药药物的不良反物的不良反应应分分类类即刻反即刻反应应早期反早期反应应中期反中期反应应后期反后期反应应过过敏性休克敏性休克恶恶心心,呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制皮肤色素沉着皮肤色素沉着心律不心律不齐齐发热发热口炎口炎重要重要脏脏器器损伤损伤注射部位疼痛注射部位疼痛过过敏反敏反应应腹泻腹泻重要系重要系统损伤统损伤流感流感样综样综合症合症脱脱发发生殖系生殖系统统毒性毒性膀胱炎膀胱炎周周围围神神经经炎炎内分泌改内分泌改变变致畸胎作用致畸胎作用反射消失反射消失肠肠麻痹麻痹免疫抑制免疫抑制急性急性急性急性,亚亚急性急性急性急性,慢性毒性慢性毒性慢性毒性慢性毒性 急性毒性急性毒性:用用药药后后1212周内的毒副作用周内的毒副作用亚亚急性毒性急性毒性:2:2周周33月的毒副作用月的毒副作用慢性毒性慢性毒性:3:3月的毒副作用月的毒副作用 新新药药研究研究时须时须行本行本项项分分类类的的实验实验 WHO:3WHO:33月月毒性反毒性反应应分分级级-Karnofsky-Karnofsky分分级级内容内容 (+)(+)轻轻度反度反应应,不需要治不需要治疗疗(+)(+)中度反中度反应应,需要治需要治疗疗(+)(+)严严重反重反应应,威威胁胁生命生命,但可恢复但可恢复(+)(+)严严重反重反应应,直接致死或促直接致死或促进进死亡死亡WHOWHO分分级级:0IV:0IV级级消化道毒性消化道毒性恶恶心心,呕吐呕吐:是化是化疗疗最常最常见见的不良反的不良反应应之一之一,呕吐是患者最恐惧的毒性呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是其次是恶恶心心.分分类类急性呕吐急性呕吐:应应用抗癌用抗癌药药物后物后2424小小时发时发生的呕吐生的呕吐,多在多在细细胞毒胞毒药药物用后物用后1212小小时时内出内出现现-最常最常见见迟发迟发性呕吐性呕吐:24:24小小时发时发生生,有有时时可持可持续续数日数日预预期性呕吐期性呕吐:应应用抗癌用抗癌药药之前之前发发生的呕吐生的呕吐全身用全身用药药局部用局部用药药;动动脉脉静脉静脉肌注肌注腹腔腹腔胸腔胸腔外用外用 消化道毒性消化道毒性 治治疗疗策略策略传统传统抗呕吐抗呕吐药药(非非5-5-羟羟色胺受体拮抗色胺受体拮抗剂剂):):胃复安胃复安,多潘立多潘立酮酮,激素激素,镇镇静静药药5-5-羟羟色胺受体拮抗色胺受体拮抗剂剂:恩胆西恩胆西酮酮(8mg),(8mg),格拉司格拉司琼琼(3mg)(3mg)用法用法:化化疗疗前前1020min1020min迟发迟发性呕吐性呕吐:5-5-羟羟色胺受体拮抗色胺受体拮抗剂剂(有效率有效率20%)+55次或血性腹泻次或血性腹泻时时-停止化停止化疗疗应应用止泻用止泻剂剂:易梦停等易梦停等抗感染抗感染补补足足营营养养,维维持水持水,电电解解质质平衡平衡造血系造血系统统毒性毒性-WBC-WBC下降下降常用抗癌常用抗癌药药所致所致WBCWBC减少及恢复状况减少及恢复状况药药物物WBCWBC达最低达最低值时间值时间(天天)恢复至正常恢复至正常时间时间(天天)5-FU7147105-FU714710泰素帝泰素帝714710714710紫杉醇紫杉醇10147101014710DDP10141014DDP10141014CBP10141014CBP10141014VP-1610141014VP-1610141014CPT-111014710CPT-111014710ADM1014710ADM1014710MMC2128714MMC2128714 造血系造血系统统毒性毒性-WBC-WBC下降下降 治治疗疗策略策略G-CSFG-CSF(粒粒细细胞集落刺激因子胞集落刺激因子)和和GM-CSFGM-CSF(粒粒细细胞胞-巨噬巨噬细细胞集落刺激因子胞集落刺激因子)的的应应用用G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF的靶的靶细细胞及其主要作用胞及其主要作用 前前驱细驱细胞的作用胞的作用G-CSFG-CSF可可缩缩短多能干短多能干细细胞的休止期胞的休止期(G0(G0期期),),诱导诱导其其进进入入细细胞周期胞周期,促促进进造血干造血干细细胞向中性粒胞向中性粒细细胞分化胞分化,增殖增殖,成熟的所有成熟的所有过过程程.GM-CSFGM-CSF是以是以较较未成熟的前未成熟的前驱细驱细胞胞为为靶靶细细胞的造血因子胞的造血因子,较较之之G-CSFG-CSF更具广泛的生物学作更具广泛的生物学作用用,但但对对中性粒中性粒细细胞系的作用胞系的作用,仍以仍以G-CSFG-CSF特异而且迅速特异而且迅速.成熟中性粒成熟中性粒细细胞的作用胞的作用G-CSFG-CSF作用于成熟中性粒作用于成熟中性粒细细胞胞,可延可延长长其寿命其寿命,促促进进其活性其活性酶产酶产生能力生能力GM-CSFGM-CSF作用与作用与G-CSFG-CSF相仿相仿动员动员作用作用G-CSFG-CSF可可动员动员成熟中性粒成熟中性粒细细胞从骨髓及血管内胞从骨髓及血管内缘细缘细胞胞边缘边缘池池进进入外周血液循入外周血液循环环.GM-CSFGM-CSF也可增加中性粒也可增加中性粒细细胞数胞数,但与但与G-CSFG-CSF相比相比,其其动员动员作用不作用不显显著著G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF的用法的用法 一般而言一般而言,在化在化疗结疗结束后束后24722472小小时时开始开始给给予予,持持续续到中性粒到中性粒细细胞超胞超过过10 x1010 x1099/L./L.