神经肌肉病的诊断思路脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫课件

神经肌肉病的诊断思路神经肌肉病的诊断思路 脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型型 神经肌肉病的诊断思路神经肌肉病的诊断思路 脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型型2内容一一.什么是神经肌肉病？什么是神经肌肉病？-神经肌肉病的诊断思路神经肌肉病的诊断思路-病例分享病例分享 脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型型内容一内容一.什么是神经肌肉病？什么是神经肌肉病？3髓鞘髓鞘轴索轴索肌纤维肌纤维脊髓前角细胞脊髓前角细胞神经神经-肌肉接头肌肉接头神经神经全身性疾病全身性疾病骨骼肌骨骼肌支配骨骼肌的神经支配骨骼肌的神经神经神经-肌肉病肌肉病神经肌肉接头神经肌肉接头神经肌肉病？神经肌肉病？髓鞘轴索肌纤维脊髓前角细胞神经髓鞘轴索肌纤维脊髓前角细胞神经-肌肉接头神经全身性疾病骨骼肌肌肉接头神经全身性疾病骨骼肌4心肌酶谱心肌酶谱肌电图肌电图超声、超声、X线、线、CT、MRI肌活检肌活检基因检查基因检查神经源性神经源性肌源性肌源性选择基因选择基因突变热点检查突变热点检查外显子检查外显子检查点突变检查点突变检查确诊、治疗方针或遗传咨询确诊、治疗方针或遗传咨询 一般一般诊断步骤诊断步骤 病史和查体（病史和查体（初步诊断初步诊断）遗传方式遗传方式神经肌肉病？神经肌肉病？一般生化检查一般生化检查尿有机酸分析尿有机酸分析血氨基酸分析血氨基酸分析肌营养不良肌营养不良先天性肌病先天性肌病炎性肌病炎性肌病代谢性肌病代谢性肌病内分泌肌病内分泌肌病离子通道肌病离子通道肌病中毒性肌病中毒性肌病.免疫学检查免疫学检查病原学检查病原学检查家系分析家系分析心肌酶谱肌电图超声、心肌酶谱肌电图超声、X线、线、CT、MRI肌活检基因检查神经源性肌活检基因检查神经源性5（一）病史病史主要症状或体征主要症状或体征出现的时间出现的时间;原因或诱因；原因或诱因；起病急缓起病急缓;首发部位；首发部位；病程进展；病程进展；伴随症状伴随症状;出生史和家族史出生史和家族史 崔益群主译，奈特人体神经解剖图谱，崔益群主译，奈特人体神经解剖图谱，2006（一）（一）病史主要症状或体征出现的时间病史主要症状或体征出现的时间;崔益群主译，奈特人体神崔益群主译，奈特人体神6（二）查体（二）查体肌无力肌无力（发生时间、肌无力部位）（发生时间、肌无力部位）；肌张力改变肌张力改变（肌张力低下或增强）（肌张力低下或增强）；肌痛和触痛肌痛和触痛 （炎性肌病和代谢性肌病）；（炎性肌病和代谢性肌病）；肌容积的改变肌容积的改变 （肌萎缩或假性肥大）；（肌萎缩或假性肥大）；运动耐受性运动耐受性（发病时间，波动性，药物反应）（发病时间，波动性，药物反应）；感觉异常感觉异常（周围神经病）（周围神经病）。注意：注意：一定要脱衣服检查一定要脱衣服检查（皮疹、弹性、肌力、张力、反射、感觉）（皮疹、弹性、肌力、张力、反射、感觉）（二）查体肌无力（发生时间、肌无力部位）；注意：一定要脱衣服（二）查体肌无力（发生时间、肌无力部位）；注意：一定要脱衣服7婴幼儿神经婴幼儿神经-肌肉病的特点肌肉病的特点1.1.神经系统发育不成熟神经系统发育不成熟-腱反射和病理反射不稳定；腱反射和病理反射不稳定；2.2.运动发育尚未完善运动发育尚未完善-难判断肌力、张力或运动耐受；难判断肌力、张力或运动耐受；3.3.皮下脂肪丰富皮下脂肪丰富-肌萎缩或假性肥大肌萎缩或假性肥大；4.4.