高脂血症的药物治疗解析课件

高脂血症的药物治疗-混合性血脂异常1例1高脂血症的药物治疗 -混合性血脂异常1例1主要内容21.病例简要2.病例分析3.用药监护主要内容21.病例简要病史介绍3患者：患者：男 53岁入院情况：入院情况：患者主因间断胸闷2年，加重伴不能平卧2天入院。既往病史：既往病史：高血压病史22年，血压最高达160/110mmHg2型糖尿病病史22年，糖尿病肾病2年，高脂血症12年，脂肪肝12年，脑梗塞病史9年，甲状腺功能减退症病史2年。病史介绍3患者：男 53岁病史介绍4 查体：查体：T 36.5 P 76次/分 R 16次/分 BP 148/83mmHg 双肺呼吸音粗，双肺底可闻及干、湿性啰音；心律规整，各瓣膜区未闻及杂音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及；双下肢无指凹性水肿。无传染病史，无输血史，无家族遗传史，否认药物过敏史。病史介绍4 查体：T 36.5 P 入院诊断51.冠状动脉粥样硬化心脏病 陈旧前壁心肌梗死 不稳定型心绞痛 心力衰竭 心功能级 2.高血压病3级 极高危 3.2型糖尿病 糖尿病肾病4.高脂血症5.脑梗塞6.甲状腺功能减退症7.脂肪肝入院诊断51.冠状动脉粥样硬化心脏病 实验室检查6项目结果BNP612pg/ml (100)尿常规潜血 1+尿蛋白 3+尿糖 1+糖化血红蛋白6.9%(4.0-6.0%)生化结果葡萄糖 7.87mmol/l(3.9-6.1)TC 11.39mmol/l (3.6-5.8)TG 17.50mmol/l (0.5-1.7)HDL-C 0.66mmol/l(0.8-1.6)LDL-C 2.99mmol/l(1.8)肌酐 338umol/l （58-110）游离甲功三项FT3 3.69pmol/l (3.86-6.00)TSH 6.14IU/ml (0.34-5.60)心肌损伤三项肌酸激酶同工酶 8.20ng/ml （0-4.3）肌红蛋白 484ng/ml （107）实验室检查6项目结果BNP612pg/ml (100)尿辅助检查71.床旁胸片可能是心功能异常和吸烟所致，未见异常辅助检查71.床旁胸片可能是心功能异常和吸烟所致，未见异常辅助检查82.心脏彩超左心增大（左房 41mm，左室舒张末内径 58mm）二尖瓣少量返流，主动脉瓣钙化，左心功能减低左心功能减低，左心室EF：42%（静态LVEF50%即为心室功能降低）辅助检查82.心脏彩超左心增大（左房 41mm，左室舒张末初末药物治疗对比图9药品名称用量频次作用药品名称用量频次阿司匹林0.1g1/晚抗血小板凝集阿司匹林0.1g1/晚阿托伐他汀 20mg 1/晚非诺贝特 0.2g 1/早调脂稳定斑块阿托伐他汀 20mg 1/晚非诺贝特 0.2g 1/早依折麦布 10mg 1/早荷丹片 2#2/日硝苯地平 30mg 1/早厄贝沙坦 150mg 1/早降压硝苯地平 30mg 2/日特拉唑嗪 2mg 1/晚呋塞米片 20mg 3/日螺内酯 20mg 1/早利尿呋塞米片 20mg 3/日螺内酯 20mg 1/早初末药物治疗对比图9药品名称用量频次作用药品名称用量频次阿司初末药物治疗对比图10药品名称用量频次作用药品名称用量频次-酮酸 4#3/日改善肾功-酮酸 4#3/日尿毒清颗粒 5g 3/日甘精胰岛素 35iu a.c ih降糖甘精胰岛素 35iu a.c ih门冬胰岛素（笔芯）36iu 3/日餐前皮下注射-补充甲状腺激素左甲状腺素片 12.5mg 1/早初末药物治疗对比图10药品名称用量频次作用药品名称用量频次复查结果对比11项目初查结果复查结果降低百分比BNP612pg/ml 190pg/ml-血脂分析TC 11.39mmol/l TG 17.50mmol/l LDL-C 2.99mmol/l HDL-C 0.66mmol/l TC 6.91mmol/lTG 0.04mmol/lLDL-C 2.21mmol/lHDL-C 0.83mmol/lTC 39.3%TG 42.6%LDL-C 26.1%HDL-C 25.8%BNP较之前明显下降，心衰症状缓解；总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平降低，高密度脂蛋白胆固醇水平升高，血脂降低，危害性降低；复查结果对比11项目初查结果复查结果降低百分比BNP612p出院情况12患者病情好转，精神、饮食、睡眠可。查体：T 36.7 P 76次/分 R 19次/分 BP 145/60mmHg 神清语利，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。