高血压患者延缓KD进展课件

关注高血压患者关注高血压患者延缓慢性肾脏病（延缓慢性肾脏病（CKD）进展）进展华中科技大学附属协和医院华中科技大学附属协和医院刘建社刘建社关注高血压患者延缓慢性肾脏病（CKD）进展华中科技大学附属1中国高血压患病率为中国高血压患病率为18.8%*中国居民营养与健康现状 2004年10月12日http:/ 200高血压的后果高血压高血压大脑大脑心脏心脏肾脏肾脏终末期肾病终末期肾病(ESRD)心梗心梗/心衰心衰/猝死猝死卒中卒中/痴呆痴呆1.Weir et al.Am J Hypertens 1999;12:205S-213S.2.Beers MH,et al.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.1999:1629-1648.3.Francis CK,et al.Hypertension Primer:The Essentials of High Blood Pressure.2nd ed.1999:175-176.4.Hershey LA,et al.Hypertension Primer:The Essentials of High Blood Pressure.2nd ed.1999:188-189.高血压的后果高血压大脑终末期肾病心梗/心衰/猝死卒中/痴呆1肾小球旁器结构肾小球旁器结构MesangialCellEndothelial CellCapillary LoopAfferentArterioleJuxtaglomerular ApparatusEfferentArteriole入球动脉入球动脉出球动脉出球动脉肾小球旁器结构MesangialEndothelial Ca 入球小动脉平滑肌细胞反射性收缩(肾内压恒定)血压升高 远端肾单位NaCl 平均动脉压 80-160 mmHg范围内，肾小球内压变化仅 5 mmHg 肾小球内压在病理条件时异常升高 MAB 160 mmHg，超越了肾脏自我调节能力（高血压）MAB 正常，但入球小动脉自我调节能力受损（扩张）（糖尿病、血管病变、高蛋白饮食、肾脏疾病）MAB 过高肾自我调节能力下降（糖尿病）肾脏生理调节能力肾脏生理调节能力Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103 入球小动脉平滑肌细胞反射性收缩(肾内压恒定)肾脏生理调节能肾脏自调能力下降肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关使收缩压与肾小球内压成正相关Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103150100506090120150180210240平均动脉压平均动脉压(mmHg)(mmHg)正常肾脏高血压代偿期肾血流肾血流(变化率变化率%)%)肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关Ravera,肾脏自调能力下降肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关使收缩压与肾小球内压成正相关Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103150100506090120150180210240平均动脉压(mmHg)正常肾脏高血压失代偿肾病或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关Ravera,CKD与与HBP:互为因果互为因果(恶性循环恶性循环)炎症、心脑血管意外、透析、高血压炎症、动脉粥样硬化、高血压蛋白尿、高血压老年、糖尿病、高血压 超重、酗酒、高盐 尿毒症肾功能减退期肾脏病期肾脏病前期CKD与HBP:互为因果(恶性循环)炎症、心脑血管意外、透高血压与高血压与ESRD的关系的关系New Eng J MedNew Eng J Med 1996;334:14-18 1996;334:14-18高血压与ESRD的关系New Eng J Med 1996糖尿病和高血压糖尿病和高血压:导致导致ESRD主要原因主要原因进入透析的患者的初步诊断分类进入透析的患者的初步诊断分类Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System.Annual data report.2000.No.of patientsProjection95%CI1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 20100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No.of dialysis patients糖尿病和高血压:导致ESRD主要原因进入透析的患者的初步诊中国血透患者的主要死因中国血透患者的主要死因Chinese Dialysis and Transplantation Registration Report in 2000中国血透患者的主要死因Chinese Dialysis an慢性肾脏病慢性肾脏病（CKD）定义定义 慢性肾脏病慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKDChronic Kidney Disease,CKD）肾损害肾损害33个月，伴个月，伴/不伴不伴GFRGFR降低。