生物药物的质量管理与控制课件

第二章第二章 生物药物的质量管理与控制生物药物的质量管理与控制7/4/20241第一节第一节 生物药物质量的评价生物药物质量的评价一、生物药物质量检验的程序与方法一、生物药物质量检验的程序与方法、取样、取样、性状观测、性状观测、鉴别、鉴别、杂质检查、杂质检查、安全性检查、安全性检查、含量测定、含量测定、检验报告、检验报告7/4/20242取样（）：科学性、真实性与代取样（）：科学性、真实性与代表性表性l一般药品的抽样方法：一般药品的抽样方法：l每批药品在件以下每批药品在件以下(含件含件)抽样件，抽样件，l件以上每增加件多抽件，件以上每增加件多抽件，l不足件以件计；不足件以件计；l在在每每件件包包装装中中从从上上、中中、下下不不同同部部位位抽抽取取个个以以上上小包装进行检查。小包装进行检查。l凡凡需需进进行行药药品品外外观观性性状状检检查查时时，检检查查样样品品的的具具体体数数量量(支支、瓶瓶、片片或或粒粒等等)应应符符合合中中华华人人民民共共和和国国药典关于检验抽样数量的要求。药典关于检验抽样数量的要求。7/4/20243性状（）性状（）.外观：状态，颜色，形状等；外观：状态，颜色，形状等；、臭、味：气味，味道；、臭、味：气味，味道；、稳定性：、稳定性：、溶解度等物理常数。、溶解度等物理常数。7/4/20244 例：苯丙氨酸（）拼音名：英文名：书页号：年版二部 本品为氨基苯丙酸。按干燥品计算，含不得少于。【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶。比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每中约含的溶液，依法测定(附录)，比旋度为至。返回7/4/20245鉴别（）鉴别（）药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。品的真伪。专属性专属性再现性再现性灵敏度灵敏度7/4/20246 例：苯丙氨酸 【鉴别】()取本品约，加水，加热使溶解，加茚三酮约，加热，溶液显蓝紫色。（）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集图)一致。7/4/20247 杂质检查杂质检查 纯纯度度要要求求即即药药物物的的杂杂质质检检查查，亦称限度检查、纯度检查（亦称限度检查、纯度检查（）一般杂质：水、酸碱物等；一般杂质：水、酸碱物等；特殊杂质：副产物特殊杂质：副产物7/4/20248安全性检查安全性检查毒性毒性无菌无菌热原热原降压物等降压物等热原热原 取本品，加氯化钠注射液制成每中含的溶液，依法检查取本品，加氯化钠注射液制成每中含的溶液，依法检查(附录附录)，剂，剂量按家兔体重量按家兔体重每注射，应符合规定每注射，应符合规定(供注射用供注射用)。7/4/20249【检查】酸度 取本品，加水溶解后，依法测定(附录)，值应为。溶液的透光度 取本品，加水溶解后，照分光光度法(附录)，在的波长处测定透光率，不得低于。氯化物 取本品，依法检查(附录)，与标准氯化钠溶液制成的对照液比较，不得更浓()。硫酸盐 取本品，依法检查(附录)，与标准硫酸钾溶液制成的对照液比较，不得更浓()。铵盐 取本品，依法检查(附录)，与标准氯化铵溶液制成的对照液比较，不得更深()。其他氨基酸 取本品，精密称定，加水制成每中含的溶液，照薄层色谱法(附录)试验，吸取上述溶液，点于硅胶薄层板上，以正丁醇水冰醋酸()为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液()，在干燥分钟，立即检视，应只显一个紫色斑点。干燥失重 取本品，在干燥小时，减失重量不得过(附录)。炽灼残渣 取本品，依法检查(附录)，遗留残渣不得过。铁盐 取本品，依法检查(附录)，与标准铁溶液制成的对照液比较，不得更深()。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录 第二法)，含重金属不得过百万分之十。砷盐 取本品，加水溶解后，加盐酸，依法检查(附录 第一法)，应符合规定()。7/4/202410含量测定（）含量测定（）药物在通过鉴别无药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。进行有效成分含量测定。【含量测定】取本品约，精密称定，加无水甲酸溶解后，加冰醋酸，照电位【含量测定】取本品约，精密称定，加无水甲酸溶解后，加冰醋酸，照电位滴定法滴定法(附录附录)，用高氯酸滴定液，用高氯酸滴定液()滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每高氯酸滴定液每高氯酸滴定液()相当于的。相当于的。7/4/202411原始记录原始记录供试品名称、批号、数量、来源（送检或供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、将观察到的现象、操作步骤、检验数据、操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。涂改。7/4/202412涂改方式：划一条细线，在右上角写涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。正确数字，并盖章签名。