生物药剂学与药物动力学课件

生物生物药剂学与学与药物物动力学力学第八章第八章 单室模型单室模型 内容概要内容概要n 静脉注射静脉注射n 静脉滴注静脉滴注n 血管外给药血管外给药2020/11/142 第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药法解析药物动力学参数：一、血药法解析药物动力学参数：无吸收过程的线性单室模型无吸收过程的线性单室模型X X0 0：给药量（：给药量（mgmg）X X：体内药物量（：体内药物量（mgmg）V V：表观分布容积（：表观分布容积（L L）C C：血药浓度（：血药浓度（ug/mlug/ml）XeXe：排出体外的药物量（：排出体外的药物量（mgmg）K K：消除速度常数（：消除速度常数（hrhr-1-1）X X0 0X XV VC CXeXeK K2020/11/143X X0 0X XV VC CXuXuKexKexXmXmXbXbKbKbKmKm经各种途径消除药物的路径经各种途径消除药物的路径X=Xu+Xm+Xb X=Xu+Xm+Xb K=Kex+Km+KbK=Kex+Km+KbKexKex：尿中排泄速度常数（：尿中排泄速度常数（hrhr-1-1）KmKm：代谢速度常数（：代谢速度常数（hr hr-1-1 ）KbKb：胆汁，肺，汗腺等其它：胆汁，肺，汗腺等其它 排泄速度常数（排泄速度常数（hr hr-1-1 ）XuXu：尿中排泄的药物量（：尿中排泄的药物量（mgmg）XmXm：被代谢的药物量（：被代谢的药物量（mgmg）XbXb：其它途径排泄的药物量（：其它途径排泄的药物量（mgmg）2020/11/144体内药物按一级反应速度递减时体内药物按一级反应速度递减时dXdXdtdt=KXKXn nKXKX=(n=1)(n=1)(1)(1)积分得：积分得：X=X X=X0 0 e e-kt-kt两边取对数得：两边取对数得：lgX=lgXlgX=lgX0 0-Kt/2.303-Kt/2.303(2)(2)(3(3)2020/11/145推导过程：推导过程：dXdXdtdt=KXKXdXdXX X=KdtKdt对对 t t 从从 0 0 积分到积分到 t t，0 t0 t当当 t=0 t=0 时，时，X=XX=X0 0（给药量），（给药量），X X0 0 X X 积分：积分：dXdXX X=-K-Kdtdtx xx x0 0t to olnX =-ktx xx x0 0t to olnX-lnX0=KtlnlnX XX X0 0=-Kt=-KtX XX X0 0=e=e-Kt-KtX=XX=X0 0e e-Kt-KtlogX=logXlogX=logX0 0-Kt/2.303-Kt/2.3032020/11/146 X=CV X=CV 血管内给药时血管内给药时 C C0 0=X=X0 0/V/V(4)（4 4）式代入到（）式代入到（2 2）或（）或（3 3）式得）式得C=CC=C0 0e e-Kt-KtlogC=logClogC=logC0 0-Kt/2.303-Kt/2.303由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值(5)(6)2020/11/147C=CC=C0 0e e-Kt-KtC C0 0CtlogClogC0 0lgClgC1 1lgClgClgClgC2 2t t1 1t t2 2t t斜率斜率(slope)=-(slope)=-K2.303=lgclgc2 2-lgc-lgc1 1t t2 2-t-t1 1lgC=lgClgC=lgC0 0-Kt/2.303-Kt/2.303血药浓度与时间关系血药浓度与时间关系用图解析：用图解析：Y=a+btY=a+bt2020/11/148最小二乘法求算最小二乘法求算k k 和和C C0 0lgC=lgClgC=lgC0 0-Kt/2.303-Kt/2.303Y=a+btY=a+bt2020/11/149 生物半衰期和消除速度常数的关系生物半衰期和消除速度常数的关系生物半衰期生物半衰期t t1/21/2 ：体内药物减少一半所需要的时间：体内药物减少一半所需要的时间推导过程：推导过程：由关系式：由关系式：X=X X=X0 0e e-kt-kt 当时间当时间t t为为 t t1/21/2 时时 X=X X=X0 0/2/2 得：得：X X0 0/2=X/2=X0 0e e-K t-K t 同除以同除以X X0 0,取对数取对数 得：得：ln1/2=-K tln1/2=-K