降低。肾损害是指肾结构或功能异常肾损害是指肾结构或功能异常,表现为下列之一：表现为下列之一：病理异常病理异常,或或有肾损害指标有肾损害指标(包括血、尿成分异常或影像学包括血、尿成分异常或影像学 检查异常检查异常)GFRGFR60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m2 2 33个月个月,伴或不伴肾损伴或不伴肾损 害指标。害指标。K/DOQI 2004Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI-2001Dialysis Outcome Quality Initiative,DOQI-1995National Kidney Foundation,NKF 慢性肾脏病（CKD）定义 慢性肾脏病（Chronic 慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKD）定义及其分期）定义及其分期0.20.20.20.24.34.33131 5期期 154期期 1529 3期期 3059 2期期 6089 1期期 90 肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率ml/min/1.73 mml/min/1.73 m2 26464发生率发生率发生率发生率美国美国CKD发病率发病率11%美国每美国每 9 个个成年人中有成年人中有1 个个CKD患患者者,更多的更多的人有人有 CKD危险因素危险因素慢性肾脏病（CKD）定义及其分期0.20.24.331慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKD）定义及其分期）定义及其分期0.20.20.20.24.34.33131 5期期 154期期 1529 3期期 3059 2期期 6089 1期期 90 肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率ml/min/1.73 mml/min/1.73 m2 26464发生率发生率发生率发生率ESRD美国美国CKD发病率发病率11%美国每美国每 9 个个成年人中有成年人中有1 个个CKD患患者者,更多的更多的人有人有 CKD危险因素危险因素治疗最佳治疗最佳慢性肾脏病（CKD）定义及其分期0.20.24.331 第第2 2届世界肾脏日届世界肾脏日(WKD)(每年每年3 3月第月第2 2个周四个周四)大陆大陆(部分地区部分地区)CKD的发病率的发病率10%CKD患者患者50%没及时诊治，约没及时诊治，约80%死亡死亡 ESRD替代替代治疗治疗(透析透析)费用费用10万元万元/年年 京、沪两地每年新接受透析患者京、沪两地每年新接受透析患者4000名名Are Your Kidneys OK?CKD:Chronic Kidney Disease 高血压高血压严重程度严重程度慢性肾脏疾病(CKD)进展历程 150120906030150GFRml/min/1.73m2大量白蛋白尿大量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿CKD特点特点:肾功能进行性减退肾功能进行性减退第第1阶段阶段高灌注高灌注第第2阶段阶段肾功能轻度肾功能轻度 第第5阶段阶段ESRDESRD：终末期肾病，既需要血透或肾移植第第3阶段阶段肾功能中度肾功能中度 第第4阶段阶段肾功能重度肾功能重度 Segura J,et al.Kidney Intern 2004;92（Suppl）:S45-S49CVD事件事件高血压慢性肾脏疾病(CKD)进展历程 15012090603关注关注ESRD关注生命关注生命 降低降低ESRD,意味着减少死亡意味着减少死亡 (大陆地区大陆地区 80%ESRD无法替代治疗无法替代治疗)RCT*：ESRD发生率是评价药物疗效主要指标发生率是评价药物疗效主要指标 (ESRD、肌酐翻倍、死亡、肌酐翻倍、死亡)RCT：降低尿蛋白降低尿蛋白与与降低血压降低血压 降低降低ESRD医师医师:选择合适的药物降低选择合适的药物降低 ESRD？Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320Tomas MC,et al.Kidney Int.2003;63:1577-1579*RCT:randomized controlled trial关注ESRD关注生命 降低ESRD,意味着减少死亡Zee糖尿病患者的死亡原因(女性)(WHO MSVDD-7 yr FU)Morrish NJ et al,Diabetologia 2001;44(suppl 2)S14-S21N=4714 随访随访12年年糖尿病患者的死亡原因(女性)(WHO MSVDD-7HTCKDDMRASCVDESRD肾脏病肾脏病/高血压与高血压与RAS关系关系HTCKDRASCVD肾脏病/高血压与RAS关系血管紧张素在器官损害的中心作用Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999;20(14):9971008,Dahlf B J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S37S44,Daugherty A et al J Clin Invest 2000;105(11):16051612,Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S19S24,Booz GW,Baker KM Heart Fail Rev 1998;3:125130,Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories 1999:16821704,Anderson S Exp Nephrol 1996;4(suppl 1):3440,Fogo AB Am J Kidney Dis 2000;35(2):179188肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFR）蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化A II AT1 受体受体动脉粥样硬化动脉粥样硬化*血管收缩血管收缩血管肥大血管肥大内皮功能紊乱内皮功能紊乱左心室肥大（左心室肥大（LVH）纤维化纤维化重塑重塑凋亡凋亡脑卒中脑卒中死死 亡亡高血压高血压心心 衰衰心心 梗梗肾肾 衰衰血管紧张素在器官损害的中心作用Adapted from WAng导致肾脏纤维化的机理导致肾脏纤维化的机理 直接效应：直接效应：产生肾小球内产生肾小球内“三高三高”蛋白尿蛋白尿(直接直接/间接间接)间接效应：间接效应：肾小球滤过膜通透性改变肾小球滤过膜通透性改变细胞外基质蓄积细胞外基质蓄积 血压血压依赖依赖非血压非血压 依赖依赖非肾小球非肾小球血液动力血液动力学效应学效应肾小球血肾小球血液动力学液动力学效应效应Ang导致肾脏纤维化的机理 血压非血压非肾小球肾小球血110 mmHgBowmanscapsuleExcess glomerularpressureMicroalbuminuriahyperfiltrationAngio IIAngio IIArterialpressure50 mmHgINTRAGLOMERULAR PRESSURE2020mmHgmmHgefferentefferentafferentafferentRavera,et al.JASN.2006;17:S98-S103110 mmHgBowmansExcess glomeru肾小球肾小球包曼氏囊包曼氏囊入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉肾小球内压下降肾小球内压下降白蛋白排泄率下降白蛋白排泄率下降阻断阻断RASRAS的肾内效应的肾内效应入球小动脉入球小动脉阻力下降阻力下降出球小动脉出球小动脉阻力上升阻力上升肾小球毛细血肾小球毛细血管内压升高管内压升高系统血压正常或升高慢性肾损害肾脏慢性肾损害肾脏血液动力学改变血液动力学改变阻断RAS肾脏保护作用机制肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降阻断RAS的血管紧张素血管紧张素诱导的肾损伤的机制诱导的肾损伤的机制增高血压,出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮,钠的重吸收刺激内皮素,TGF-,PDGF(血小板衍生生长因子)PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激原癌基因生长血管紧张素诱导的肾损伤的机制增高血压,出球小动脉压力和肾（1）高血压（2）蛋白尿（3）肾脏局部RAS激活（4）高血糖（5）高蛋白饮食（6）高钠饮食（7）高脂血症（8）吸烟（9）高同型半胱氨酸血症（10）高胰岛素血症（11）高磷血症（12）严重贫血（13）醛固酮增多（14）高凝状态（15）低钾（16）男性 (17)高尿酸促进促进 CKD 进展的危险因素进展的危险因素促进 CKD 进展的危险因素（1）高血压（2）蛋白尿（3）肾脏局部RAS激活（4）高血糖（5）高蛋白饮食（6）高钠饮食（7）高脂血症（8）吸烟（9）高同型半胱氨酸血症（10）高胰岛素血症（11）高磷血症（12）严重贫血（13）醛固酮增多（14）高凝状态（15）低钾（16）男性 (17)高尿酸促进促进 CKD 进展的危险因素进展的危险因素促进 CKD 进展的危险因素控制血压和蛋白尿是高血压患者控制血压和蛋白尿是高血压患者延缓延缓CKD进展的关键进展的关键降低血压降低血压降低蛋白尿降低蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿降低降低ESRDESRD危险危险降低心血管并发症降低心血管并发症预防死亡预防死亡最终目标最终目标治疗靶点治疗靶点控制血压和蛋白尿是高血压患者延缓CKD进展的关键降低血压最控制血压对肾病控制血压对肾病GFR的影响的影响0-2-4-6-8-10-12-1493 95 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P0.05JNC130/85(100)JNC140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压 MAP(mmHg)JNC120/80(93)Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S 35-42.9 Clinical Trials of Diabetic and Nondiabetic Nephropathy控制血压对肾病GFR的影响093 95 Bakris GL,et al.Arch Intern Med.2003;163:1555-1565风险比风险比:1.72P0.001ESRD发生率发生率%年年605040302010001234 SBP140mm Hg SBP140mm Hg基基础础收缩压是收缩压是ESRD的强预测因子的强预测因子RENAALRENAAL研究研究Bakris GL,et al.Arch Intern MeCKD患者患者家庭自测血压家庭自测血压是是ESRD强预测因子强预测因子Agarwal R,et al.Kidney Int,2006;69:406-411诊所血压诊所血压控制良好控制良好诊所血压诊所血压控制不佳控制不佳家庭自测血压家庭自测血压和诊所血压收缩压每升高和诊所血压收缩压每升高1mmHg，ESRD危险增加危险增加3.1和和1.7CKD患者家庭自测血压是ESRD强预测因子Agarwal R慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物 JNC 7 慢性肾脏病或糖尿病：慢性肾脏病或糖尿病：BP 130/80mmHg JAMA 2003；289（19）MDRD 慢性肾脏病慢性肾脏病 蛋白尿蛋白尿 1.0g/d，BP 130/80mmHg 蛋白尿蛋白尿 1.0g/d，BP 125/75mmH Ann Intern Med 1995;123:754CKD/DM降压首选降压首选ARB/ACEI慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物 JNC 7CKD/DM降压Conlin PR,et al.Am J Hypertens 2000:13:418-426血压与基线的变化血压与基线的变化 (mm Hg)(mm Hg)氯沙坦氯沙坦50-100 厄贝沙坦厄贝沙坦 150-300缬沙坦缬沙坦80-160坎地沙坦坎地沙坦8-32替米沙坦替米沙坦20-160各种各种A ARBRB降压疗效相当降压疗效相当-43项研究的荟萃分析结果Conlin PR,et al.Am J HyperteCKD患者血压达标联合用药的顺序患者血压达标联合用药的顺序 首选首选ARB/ACEI选择最佳降压剂量选择最佳降压剂量（如氯沙坦（如氯沙坦100mg）选择起始降压剂量（如氯沙坦选择起始降压剂量（如氯沙坦50mg），），4-6周根据血压水平增加至最佳剂量周根据血压水平增加至最佳剂量 加加利尿剂利尿剂 血清肌酐血清肌酐1.8 mg/dl，噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂血清肌酐血清肌酐1.8 mg/dl，襻利尿剂，襻利尿剂 加加长效长效CCB 加加阻滞剂阻滞剂/与与阻滞剂阻滞剂Marin R,et al.Kidney Int 2005;99Suppl,S52-56CKD患者血压达标联合用药的顺序 