例例 9.6543-8.1270 1.5272张某某张某某例例0.1031例例消耗消耗22.31ml张某某张某某张某某张某某7/4/202413检验记录检验记录(省略上半页：苯甲酸省略上半页：苯甲酸)检查检查溶液颜色溶液颜色 =0.0217.5698 16.5574 1.0124符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 样样 放置放置符合规定符合规定鉴别鉴别 样样 滴滴.黑色黑色符合规定符合规定性状性状 白色粉末白色粉末符合规定符合规定7/4/202414检验报告书检验报告书(省略上半页省略上半页)例例溶液颜色溶液颜色 0.07 =0.02 符合规定符合规定负责人负责人 李力李力 复核人复核人 罗红罗红 检验人检验人 张谦张谦结论结论 本品经检验符合（中国药典年版）规定本品经检验符合（中国药典年版）规定含量含量 符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 符合规定符合规定检查检查鉴别鉴别 应生成黑色应生成黑色 生成黑色生成黑色 符合规定符合规定性状性状 应白色粉末应白色粉末 白色粉末白色粉末 符合规定符合规定检验项目检验项目 检验标准检验标准 检验结果检验结果 检验结论检验结论7/4/202415二、药物的二、药物的药物的体内过程，又称为药物代谢（药物的体内过程，又称为药物代谢（），是药理学的重要组），是药理学的重要组成部分。指机体对外源化学物的吸收（）、分布成部分。指机体对外源化学物的吸收（）、分布()、代谢、代谢()及排泄及排泄()过程。过程。研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（）研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（）、分布（）、代谢（）和排泄（）。、分布（）、代谢（）和排泄（）。7/4/202416、：、：,吸收吸收:药物从给药部位进入血液的过程叫药物从给药部位进入血液的过程叫吸收。吸收。、：，分布、：，分布:药物由血液运送到机体各组织的药物由血液运送到机体各组织的过程过程、：，代谢、：，代谢:药物经过生物体内酶促反应，发药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物生化学结构变化，成为其代谢产物、：，排除、：，排除:药物由体内排出体外的过程药物由体内排出体外的过程 7/4/202417 药品标准（药品标准（）：是国家对药品质量规格）：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。法定依据。第二节第二节 药物质量标准药物质量标准药品标准药品标准 年以前：药品标准国家药品标准地方标准年以后：药品标准国家药品标准中国药典注册标准部颁标准局颁标准中国药典注册标准部颁标准局颁标准中国药典中国药典 v分设 个专业组，即：中医专业组、中药材、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一、二、三组、抗生素专业组、生化药品、生物制品专业组、放射性药品专业组、药品名词专业组。一部收载中药材、植物油脂中药成方及单味制剂,二部收载化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。中国药典 年版英文版v二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用。v增设了民族药、微生物、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品、病毒制品、细菌制品、体细胞治疗与基因治疗、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代.为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。v：，缩写为（）中国药典中国药典 内容：内容：凡例凡例 正文正文 附录附录 阿司匹林的质量标准阿司匹林的质量标准阿司匹林阿司匹林 7/4/202423 7/4/202424（二）美国药典（），（三）英国药典（）（四）日本药局方及解说书（）（五）国际药典 7/4/202425第三节第三节 生物药物的科学管理生物药物的科学管理一、药品管理法：一、药品管理法：二、规范：二、规范：7/4/202426 药品生产管理规范药品生产管理规范 对药品各方面，如人员、厂房、设备、对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照的规定组织生产，严格把关。必须按照的规定组织生产，严格把关。7/4/2024277/4/202428 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(,)(,)是临床试验全过程的标准规范。制定的目是临床试验全过程的标准规范。制定的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国年起开始了解国际上的信息，安全。我国年起开始了解国际上的信息，年月日正式颁布并实施年月日正式颁布并实施 药品临床试验管理药品临床试验管理规范规范。