出院情况12患者病情好转，精神、饮食、睡眠可。出院情况131.近期目标症状明显好转：胸闷、心衰缓解体格检查未见明显异常化验结果未见明显异常出院情况131.近期目标出院情况2.远期目标继续服用药物治疗定期复查各脏器功能降低突发危险、提高患者生活质量2024/7/5出院情况2.远期目标2023/8/12病例分析151.药物治疗原则2.用药方案讨论3.小结病例分析151.药物治疗原则什么是高脂血症16由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症，脂质不溶或微溶于水必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高脂血症常为高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia），表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有。什么是高脂血症16由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高脂血症的分类171.原发性，罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病；2.继发性，常见于控制不良糖尿病，饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征，肾透析、肾移植、胆道阻塞，口服避孕药等。高脂血症的分类 171.原发性，罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病为什么需要降血脂18冠心病、冠心病、脑缺血、脑缺血、脑梗塞脑梗塞等等急性心肌梗死、急性心肌梗死、脑栓塞、猝死脑栓塞、猝死等等血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，直接参与动脉粥样硬化的形成，可导致冠心病、中风等，危害更大为什么需要降血脂18冠心病、脑缺血、脑梗塞等急性心肌梗死、脑为什么需要降血脂19尤其是门诊上最常见的冠心病、糖尿病、缺血性脑卒中、高血压合并三个以上危险因素等众多类型的心血管疾病患者来说，他们的血脂控制应该比正常人更严格，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）只有控制得比正常水平更低，才能最终利于其未来心血管事件发生几率的降低为什么需要降血脂19尤其是门诊上最常见的冠心病、糖尿病、缺血血脂指南20综观近期血脂指南及他汀类共识：对于极高危患者，LDL-C治疗目标均为降幅50%或降至1.8mmol/L血脂指南20综观近期血脂指南及他汀类共识：对于极高危患者，L目前用于临床的药物211.他汀类 HMGCoA还原酶抑制剂，即胆固醇生物合成酶抑制剂2.贝特类 适用于高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症3.烟酸类 降脂作用机制尚不十分明确，不良反应大，一般不单独应用-烟酸缓释片4.胆酸螯合剂-考来烯胺5.胆固醇吸收抑制剂依折麦布目前用于临床的药物211.他汀类 HMGCoA还原酶抑药物治疗原则221.他汀类是一线选择，根据需要逐渐调整他汀强度2.单用他汀类药物不能使LDL-C降至1.8 mmol/L(70mg/dl)时，仍可联用第2种降胆固醇药物，应考虑联合应用胆汁酸鳌合剂或依折麦布使其达标。当LDL-C达标而非HDL-C和TG仍然升高时，可加用贝特类药物、烟酸或高剂量的-3脂肪酸以降低TG。药物治疗原则221.他汀类是一线选择，根据需要逐渐调整他汀强联合调脂治疗的药物选择联合调脂治疗的药物选择23他汀类药物他汀类药物LDL 未达标未达标HDL 未达标未达标TG 未达标未达标*烟酸烟酸*贝特类贝特类 鱼油鱼油*烟酸烟酸*贝特类贝特类*增加他汀药物剂量增加他汀药物剂量*烟酸烟酸*贝特类贝特类 依折麦布（益适纯）依折麦布（益适纯）*=肌病危险增加肌病危险增加Grundy S,Am J Cardiol 2002;90:1135-38联合调脂治疗的药物选择23他汀类药物LDL 未达标HDL 未他汀类-作用机制24他汀类-HMG-CoA还原酶抑制剂 