首选ARB/ACEIMar慢性肾脏病的蛋白尿控制慢性肾脏病的蛋白尿控制慢性肾脏病的蛋白尿控制肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因(RAS相关相关)成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质(ECM)肾疤痕化肾疤痕化(硬化硬化)蛋白尿促进肾损害的机理肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小微量白蛋白尿的临床意义MAU（microalbunminuria）微量白蛋白尿 尿中白蛋白含量超出正常，不能用常规方法检测出来 (正常：尿白蛋白正常：尿白蛋白/尿肌酐：尿肌酐：30-300 mg/g Cr)UAE（Urinary Albumin Excretion）尿白蛋白排泄率MAU是反应心脏和肾脏小血管病变的标志MAU是增加糖尿病CVD事件(死亡率)的标志 40%2型糖尿病MAU患者5-10年内发展到临床蛋白尿MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标敏感指标，唯一的病变逆转窗口（标志）唯一的病变逆转窗口（标志）Weir MR.Am J Hypertens 2001,14(5):17S-26S American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S85-S89微量白蛋白尿的临床意义MAU（microalbunminurMultivariate Hazard Ratios fo Primary Outcome in HOPE HOPE Study Investigators.N Engl J Med 2000;342:145-53.012MicroalbuminuriaCADDiabetesCreatinine 1.4 mg/dLMaleWHR(0.1)Age(1y)阻断阻断RAS1.591.511.421.41.201.131.030.79Hazard RatioMultivariate Hazard Ratios fo 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中MAU对心血管事件的预测价值更大对心血管事件的预测价值更大10.0210.026.526.522.322.323.203.20MAUSmokingDBPCholesterolEastman RC.Keen H.Lancet 1997;350(Suppl 1);29-32Mortality from CHD(Odds Ratio)02468102型糖尿病患者中MAU对心血管事件的预测价值更大10.02P 0.001110110-119120-129130-139140-159160当前蛋白尿当前蛋白尿 1g/d当前蛋白尿当前蛋白尿 1g/d收缩压（收缩压（mmHg）发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险相对风险在任何血压水平下在任何血压水平下蛋白尿越严重蛋白尿越严重,发生发生ESRD危险越高危险越高Jafar et al.Ann Intern Med.2003;139:244-252P 0.001110110-119120-129130基线收缩压或蛋白尿对基线收缩压或蛋白尿对ESRD的影响的影响1652544.51245.5-2544.5558-1245.5基线蛋白尿水平基线蛋白尿水平(mg/L)基线收缩压水平基线收缩压水平(mmHg)Hazard Ratio15.45.52.41.413.26.71.81.015.72.01.60.917.13.61.11.005101520基线收缩压或蛋白尿对ESRD的影响140140-151CKD患者危险因素分析 CKD进展中蛋白尿危害大于高血压进展中蛋白尿危害大于高血压 基础与随访蛋白尿每高1g/d，到达初级 终点相对危险性增加39%血压下降原数值4%，才具降蛋白尿作用 每降低10mmHg，蛋白尿减少14%蛋白尿减少30%，ESRD明显得到缓解CKD患者危险因素分析 CKD进展中蛋白尿危害大于高血压蛋白尿蛋白尿1-3g/d病人，控制病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用蛋白尿蛋白尿3g/d病人，控制病人，控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用00.250.2511330-5-10-158 6 9 2 9 8 1 0 7MAP（mmHg）蛋白尿 g/dayGFR下降速率(ml/min/yr)血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系下降速率的关系（MDRD 研究）研究）蛋白尿1-3g/d病人，控制MAP98（135/80）mmCKD患者降血压降蛋白尿靶目标患者降血压降蛋白尿靶目标 CKD（包括DM/DN）降压药首选阻断RAS药物 降压目标值：蛋白尿 