t1/21/2,ln1/2=0.693 ,ln1/2=0.693 t t1/21/2=0.6930.693/K/K2020/11/1410表观分布容积表观分布容积（V）X X0 0:静注剂量，静注剂量，C C0 0：初始浓度：初始浓度 2020/11/1411 血药浓度血药浓度-时间曲线下的面积（时间曲线下的面积（AUCAUC）CtC0AUC AUC 对曲线对曲线下的面积积分下的面积积分=C dtC dt0 0AUCAUCt t 从从 0 0 到到 AUCiv=Co/KAUCiv=Co/K =Xo/KV =Xo/KV单位：单位：ug.hr.mlug.hr.ml-1-1推导过程：推导过程：=C dtC dt0 0AUCivAUCivC=CC=C0 0e e-Kt-Kt=e e-Kt-Kt dtdt0 0AUCivAUCivCoCo=Co-e=Co-e-Kt-Kt/K/K 0 0=Co/K=Co/K*梯形求和公式梯形求和公式2020/11/1412 清除率（总体清除率）：清除率（总体清除率）：TBCLTBCL清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少 体积的血液中的药物。体积的血液中的药物。TBCL=-dX/dtC因为因为dXdXdtdt=KXKXTBCL=KXKXC又因为又因为V=X/CV=X/CTBCL=K V,TBCL=K V,单位：单位：ml/minml/min2020/11/1413二、尿药法解析药物动力学参数二、尿药法解析药物动力学参数 应用背景：应用背景：n药物本身测定困难；药物本身测定困难；n某些药物血药浓度过低，难以准确测定；某些药物血药浓度过低，难以准确测定；n血液中存在药物测定的干扰物质；血液中存在药物测定的干扰物质；n缺乏医护条件，不便对用药对象多次采血；缺乏医护条件，不便对用药对象多次采血；n符合条件：药物服用后，较多原形药物从尿中排泄，符合条件：药物服用后，较多原形药物从尿中排泄，并且尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成并且尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成 正比（肾排泄符合一级速度过程）。正比（肾排泄符合一级速度过程）。2020/11/1414（一）（一）速率法尿排泄速度与时间的关系速率法尿排泄速度与时间的关系尿中药物的排泄速度：尿中药物的排泄速度：dXudXudtdtdXudXudtdt=Ke X=Ke Xo eKe X=Ke Xo e-Kt-Kt两边取对数得：两边取对数得：=lg Ke X=lg Ke X0 0-K t/2.303-K t/2.303dXudXudtdtlglg2020/11/1415lg Ke Xlg Ke X0 0t t斜率斜率=slope=-=slope=-K K2.3032.303可以求出可以求出KeKedXudXudtdt lg lg单室模型静脉尿药排泄速度单室模型静脉尿药排泄速度-时间半对数图时间半对数图对上式中对上式中dXudXudtdt lg lg对对t t 作图得一条直线作图得一条直线2020/11/1416*注意问题注意问题n作图所得的直线斜率仅与体内药物总消除速度常数有关作图所得的直线斜率仅与体内药物总消除速度常数有关ndXu/dt 用用 Xu/t代替代替nt用中点时间用中点时间tc表示表示n t集尿时间间隔，不大于或等于集尿时间间隔，不大于或等于2倍药物半衰期倍药物半衰期2020/11/1417（二）亏量法（总和减量法）（二）亏量法（总和减量法）尿排泄量与尿排泄量与时间关系时间关系X Xu u =X X0 0 当药物完全以原型药物经肾排泄时：当药物完全以原型药物经肾排泄时：即原型药物由尿排泄总量即原型药物由尿排泄总量=静脉给药剂量静脉给药剂量X Xu u X X0 0=K Ke e K K X Xu u X X0 0=K Ke e K K X Xu u =X Xu u (1-e(1-e-Kt-Kt)移项取对数得：移项取对数得：lg(Xlg(Xu u -X-Xu u)=lgX)=lgXu u -K t/-K t/2.3032.303=K Ke e K K X X0 0(1-e(1-e-Kt-Kt)2020/11/1418图解图解lg(Xlg(Xu u -X-Xu u)=lgX)=lgXu u -K t/2.303-K t/2.303X Xu u=X=Xu u（1-e1-e-Kt-Kt）X