7/4/202429 药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范，（）是关于药品非临床研究中实验设计、操是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即，对料的规定，要求制定标准操作规程即，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。的规定。7/4/202430 药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范，()()是控制药品流通环节有可能发生质量问题的是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的是年月由国家药监局发布，理程序，现行的是年月由国家药监局发布，年月日起实施，是国家药监局发布的一部年月日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的。第一部纳入法律范畴的。7/4/2024317/4/202432 中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范，()()是中药种植（养殖）的标准化，应遵循原则，是中药种植（养殖）的标准化，应遵循原则，是年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过是年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，只是一个大原则，具体每质量的均一和稳定性，只是一个大原则，具体每味药材需有各自的（操作规程），满足符合标准味药材需有各自的（操作规程），满足符合标准的药材的种植是中药生产的第一车间。的药材的种植是中药生产的第一车间。7/4/202433 中药提取生产质量管理规范中药提取生产质量管理规范，()过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的规则，对中药最终质燥等单元操作，制定严格的规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又在规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，是中药生产的都要有明确的数字化的质量标准，是中药生产的第二车间的标准。第二车间的标准。7/4/202434第六节第六节 新药研究和开发的主要过程新药研究和开发的主要过程一、主要过程：一、主要过程：确定研究计划确定研究计划 准备化合物准备化合物 药理筛选药理筛选化学试验化学试验临床前临床前临床临床注册注册售后售后7/4/2024357/4/202436发现发现 期期 期期 期期 期期政政府府审审批批 临床前临床前研究研究临床实验临床实验 平均约平均约 年年7/4/202437临床试验临床试验 可分为三期，可分为三期，一期是在健康志愿者上试用，一期是在健康志愿者上试用，二期是在少数患者上试用，二期是在少数患者上试用，三期在大量患者上试用。三期在大量患者上试用。7/4/202438申报资料项目综述资料：、药品名称。、证明性文件。、立题目的与依据。、对主要研究结果的总结及评价。、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。、包装、标签设计样稿。7/4/202439药学研究资料、药学研究资料综述。、药材来源及鉴定依据。、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。7/4/202440、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。、质量研究工作的试验资料及文献资料。、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有关资料。、样品检验报告书。、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。7/4/202441药理毒理研究资料、药理毒理研究资料综述。、主要药效学试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。7/4/202442、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。、致突变试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。7/4/202443临床试验资料、临床试验资料综述。、临床试验计划与方案。、临床研究者手册。、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。、临床试验报告。7/4/202444二、原料药研究、化学结构;、理化性质：性状 理化常数：溶解性 晶形 油水分配系数 解离值 异构体 7/4/202445、新药鉴别、纯度、稳定性：物理稳定性 化学稳定性 微生物稳定性 7/4/202446三、基因工程药物的开发研制及申报程序工程细胞的构建与实验室研究阶段中试与质量检定阶段临床试生产与正式生产7/4/202447本章总结掌握生物药物质量检验基本程序掌握生物药物质量检验基本程序掌握药品质量标准定义及内容掌握药品质量标准定义及内容熟悉中国药典使用方法熟悉中国药典使用方法了解新药研究基本程序了解新药研究基本程序熟悉生物药物科学管理规范熟悉生物药物科学管理规范7/4/202448