剂剂量量:510g/kg/d.:510g/kg/d.G-CSF:G-CSF:吉粒芬吉粒芬,惠惠尔尔血血75g/75g/支支GM-CSF:GM-CSF:吉吉赛赛欣欣,特特尔尔粒粒75g/75g/支支,150g/,150g/支支停停药药后至少后至少4848小小时时才可才可进进行下一行下一疗疗程的化程的化疗疗不宜与化不宜与化疗疗及放及放疗疗同同时进时进行行主要副作用是骨痛主要副作用是骨痛,其它如其它如发热发热,头头痛痛,肌肉酸痛肌肉酸痛,多能耐受多能耐受 造血系造血系统统毒性毒性 贫贫血血:输输血及促血及促红细红细胞生成素胞生成素(EPO)(EPO)BPCBPC下降下降:导导致致WBCWBC下降的下降的药药大多同大多同时时引起引起BPCBPC下降下降,一般下降程度一般下降程度较较WBCWBC下降下降轻轻(健健择择除外除外),),很少成很少成为剂为剂量限制性量限制性毒性毒性.BPCBPC减少减少为剂为剂量限制性毒性的量限制性毒性的药药物物:卡卡铂铂,健健择择等等.MMCMMC反复反复应应用用时时常可常可导导致慢性致慢性BPCBPC减少症减少症.预预防策略防策略:输输注注BPCBPC及及应应用造血生用造血生长长因子因子 心心脏脏毒性毒性具心具心脏脏毒性的抗癌毒性的抗癌药药物很多，尤以蒽物很多，尤以蒽环类环类抗癌抗生素抗癌抗生素为为常常见见最大累最大累积剂积剂量量:阿霉素阿霉素550mg/m550mg/m22表阿霉素表阿霉素1000mg/m1000mg/m22非蒽非蒽环类环类抗癌的心抗癌的心脏脏毒性毒性发发生率低生率低,后果后果轻轻包括包括:CTX,MMC,:CTX,MMC,氟尿氟尿嘧啶嘧啶,紫杉醇紫杉醇 肝肝脏脏毒性毒性肝肝脏损脏损害的形式害的形式:肝肝细细胞胞损伤损伤坏死坏死-抗代抗代谢药谢药物物为为常常见见(MTX,(MTX,巯巯基基嘌嘌呤呤)肝肝纤维纤维化病化病-长长期接受化期接受化疗疗者多者多见见(小小剂剂量量MTX)MTX)静脉静脉闭闭塞塞-AraAra-C,CBP,6-MP,AZP-C,CBP,6-MP,AZP相关相关药药物物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚亚硝硝脲类脲类,阿霉素阿霉素,MMC,MMC,紫杉醇紫杉醇,泰素帝泰素帝,DDP,CBP,DDP,CBP 肾脏肾脏毒性毒性相关相关药药物物:DDP,MTX,MMC,CTX,DDP,MTX,MMC,CTX,亚亚硝硝脲类脲类及及VCRVCRDDPDDP肾肾毒性的毒性的预预防防对对策策HDDDP:50mgHDDDP:50mg应应水化水化.DDPDDP应应用前后用前后66小小时时,尿量尿量150200ml/h150200ml/h 神神经经系系统统毒性毒性常常见药见药物物:异异环环磷磷酰酰胺胺,卡卡铂铂,DDP,DDP,草酸草酸铂铂,MTX,MTX,紫杉醇紫杉醇,泰素帝泰素帝,阿糖胞苷阿糖胞苷,VCR,VCR,氟尿氟尿嘧啶嘧啶等等.草酸草酸铂铂主要引起外周感主要引起外周感觉觉神神经经病病变变-肢端感肢端感觉觉减退减退/感感觉觉异常异常,伴或不伴有伴或不伴有痉挛痉挛,常常为为寒冷所触寒冷所触发发,发发生率达生率达85%95%.85%95%.停停药药后后缓缓解解.化化疗疗的禁忌症的禁忌症全身全身营营养状养状态态差，有差，有恶恶液液质质或生存或生存时间时间估估计计少于少于22个月的患者个月的患者外周血白外周血白细细胞低于胞低于4000/mm34000/mm3，血小板低于，血小板低于1010万万/mm3/mm3，或既望的多，或既望的多疗疗程化程化疗疗或放射治或放射治疗疗使白使白细细胞或血小板数低下者胞或血小板数低下者有骨髓有骨髓转转移或既望曾广泛移或既望曾广泛对对骨髓照射而骨髓照射而进进行的放射治行的放射治疗疗者者严严重肝重肝肾肾功能障碍者功能障碍者胃癌化胃癌化疗疗方案方案 AGCAGC全身化全身化疗疗方案构成方案构成 -Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础 含蒽环类三联方案-Fu-Fu治治疗疗四十年演四十年演进进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)5-Fu5-Fu类类是是AGCAGC化化疗疗主主药药统计自自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC2001含含5-Fu5-Fu类类占占76%76%LV/5-FuI.V.LV/5-FuI.V.或或CIVCIV占占81%81%I.V.I.V.占占11%5-Fu5-Fu应应用新用新进进展之一展之一-LV-LV生化生化调节调节增效增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell+5-Fu5-Fu应应用新用新进进展之一展之一-LV-LV生化生化调节调节增效增效LV/5-Fu合理给药方法LVI.V.2h达峰值，维持2h5-FuI.V.