抑制胆固醇的合成他汀类-作用机制24他汀类-HMG-CoA还原酶抑制5项经典他汀类里程碑临床试验255项经典他汀类里程碑临床试验25他汀他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定近近20年的循证历程年的循证历程26他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定近20年的循中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果REALITY：中国大部分高危中国大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者未能达标27Yangfeng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 中国第二次血脂治疗现状调研结果REALITY：中国大部分IAS指南：RCT表明即便接受最大剂量他汀，多数患者仍无法达到LDL-C70mg/dl的目标28TNT和IDEAL研究中大剂量阿托伐他汀（80mg/天）治疗中LDL-C水平的分布情况，大多数患者大多数患者LDL-C水平未水平未达到小于达到小于70mg/dl（1.8mmol/L)IAS指南：RCT表明即便接受最大剂量他汀，多数患者仍无法达他汀剂量加倍的风险他汀剂量加倍的风险/利益比利益比他汀他汀“6“6原则原则”的存在决定难以通过提高剂量降脂达标的存在决定难以通过提高剂量降脂达标29他汀剂量加倍的风险/利益比他汀“6原则”的存在决定难以通过依折麦布-作用机制30依折麦布分布在小肠刷状缘并在依折麦布分布在小肠刷状缘并在此此抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的收的 54%导致导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除内的胆固醇清除不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素和脂溶性维生素的吸收的吸收同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细肠上皮细胞胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理依折麦布-作用机制30依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制依折麦布对肠道胆固醇吸收依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响及胆固醇合成的影响31依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响31依折麦布与他汀机制互补，依折麦布与他汀机制互补，同时抑制胆固醇的吸收与合成同时抑制胆固醇的吸收与合成32依折麦布与他汀机制互补，同时抑制胆固醇的吸收与合成32联合用药双重抑制33合成指标合成指标与与 TC 比率比率吸收指标吸收指标与与 TC 比率比率他汀对吸收与合成的反作用他汀对吸收与合成的反作用依折麦布的作用与他汀相反依折麦布的作用与他汀相反依折麦布联合他汀治疗的互补效应依折麦布联合他汀治疗的互补效应联合用药 双重抑制33合成指标与 TC 比率吸收指标与 依折麦布联合他汀治疗比他汀单药更加轻依折麦布联合他汀治疗比他汀单药更加轻松达到松达到50%34依折麦布依折麦布/辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照*p 0.001 全部配对对照组全部配对对照组6周后周后LDL-C从基线的变化从基线的变化*Ballantyne CM et al.Am Heart J 2005;149:464-473Am Heart J.2005;149(3):464473.依折麦布联合他汀治疗比他汀单药更加轻松达到50%34依折麦布52周研究提示他汀周研究提示他汀/依折麦布联合治疗依折麦布联合治疗降降LDL-C作用更持久作用更持久35Okada K,et al.Atherosclerosis 2012;224:454-45652周研究提示他汀/依折麦布联合治疗降LDL-C作用更持久联合治疗双重抑制36联合治疗一步到位联合治疗一步到位三步剂量翻倍三步剂量翻倍102030405060LDLC 降低降低%0他汀他汀 10 mg20 mg40 mg80 mg他汀他汀 10 mg+益适纯益适纯 10 mg额外的LDL-C降低:一步还是三步?+6%+6%+6%+25%在他汀类治疗的基础上加用益适纯在他汀类治疗的基础上加用益适纯10mg就能达到他汀类药物从就能达到他汀类药物从10mg起三次起三次剂量倍增后降低剂量倍增后降低LDL-C的疗效。