肌张力略高肌张力略高-需要脑瘫患儿相鉴别需要脑瘫患儿相鉴别.5.5.肌张力略低肌张力略低-需要松软儿相鉴别需要松软儿相鉴别.6.6.发病隐匿发病隐匿,症状、体征不明显症状、体征不明显-易误诊或漏诊。易误诊或漏诊。婴幼儿神经婴幼儿神经-肌肉病的特点肌肉病的特点1.神经系统发育不成熟神经系统发育不成熟-腱反射腱反射8临床实用的诊断思路临床实用的诊断思路CK正常或轻度 10倍(3000-5000IU以上)肌源性损害肌源性损害心肌酶谱心肌酶谱神经源性损害神经源性损害肌电图肌电图神经活检肌肉活检肌肉活检神经-肌肉病不典型骨骼肌损伤肌病SMA、CMTDMD/BMD 特定基因检查特定基因检查结合临床进行验证电镜活检典型骨骼肌损伤肌病 基因筛查基因筛查其它肌营养不良其它肌营养不良先天性肌病先天性肌病临床实用的诊断思路临床实用的诊断思路CK正常或轻度正常或轻度5倍，倍，肌源性损害心肌肌源性损害心肌9DMDDMD婴幼儿的心肌酶谱变化婴幼儿的心肌酶谱变化血清血清CK与与AST之间的相关性之间的相关性 血清血清CK与与ALT之间的相关性之间的相关性（r=0.876,P0.01）.(r=0.663,P0.01）DMD婴幼儿的心肌酶谱变化血清婴幼儿的心肌酶谱变化血清CK与与AST之间的相关性之间的相关性 血清血清10肌电图在鉴别诊断中的应用肌电图在鉴别诊断中的应用神经源性损害肌源性损害肌电图在鉴别诊断中的应用神经源性肌源性肌电图在鉴别诊断中的应用神经源性肌源性11（1）必须活检组：（发现特征性的变化）先天性肌肉病炎性肌肉病代谢性肌肉病（线粒体肌病、糖元累积病和脂肪沉积病）（2）选择活检组：（得到鉴别诊断有关的信息）肌营养不良神经源性肌萎缩。（3）一般不做活检组（很难得到有意义的信息）神经肌肉接头病离子通道病肌活检适应症肌活检适应症（1）必须活检组：（发现特征性的变化）肌活检适应症）必须活检组：（发现特征性的变化）肌活检适应症12肌活检结果中获得的信息肌活检结果中获得的信息1、肌营养不良组织综合征、肌营养不良组织综合征（26种）种）2、肌病组织综合征肌病组织综合征（30种）种）3、肌炎组织综合征肌炎组织综合征（2种）种）4、神经肌肉接头病、神经肌肉接头病（几种）（几种）原原发发性性神神经经肌肌肉肉病病继继发发性性1、神经神经原性组织综合征原性组织综合征2、全身性疾病、全身性疾病-骨骼肌损伤骨骼肌损伤 （线粒体肌病和内分泌、代谢性肌病）（线粒体肌病和内分泌、代谢性肌病）肌活检结果中获得的信息肌活检结果中获得的信息1、肌营养不良组织综合征（、肌营养不良组织综合征（26种）原神种）原神13（1）.肌活检病理的组织学和组织化学表现有特征性改变，但是没有或很少有特异性改变。（2）.上述组织学改变，结合特异性抗体的免疫组化染色，可以确定某些基因的编码产物。但是免疫组化结果远不如免疫印记法可靠，容易误诊或漏诊。（3）.骨骼肌病理改变是，肌病发生、发展过程中的某一个阶段、某一个部位、某一块骨骼肌的改变。这些改变一定要结合临床。（4）.查肌肉活检的目的主要是为基因诊断提供线索或观察已经确诊病人的组织学变化。肌活检结果解读注意事项肌活检结果解读注意事项（1）.肌活检病理的组织学和组织化学表现有特征性改变，但是肌活检病理的组织学和组织化学表现有特征性改变，但是14SMARD1病例分析病例分析病例特点：病例特点：2月男婴月男婴（发病前四肢活动无明显障碍）（发病前四肢活动无明显障碍）哭声低弱伴四肢肌张力增高哭声低弱伴四肢肌张力增高10天入院天入院 入院入院6天后突发呼吸窘迫，呼衰、需机械通气天后突发呼吸窘迫，呼衰、需机械通气 反复呼吸道感染反复呼吸道感染 G2P1,37+4 w，出生体重，出生体重:1770g 查体：查体：眼球运动正常，舌肌轻微震颤，漏斗胸眼球运动正常，舌肌轻微震颤，漏斗胸 肌力：上肢肌力：上肢2-3级，下肢级，下肢1-2级，远端重于近端级，远端重于近端 肌张力：略增高肌张力：略增高 上肢指端脂肪垫，踝关节挛缩，双膝反射消失上肢指端脂肪垫，踝关节挛缩，双膝反射消失 辅助检查：辅助检查：生化检查均正常。