后510min即达峰值，至60120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.5-FU5-FU治治疗疗新新进进展之二展之二-CIV-CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提高23倍（6001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FUCIV常用剂量：6001500mg/m2CIV24hx2d,q2w300800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%67%-Fu-Fu治治疗疗新新进进展之二展之二-CIV-CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反应（WHOIII-IV)不良反应分类CIV vs bolus(%)CIV+LV vs bolus+LV(%)血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%手-足综合症 33%11%8%1%CIVvsbolus:血液学CIV少，非血液学相同，H-SFCIV多，CIVLV不良反应未加重-Fu-Fu治治疗疗新新进进展之三展之三-口服氟化口服氟化嘧啶嘧啶新新药药口服化疗药的优点:方便患者,可免除I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来的不便安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院可在家治疗,减少患者间互相干扰与影响卡培他卡培他滨滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希希罗罗达达)CAPE的抗肿瘤作用机制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其疗效高于5-Fu及UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR:脱氧氟胞苷5-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶卡培他卡培他滨滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希希罗罗达达)CAPE的标准用法推荐间隙给药:CAPEPO2500mg/m2.d,分两次,连服2周,至少用两个周期(6周)CAPE+LVPO未见增效,不良反应多CAPEvs5-FU/LVIIIIVCAPEvs5-FU/LVIIIIV度不良反度不良反应应不良反应 CAPE(n=596)5-FU/LV(n=593)III度(%)IV度(%)合计(%)III度(%)IV度(%)合计(%)腹泻11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒细胞减少0.61.72.39.313.522.8胆红素升高18.34.522.83.42.55.9贫血1.80.22.01.40.31.7合计38.13.041.134.015.139.2 S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 :0.4 :1 (1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracial Oxo:oteracil乳清酸甲 S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的作用机制 FT5-FUF-丙氨酸丙氨酸氟尿氟尿嘧啶脱氧核苷酸脱氧核苷酸CDHP二二氢嘧啶脱脱氢酸酸肝内肝内乳清酸甲乳清酸甲胃胃肠毒性毒性P-450(肝内)尿尿S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的用法的用法 相当于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.推荐用量:体表面积1.25m2:40mg/次1.50m260mg/次最大量:60mg/次常用80150mg/d,bidx28d,休14d S-1的不良反的不良反应 S-1与UFT共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不同点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻 5-Fu+Pts(5-Fu+Pts(铂类铂类)联联合化合化疗疗 CDDPCDDP在在AGCAGC治治疗中的地位与作用中的地位与作用 基基础理理论 Pts类主要有:CDDP,CBP及第三代铂类新药OXA,其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用,Pt的复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA的结构与功能,使其不能复制与转录.分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药物.临床应用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu.含CDDP占主导地位,而CBP由于单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位,DCT在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药后DCT心脏毒性-PCT30%DCT液体储留-DCT常见血液毒性:DCTPCT34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复BPC下降-2%5%贫血-8%14%喜喜树树碱碱类类(CPTs)(CPTs)治治疗疗AGCAGCCPTs抗癌作用机制:细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药物,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡CPTs的抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广喜喜树树碱碱类类(CPTs)(CPTs)治治疗疗AGCAGCIri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)用于临床1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效2002年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%IriIri单药单药治治疗疗AGCAGC Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%23%联合用药:Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%方案方案 例数例数 RR%IriIri用量用量80200mg/m80200mg/m22.q13w.q13wIriIri不良反不良反应应,NCI34,NCI34级级项目单药联合%乏力 106.2 恶心呕吐 1010 迟发性腹泻 221323 急性胆碱能综合症 91.4 ANC下降 14314554 药物相关性死亡 10 不良反不良反应应与与IriIri用量相关用量相关,联联合方案中合方案中IriIri多用中等多用中等剂剂量量结结直直肠肠化化疗疗方案及其最新方案及其最新进进展展大肠癌的治疗进展（TTP和OS）最佳支持最佳支持开普托开普托5FU/LV希希罗达达持持续滴注滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCO2000SaltzNEJM2000DoulliardLancet2000GoldbergASCO2002/2003TournegandASCO2002HurwitzASCO2003FOLFOX+C225CunninghamstudyCunninghamstudyTTP(months)OS (months)Meta-analysis25 month常用常用结结直直肠肠癌化癌化疗疗方案方案Mayo clinic方案方案:5-FU 425mg/(m2.d),bolus x5d +CF 20 mg/(m2.d)x 5d Machover:5-FU 370400mg/(m2.d)x 5d +CF 200 mg/(m2.d)x 5d AIO:5-FU 2.63g/m2,CIV +CF 500mg/m2 De Gramont:5-FU 400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV 22h +CF 200mg/(m2.d),I.V.2h.d124w一一疗程程4w一一疗程程1w一一疗程程2w一一疗程程主要毒性作用是腹泻和中性粒主要毒性作用是腹泻和中性粒细细胞减少胞减少,血液毒性血液毒性则则是接受是接受5-FU5-FU推注的主要不良反推注的主要不良反应应,并不并不见见于持于持续续滴注方案中滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出而腹泻和黏膜炎出现现在多数方案中在多数方案中结结直直肠肠癌化癌化疗疗新新药药依立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)草酸铂卡培他滨依立替康依立替康(CPT-11)(CPT-11)1996年美国FDA批准CPT-11用于经5-FU为基础的化疗后复发或进展的结肠癌-从而确立了CPT-11用于结肠癌的二线化疗的价值无论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性2000年,CPT-11是美国FDA继5-FU之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药在美国,CPT-11是60%的转移性结直肠癌的一线用药含依立替康含依立替康(CPT-11)(CPT-11)的方案与的方案与剂剂量量 CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d125-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d12单药CPT-11:350mg/m2,3周一次 单药:100125mg/m2.wx4周,6周重复联合用药:同一线一一线用用药二二线用用药伊立替康/5-FU/FA一线治疗p0.05 