1.0 g/d，BP 130/80mmHg 蛋白尿 1.0 g/d，BP 125/75mmHg 降蛋白尿目标值：0.3 g/24小时 或至少减少30%Ann Intern Med 1995;123:754Ruggenenti,et al.Lamcet,2002;347:1601-1608CKD患者降血压降蛋白尿靶目标 CKD（包括DM/DN）氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 替米沙坦替米沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 大量蛋白尿大量蛋白尿 无无 无无 ESRD硬终点硬终点 无无 无显著性差异无显著性差异 无无 非糖尿病肾病非糖尿病肾病 蛋白尿蛋白尿 无无 ESRD硬终点硬终点 无无 无无 无无ARB独立于降压以外肾保护的循证学依据独立于降压以外肾保护的循证学依据氯沙坦是目前唯一经循证医学氯沙坦是目前唯一经循证医学证实可显著降低证实可显著降低ESRD危险的危险的ARB 相对危险性下降相对危险性下降终点事件终点事件 所有患者所有患者 亚裔人群亚裔人群 (N=1513)(N=252)主要复合终点主要复合终点 16%35%血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25%26%ESRD 28%38%蛋白尿蛋白尿 35%47%氯沙坦氯沙坦100mg/天比例天比例 71.2%70.9%Chan JCN et al Diabetes Care 2004,27:874-879;Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.足量用药是有效降低蛋白尿和ESRD危险的关键 相对危险性下降Chan JCN et a 亚组人群 全组人群 氯沙坦 安慰剂 氯沙坦 安慰剂 N=117 135 751 762年龄（岁）60 60 60 60男性(%)84 87 62 65SBP(mmHg)152 152 152 153DBP(mmHg)82 83 82 82心率(beat/min)76 75 69 71BMI (kg/m2)25 25 30 29血肌酐(mg/dl)1.9 1.9 1.9 1.9血色素(g/dl)12.3 12.1 12.5 12.5糖基化Hb(%)8.3 8.0 8.5 8.4视网膜病变(%)74 67 66 62RENAAL研究:亚洲人群较全组人群基线特征比较Chan JCN Diabetes Care 2004;27:874-879,Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.亚组人群 氯沙坦足量使用的判定氯沙坦足量使用的判定按照血压达标为标准调整使用剂量，按照血压达标为标准调整使用剂量，RENAAL研究中研究中 71%患者使用氯沙坦患者使用氯沙坦100mg，平均剂量，平均剂量86mg氯沙坦氯沙坦86mg vs 50mg降低蛋白尿降低蛋白尿-足量？足量？氯沙坦氯沙坦86mg vs 最大程度降低蛋白尿最大程度降低蛋白尿-足量？不足？足量？不足？氯沙坦氯沙坦86mg vs 最大程度保护心脏最大程度保护心脏-足量？不足？足量？不足？以以6个月内最大程度减低蛋白尿为标准增加氯沙坦剂量，个月内最大程度减低蛋白尿为标准增加氯沙坦剂量，降低降低ESRD危险更显著？是否可以降低心血管终点事件？危险更显著？是否可以降低心血管终点事件？Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.讨论讨论1 1启示启示临床以临床以6个月内最大程度降低蛋白尿为标准，个月内最大程度降低蛋白尿为标准，增加增加ARB的剂量，以获得更好的心肾保护的剂量，以获得更好的心肾保护氯沙坦足量使用的判定按照血压达标为标准调整使用剂量，RENA RENAAL研究研究 IDNT研究研究剂量剂量 氯沙坦氯沙坦86mg/天天 厄贝沙坦厄贝沙坦300mg/天天ESRD 28%（P=0.002）23%（P=0.19）尿蛋白变化尿蛋白变化 vs 安慰剂安慰剂 35%vs 5%33%vs 10%（P0.001)（无统计学差异）（无统计学差异）RENAAL和IDNT研究结果差异Barry M,et al.Kidney Intern,2003;(Suppl 83):s77-s85讨论讨论2 2启启 示示1.不同不同ARB独立于降压以外的肾保护剂量可能不具有等效性，独立于降压以外的肾保护剂量可能不具有等效性，不应以不应以“类效应类效应”来推算不同来推算不同ARB的使用剂量，需关注循证的使用剂量，需关注循证 医学的证据医学的证据2.