Xu u lg(Xlg(Xu u-X-Xu u)lgX lgXu uslope=-K/2.303slope=-K/2.303X Xu u tt尿尿中中药药物物累累积积排排泄泄量量2020/11/1419*速度法与亏量法比较速度法与亏量法比较n亏量法作图容易，k值求算准确n亏量法需求出X Xu u，收集尿样时间长(7个t1/2)lglgdXudXudtdt=lg Ke X=lg Ke X0 0-K t/2.303-K t/2.303Lg(XLg(Xu u -X-Xu u)=lgX)=lgXu u -K t/2.303-K t/2.3032020/11/1420(三)肾清除率(renal clearance ratio）肾清除率：指在一定时间内（以每分钟为单位）肾脏能肾清除率：指在一定时间内（以每分钟为单位）肾脏能 清除多少容积（清除多少容积（mlml）血浆中药物的能）血浆中药物的能力。力。肾清除率肾清除率=单位时间内肾脏排泄药物的总量单位时间内肾脏排泄药物的总量当时血浆中的药物浓度当时血浆中的药物浓度肾清除率的正常值肾清除率的正常值=125ml/min=125ml/min单位：单位：ml/min,L/hml/min,L/h Clr=Clr=dXudXudtdtC Ke X=C=Ke VdXudXudtdt=Clr*Clr*C C2020/11/1421第二节第二节 静脉滴注静脉滴注(静脉输注静脉输注)一、血药浓度一、血药浓度 1.1.模型建立模型建立:以恒定速度向血管内连续注入药物，涉及两个速度常数以恒定速度向血管内连续注入药物，涉及两个速度常数。X XV VC CXeXeK K0级级1级级K K0 0K K0 0：0 0 级速度常数：滴注速度常数（级速度常数：滴注速度常数（ug/hrug/hr）K K：一级速度常数：消除速度常数（：一级速度常数：消除速度常数（hrhr-1-1）2020/11/1422 2.药物量药物量(X)随时间关系随时间关系dXdXdtdt=K K0 0 K X K X 积分得：积分得：X X (1-(1-e e-Kt Kt)=K K0 0 K K 因为因为 X=V C X=V CC C (1-(1-e e-Kt-Kt)=K K0 0 KVKV 2020/11/1423X X (1-(1-e e KtKt )的推导的推导 =K K0 0 K K dXdXdtdt=K K0 0 K X K X 由由dXdXdtdt+KX=K+KX=K0 0 两边同乘e eKtKtdXdXdtdt+K X +K X e eKtKt =K=K0 0 e eKtKte eKtKtd ddtdt(xe(xeKtKt)左边式为两边积分得两边积分得e eKtKt+I +I（积分常数）（积分常数）xexeKt Kt=K K0 0K K两边同除两边同除e eKtKt+I+I e e-KtKt x x=K K0 0K Kt=0 时，时，X=0,则则 I=-K K0 0K KX X (1-(1-e e KtKt )=K K0 0 K K C C (1-(1-e e KtKt )=K K0 0 KVKV 2020/11/14243.稳态血药浓度稳态血药浓度(坪浓度坪浓度)CsstC C (1-(1-e e KtKt )=K K0 0 KVKV C=Css即：即：Css=C=K K0 0KVKV tCCssCss=K K0 0 KVKV 滴速为滴速为2倍倍滴速为滴速为1/2倍倍静脉滴注后血中药物浓度与时间的关系静脉滴注后血中药物浓度与时间的关系2020/11/14254.4.达稳态所需时间达稳态所需时间 （达坪分数（达坪分数fssfss与半衰期与半衰期t t1/21/2的关的关系）系）静脉滴注达坪浓度前静脉滴注达坪浓度前 C Ke但是经过一定时间后，吸收结束但是经过一定时间后，吸收结束无吸收无吸收2020/11/1434推导过程推导过程dXdt=KaXa-KX dXdt+KX=KaXa考虑吸收率考虑吸收率 F F 时时 Xa Xa 的初始值为的初始值为FXoFXo 则则 Xa=FXo e Xa=FXo e-Ka t-Ka t代入上式得：代入上式得：dXdt+KX=KaFXo e-Ka t两边同乘：两边同乘：e KtdXdt+KX+KX e Kt=KaFXo=KaFXo e e-(Ka K)t-(Ka K)te Kt两边积分得：两边积分得：KaFXoKa-KX e Kt=e-（Ka-K)t+I两边同除：两边同除：e KtKaFXoKa-KX=e-Kat+I e-Ktt=0 时时 X=0：I=FXoKaKa-KX=(e Kt-e Ka t)KaFXo Ka-KC=(e Kt-e Ka t)KaFXo V(Ka-K)2020/11/14352.