表明益适纯联合他汀类治疗能够更有效地、的疗效。表明益适纯联合他汀类治疗能够更有效地、一步到位降低一步到位降低LDL-C水平。水平。联合治疗 双重抑制36联合治疗一步到位三步剂量翻倍10203他汀他汀/依折麦布联合治疗依折麦布联合治疗达标率显著优于他汀剂量加倍达标率显著优于他汀剂量加倍37Bays HE,et al.Am J Cardiol 2011;108:523-530他汀/依折麦布联合治疗达标率显著优于他汀剂量加倍37Bay单独使用依折麦布（益适纯）及与他汀类联单独使用依折麦布（益适纯）及与他汀类联合使用的安全性比较合使用的安全性比较38安慰剂安慰剂益适纯益适纯10 mg他他汀类汀类 益适纯益适纯+他他汀类汀类n=259n=262n=936n=925总不良反应64686564消化道不良反应18211817肝功能(3x 正常值上限)*肝功能异常总发生率 000.4%1.3*ALT基线质正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5-GT 1333.6CPK(10 x ULN)00%10%肌痛5%5%4%4.5*均为无症状继续服药或停药后可逆的Davidson,JACC 2002;40:2125；Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15；Melani,EHJ 2003;24:717-728；Kerzner,AJC 2003;91:418-424单独使用依折麦布（益适纯）及与他汀类联合使用的安全性比较38联合应用的不良反应39当依折麦布与他汀类合用时，偶见胸痛、眩晕、头痛、肌肉痛和上呼吸道感染等不良反应。依折麦布不影响细胞色素P450的活性，所以与他汀类药物联用时安全性和耐受性良好。在依折麦布单药治疗或联合他汀治疗的患者中很少有肌病等不良反应的报道。因此他汀类药物联合依折麦布是优势互补、最优势互补、最佳的组合。佳的组合。联合应用的不良反应39当依折麦布与他汀类合用时，偶见胸痛、眩他汀类联用依折麦布小结401.降脂效果更佳2.作用更持久3.安全性更高他汀+依折麦布=強效+安全他汀类联用依折麦布小结401.降脂效果更佳他汀+依折麦布贝特类-作用机制411.增强增强脂蛋白酯酶的活性脂蛋白酯酶的活性-促进促进VLDLVLDL、CMCM等富等富 含含TGTG的脂蛋白颗粒中的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解甘油三酯的水解2.2.抑制抑制肝脏肝脏合成合成甘油三酯甘油三酯3.增加高密度脂蛋白合成增加高密度脂蛋白合成-促进促进胆固醇胆固醇逆转运逆转运贝特类-作用机制411.增强脂蛋白酯酶的活性-促进VLLipidEffectsofFenofibrateAfter4Months42Lipid Effects of Fenofibrate A混合性血脂异常患者混合性血脂异常患者依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平43混合性血脂异常患者依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平43总结44对于混合性血脂异常，首要治疗目标仍是降低LDL-C，他汀仍应被视为基本治疗药物。严重高甘油三酯血症的患者，则应降低TG水平作为首要治疗目标，此时常需首选贝特类药物。他汀联合依折麦布治疗能更好的达到50%降幅。联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低LDL-C水平，而不增加不良反应危险性。总结44对于混合性血脂异常，首要治疗目标仍是降低LDL-C，用药监护451.他汀类他汀类肌毒性肌毒性 长期服用的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶(ALT)及肌酸激酶(CK)等项目，肌病未及时发现，可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭他汀类药物致肌病的危险因素用药监护451.他汀类肌毒性 他汀类药物致肌病的危险因素用药监护462.三联降脂三联降脂益适纯与他汀类联合应用的不良反应有：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。贝特类与他汀类联合应用，发生肝肾损害和横纹肌溶解症的危险明显增加，尤其是对于肝肾功能不全的患者需定期查肝、肾功能和肌酶含量。用药监护462.三联降脂47谢谢谢谢47谢谢