生化检查均正常。肌电图：肌电图：未查。未查。头颅头颅MRI：正常。：正常。SMARD1病例分析病例特点：查体：辅助检查：生化检查均正常病例分析病例特点：查体：辅助检查：生化检查均正常15肌活检肌活检SMARD1肌活检肌活检SMARD116基因检测基因检测 Gene ACTA-1,NEB,TPM3,TPM2,TNNT1,RYR1,DMPK1,SEPN1,MTM1,DNM2,SMA,MYOT,KCNA1,CLCN1 were analyzed to be negative，while gene IGHMBP2 was positive.SMARD1基因检测基因检测 Gene ACTA-1,NEB,TPM3,T17 由由IGHMBP2基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，主要累及主要累及脊髓前角脊髓前角-运动神经元，运动神经元，以膈肌麻痹的以膈肌麻痹的呼吸窘迫呼吸窘迫和四和四肢肢远端肌无力远端肌无力为临床特点。为临床特点。SMARD1的基因突变以单一碱基的置换、插入、缺失等的基因突变以单一碱基的置换、插入、缺失等点点突变突变为主，现已发现为主，现已发现60多个点突变位点，多位于其解旋酶结构多个点突变位点，多位于其解旋酶结构域。域。脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型型 （Spinal Muscular Atrophy with Respiratory Distress Type 1，SMARD1）SMARD1 由由IGHMBP2基因突变引起的常染色体隐性遗传性基因突变引起的常染色体隐性遗传性18致病基因：致病基因：免疫球蛋白免疫球蛋白结合蛋白结合蛋白2（IGHMBP2）基因基因位于常染色体位于常染色体11q13.311q13.3基因结构和功能基因结构和功能 1515个外显子，编码个外显子，编码993993个氨基酸个氨基酸,属于属于5 5-33的的DNA/RNADNA/RNA解旋酶超家族成员。包含解旋酶结构域、单链核解旋酶超家族成员。包含解旋酶结构域、单链核苷酸结合的苷酸结合的R3HR3H结构域以及一个锌指基序结构域以及一个锌指基序致病基因：免疫球蛋白致病基因：免疫球蛋白结合蛋白结合蛋白2（IGHMBP2）基因位于基因位于19临床表现：临床表现：1.呼吸系统呼吸系统 生后生后6周至周至6月期间出月期间出现现膈肌麻痹膈肌麻痹、反复发生的呼吸道感反复发生的呼吸道感染染、呼吸衰竭、呼吸衰竭2.肌肉与骨骼系统肌肉与骨骼系统 对称性远端性肌对称性远端性肌无力，逐渐向肢体近端及躯干蔓延。无力，逐渐向肢体近端及躯干蔓延。首先累及下肢远端，较早出现踝关首先累及下肢远端，较早出现踝关节挛缩，上、下肢指节可出现特征性节挛缩，上、下肢指节可出现特征性脂肪垫。脂肪垫。膝腱和跟腱反射减弱或消失。膝腱和跟腱反射减弱或消失。晚期全身性瘫痪以及脊柱的变形。晚期全身性瘫痪以及脊柱的变形。SMARD1临床表现：临床表现：1.呼吸系统呼吸系统 生后生后6周至周至6月期间出现膈肌麻痹月期间出现膈肌麻痹20辅助检查：辅助检查：1 生化检查生化检查 常规生化检查结果可均在正常范围。常规生化检查结果可均在正常范围。2 影像学检查影像学检查 胸部胸部X线线/透视透视-膈肌膨出膈肌膨出 晚期晚期-脊柱后凸、侧弯脊柱后凸、侧弯 四肢肌肉的四肢肌肉的MRI-晚期出现脂肪结缔组织增生。