个体化治疗中应以蛋白尿达标为标准，从而探索个体化治疗中应以蛋白尿达标为标准，从而探索ARB可耐可耐 受的最大肾保护剂量受的最大肾保护剂量 血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异 血压达标血压达标首选首选ARB/ACEI：最佳降压剂量最佳降压剂量(如氯沙坦如氯沙坦100mg)+利尿剂利尿剂+CCB+阻滞剂阻滞剂/与与阻滞剂阻滞剂 蛋白尿达标蛋白尿达标首选首选ARB/ACEI：推荐保护剂量推荐保护剂量(如氯沙坦如氯沙坦100mg)ARB/ACEI剂量调整至最大耐受剂量剂量调整至最大耐受剂量ACEIARBMarin R,et al.Kidney Int 2005;99Suppl,S52-56血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异 血压达标Marin 2007年ESC推荐降压药指南2007年ESC推荐降压药指南2007年年ESC高血压治疗指南高血压治疗指南Earlier and Lower!2007年ESC高血压治疗指南Earlier and Lo什么是什么是ARB的最佳肾保护剂量？的最佳肾保护剂量？什么是ARB的最佳肾保护剂量？52肾小球硬化概念的转变肾小球硬化概念的转变肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果细胞外基质（细胞外基质（ECM）增加）增加毛细血管腔阻塞毛细血管腔阻塞肾小球硬化是可以调节的动力学进展过程肾小球硬化是可以调节的动力学进展过程 肾小球硬化逆转肾小球硬化逆转 细胞外基质减少：合成减少，降解增加细胞外基质减少：合成减少，降解增加 毛细血管重构：新生毛细血管袢替代硬化节段毛细血管重构：新生毛细血管袢替代硬化节段肾小球硬化概念的转变肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果VEGF:血管内皮生长因子血管内皮生长因子 ANG:血管生成素血管生成素ECM:细胞外基质细胞外基质 PAI-1:血浆纤溶酶原激活血浆纤溶酶原激活 物抑制因子物抑制因子1型型 大剂量AT1受体拮抗剂可实现肾脏疾病逆转A.B.Fogo.Nephrol Dial Transplant(2006)21:281284VEGF:血管内皮生长因子 ANG:血管生成素大剂量 有效阻断肾内有效阻断肾内RAS需要较大剂量需要较大剂量肾内局部肾内局部RAS活性活性 AT1受体表达改变受体表达改变 超大剂量超大剂量ARB可逆转肾小球硬化可逆转肾小球硬化降低降低PAI-1，促进，促进ECM降解降解抑制炎症反应，减少抑制炎症反应，减少ECM沉积沉积Wang CT et al.JASN 1997;8:535Rakugi H.Circulation 1994;90(1)：449.超大剂量超大剂量ARB的肾脏保护作用的肾脏保护作用ECM:细胞外基质细胞外基质 有效阻断肾内RAS需要较大剂量Wang CT et al.平均动脉压平均动脉压(MAP)mmHg 推荐推荐降压剂量降压剂量可耐受的可耐受的最佳肾保护最佳肾保护剂量剂量120120110110100100 90 90 80 80Laverman GD,et al.Kidney Int 2005;94Suppl,S54-59剂量增加剂量增加降压降压最佳剂量最佳剂量推荐推荐肾保护剂量肾保护剂量氯沙坦氯沙坦50mg氯沙坦氯沙坦100mg氯沙坦氯沙坦?mg首选氯沙坦首选氯沙坦100mg,使降压降蛋白疗效均最大化使降压降蛋白疗效均最大化以蛋白尿达标为标准以蛋白尿达标为标准,探索可耐受的最大肾保护剂量探索可耐受的最大肾保护剂量如何正确使用如何正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？兼顾血压和蛋白尿达标？平均动脉压(MAP)mmHg 推荐可耐受的起始起始降压剂量降压剂量推荐肾保护剂量推荐肾保护剂量降压最佳剂量降压最佳剂量氯沙坦氯沙坦50mg氯沙坦氯沙坦100mg氯沙坦氯沙坦?mg肾保护肾保护最佳剂量最佳剂量降低血压降低血压 +降低蛋白尿降低蛋白尿 +改善肾小球硬化改善肾小球硬化 +安全性安全性 +?性价比性价比 +合理使用合理使用ARB，优化肾脏保护，优化肾脏保护15 21 19 综合评分综合评分推荐肾保护剂量降压最佳剂量氯沙坦50mg氯沙坦100mg氯沙小小 结结 高血压患者在降压同时更应关注心、脑、高血压患者在降压同时更应关注心、脑、肾肾的保护的保护 有效有效控制血压和蛋白尿控制血压和蛋白尿是延缓高血压患者是延缓高血压患者CKD进展进展 至至ESRD的关键的关键 ARB降低蛋白尿的疗效呈降低蛋白尿的疗效呈剂量依赖性，但剂量疗效不剂量依赖性，但剂量疗效不 成正比成正比，尚无大型临床试验确定，尚无大型临床试验确定ARB最佳肾保护剂量最佳肾保护剂量 不同不同ARB的肾脏保护作用不具有等效性的肾脏保护作用不具有等效性，临床上在个，临床上在个 体化治疗时，可选择有循证医学依据的足量体化治疗时，可选择有循证医学依据的足量ARB（如如 氯沙坦氯沙坦100mg），优化肾脏保护作用），优化肾脏保护作用小 结