20.1 16.9 8.5*6.454*315-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO 2003p0.05 14.8*12.8 12.0 7.0*4.3 4.239*21185-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA(Mayo)开普托开普托Saltz NEJM 2000p0.05 17.4*14.1 6.7*4.441*235-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA (AIO)Douillard Lancet 2000P中位生存中位生存月月TTP/PFS月月RR%方案方案FOLFIRI方案CPTLV5-FU推注5-FU静滴用药周期FOLFIRI(FOLFIRI1)CPT180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-FU400mg/m2第1天5-FU2.4-3.0g/m2静滴46小时第1天2周 一 个 疗程FOLFIRI2#CPT180mg/m2第1天LV400mg/m2第1天5-FU2.0g/m2静滴46小时第1天2周 一 个 疗程FOLFIRI3CPT100mg/m2第1,3天LV400mg/m2第1天5-FU2.0g/m2静滴46小时第1天2周 一 个 疗程Douillard/AIOCPT80mg/m2第1，8，15，22，29，36天LV500mg/m2第1,8,15,22,29,36天5-FU2.3g/m2静滴24小时第1,8,15,22,29,36天7周 一 个 疗程含草酸含草酸铂铂的方案的方案OXA+CF/5-FU(FOLFOX16)OXA剂量:85mg/m2130mg/m2FOLFOX13:5-FU静滴为主FOLFOX46:5-FU先静推,后静滴CF:200500mg分析了七个分析了七个III期期临床床试验5-FU/LV +CPT-11？Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 2004结论：5-FU/LV+CPT-11=5-FU/LV+Oxaliplatin谁更有更有优势，伊立替康，伊立替康还是草酸是草酸铂？一一线FOLFOX 方案方案,二二线FOLFIRI方案或方案或单用依立替康用依立替康晚期晚期结、直、直肠癌化癌化疗二二线用用药 一一线FOLFIRI方案方案,二二线 FOLFOX方案方案一一线用推注用推注5-FU方案方案,二二线可用依立替康可用依立替康+滴注滴注5-FU方案方案.卡培他卡培他滨滨对5-FU敏感和耐药均具活性单药推荐剂量2500mg/m2,x14d,休7d,为一疗程主要副反应手-足综合症,腹泻,黏膜炎,偶发骨髓抑制希希罗达治达治疗转移性大移性大肠癌癌 III 期期临床床一一线治治疗希希罗达达(n=603)5-FU/LV(n=604)Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004Twelves C.Eur J Cancer 2002;38(Suppl.2):S15S20希希罗达达:5-FU/LVVan Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004 05101520254.64.71.00.80.60.40.20.0概率概率希希罗达达(n=603)5-FU/LV(n=604)时间（月）（月）疾病疾病进展展时间12.812.9希希罗达达(n=603)5-FU/LV(n=604)Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004 051015202530354045时间（月）（月）1.00.80.60.40.20.0概率概率希希罗达达:5-FU/LV相同的相同的总体生存率体生存率希希罗达达(n=603)5-FU/LV(n=604)胰腺癌的化胰腺癌的化疗疗单药单药治治疗疗 对化疗敏感性低,多数药物有效率10%相对较为有效:5-FU,MMC,E-ADM,STZ及GEM(健择)GEM:阿糖胞苷类似物,属抗代谢类抗癌药.主要作用于DNA合成期及晚G1期,并可阻止细胞从G1期进入S期.GEM毒性反应轻,具有中度抗胰腺癌的作用.已经取代5-FU成为一线治疗标准抗胰腺癌药物推荐用法:1000mg/m2,x7周,休1周;以后x3周,休1周 联联 合合 化化 疗疗早先联合化疗是以5-FU为主FAM方案:5-FU300mg/m2I.V.d3,5,10,12MMC46mg/m2.bolus,d1,8ADM3040mg/m2,I.V.d1SMF方案:STZ1.0g/m2,bolus,d1,8,29,36MMC10mg/m2,bouls,d15-FU600mg/m2,bolus,d1,8,29,36 37%10%3周43%10%8周联联 合合 化化 疗疗 现多以GEM为基础,GEM+5-FU最常用GEM:1000mg/m2,d15-FU:400mg/m2,d13CF:100mg/m2,d13GEM+TAX,GEM+OXA(GEMOX),GEM+卡培他滨均有较高的有效率 CR:2/42 PR:11/42 RR:31%Br J Cancer 2003.Correale et al 2周谢谢 谢谢 ！谢谢！