晚期出现脂肪结缔组织增生。3 EMG 骨骼肌呈骨骼肌呈广泛性神经源性损伤广泛性神经源性损伤改变改变。早期可累及肢体远端。早期可累及肢体远端肌肉和膈肌，近端肌肉、肋间肌可无明显异常。肌肉和膈肌，近端肌肉、肋间肌可无明显异常。感觉神经传导被保留感觉神经传导被保留。4 肌肉活检肌肉活检 光镜光镜-轻微非特异性骨骼肌轻微非特异性骨骼肌改变。改变。电镜电镜-部分肌纤维内可见膜的部分缺失和核内颗粒部分肌纤维内可见膜的部分缺失和核内颗粒状浓缩染色质和空泡样改变的染色质。状浓缩染色质和空泡样改变的染色质。SMARD1辅助检查：辅助检查：1 生化检查生化检查 常规生化检查结果可均在正常范围。常规生化检查结果可均在正常范围。21诊断：诊断：目前尚无公认的诊断标准。目前尚无公认的诊断标准。临床上出现突发的临床上出现突发的呼吸衰竭呼吸衰竭合并以下症状或体征时高度提示为合并以下症状或体征时高度提示为SMARD1：1、呼吸衰竭在生后、呼吸衰竭在生后6周到周到6个月期间出现；个月期间出现；2、膈肌麻痹；、膈肌麻痹；3、远端性肌无力；、远端性肌无力；4、宫内生长受限。、宫内生长受限。此时，最终诊断依赖于此时，最终诊断依赖于IGHMBP2基因检测基因检测。SMARD1诊断：目前尚无公认的诊断标准。临床上出现突发的呼吸衰竭合并以诊断：目前尚无公认的诊断标准。临床上出现突发的呼吸衰竭合并以22 鉴别诊断鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断23治疗治疗&预后：预后：目前尚无有效的治疗方法；目前尚无有效的治疗方法；尽早确诊，实施辅助呼吸，防止呼吸道感染是维持生命的有效措施；尽早确诊，实施辅助呼吸，防止呼吸道感染是维持生命的有效措施；病程后期，尽管严重残疾，但多数患儿生活质量仍可（携带辅助呼吸病程后期，尽管严重残疾，但多数患儿生活质量仍可（携带辅助呼吸装置），三分之二患儿可接受幼儿园等初级教育，但大部分患儿预后差，装置），三分之二患儿可接受幼儿园等初级教育，但大部分患儿预后差，10岁以内死亡；岁以内死亡；SMARD1家族史的孕妇需实施产前诊断家族史的孕妇需实施产前诊断.SMARD1治疗治疗&预后：目前尚无有效的治疗方法；预后：目前尚无有效的治疗方法；SMARD124小结小结1.神经神经-肌肉病是骨骼肌、支配骨骼肌的神经以及神肌肉病是骨骼肌、支配骨骼肌的神经以及神经肌肉接头疾病的总称。经肌肉接头疾病的总称。2.病史和体格检查是诊断的最重要的环节。病史和体格检查是诊断的最重要的环节。3.心肌酶、肌电图、肌肉活检、基因检查是心肌酶、肌电图、肌肉活检、基因检查是4大辅助大辅助诊断手段。诊断手段。4.肌肉活检为分子诊断提供最重要的线索。骨骼肌病肌肉活检为分子诊断提供最重要的线索。骨骼肌病理有特征性改变，但没有特异性改变，其结果必须与理有特征性改变，但没有特异性改变，其结果必须与临床相结合。临床相结合。5.出现出现SMA样临床表现，但样临床表现，但SMN1基因未见异常时应基因未见异常时应注意，是否出现膈肌麻痹。（考虑注意，是否出现膈肌麻痹。（考虑SMARD1）6.基因检测结果的判读必须结合临床。基因检测结果的判读必须结合临床。小结小结1.神经神经-肌肉病是骨骼肌、支配骨骼肌的神经以及神经肌肉病是骨骼肌、支配骨骼肌的神经以及神经25神经肌肉病的诊断思路脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫课件神经肌肉病的诊断思路脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫课件