达峰时间（达峰时间（tmax）Ka2FXo V(Ka-K)e Katmax e K tmax C=KaFXo V(Ka-K)(e Kt-e Ka t)dCdtV(Ka-K)KaKFXo 0tmax=ln Ka-ln Kln Ka-ln KKa-KKa-K=2.3032.303Ka-KKa-KlgKaKaK KKa/K=Ka/K=e e Kt max Kt max /e e Ka t Ka t maxmax2020/11/1436 峰浓度（峰浓度（Cmax）代入到：得：Cmax=FXoFXoV VKaFXoKaFXoKVKVe e Kt maxKt max=e e Ka t maxKa t maxX=(e(e Kt Kt-e e Ka t Ka t)KaFXoKaFXo Ka-KKa-KKa/K=Ka/K=e e Kt max Kt max /e e Ka t Ka t maxmax2020/11/1437Ct抛物线方程：CA0A1tA2t2Tm对应Cm，dCdt=A1+2A2t=0tmax=-A12A22020/11/14383.3.表观分布容积表观分布容积(V)(V)和和AUCAUCC dt=C dt=0 0AUC=AUC=FXoFXoK VK V积分法：积分法：FXoFXoK AUCpoK AUCpoV=梯形法：梯形法：AUC=AUC=CnCnK K N-1i=0C C i+1i+1+C+C i i 2 2(t t i+1i+1-t ti i)+CtCt2020/11/1439 4.残数法求残数法求k和和kaC=KaFXo V(Ka-K)(e Kt-e Ka t)KaK,e Ka t 0，C=KaFXo V(Ka-K)e Kt两边取对数：lgC=-t+lgKaFX0 V(Ka-K)k2.303由直线斜率求k2020/11/1440KaFXo V(Ka-K)e Ka te Kt C=KaFXo V(Ka-K)两边取对数：logKaFXo V(Ka-K)e Kt C=-t+log Ka2.303KaFXo V(Ka-K)logCr 由直线斜率求ka2020/11/1441 4.残数法求残数法求k和和kalgCV(ka-k)kaFX0lg-Ka/2.303-K/2.303血药浓度残药浓度2020/11/1442 5.滞后时间滞后时间(t0,Tlag)C=(e(e Kt Kt-e e Ka t Ka t)KaFXoKaFXo V(Ka-K)V(Ka-K)C=(e(e K(t-to)K(t-to)-e e Ka(t to)Ka(t to)KaFXoKaFXo V(Ka-K)V(Ka-K)t0=2.303(lgA-lgC0)Ka-KKa-KKaFXoKaFXo V(Ka-K)V(Ka-K)A=2020/11/1443 二二.尿药排泄数据解析法尿药排泄数据解析法1.速度法速度法:2.药物主要从尿中排泄药物主要从尿中排泄,且且尿中药物排泄速度与当时体内的药物量成正比尿中药物排泄速度与当时体内的药物量成正比dXudXudtdt=Ke XX=(e(e Kt Kt-e e Ka t Ka t)KaFXoKaFXo Ka-KKa-KdXudXudtdt(e(e Kt Kt-e e Ka t Ka t)KeKaFXoKeKaFXo Ka-KKa-K=两边取对数得两边取对数得dXudXudtdt=-lgK K2.3032.303t+KeKaFXoKeKaFXo Ka-KKa-Klg2020/11/14442.减量法：减量法：lg(Xu Xu)=-K K2.3032.303t+XuKaXuKaKa-KKa-Klg以以 lg(Xu Xu)对对 t 作图，直线斜率求作图，直线斜率求 K 值值3.Wagner-Nelson 法法f(Xf(XA A)t t=1 1K KXuXut tt t+(Xu)+(Xu)t t:药物排泄总量与吸收总量之比药物排泄总量与吸收总量之比f f(X(XA A)t t 2020/11/1445三三.血药浓度与尿药浓度的相互关系血药浓度与尿药浓度的相互关系dXudXudtdt=Cl r C斜率斜率=ClrdXudXudtdt=Cl r Ct1-t2t2t1（Xu)=Clr Cdtt2t10-0-o（Xu)=Clr Cdt0=Clr AUC =Clr 0-0-C CK KdXudXudtdtC2020/11/1446汇报结束谢谢大家!请各位批评指正