非他汀类降脂药的临床应用评价课件

非他汀类降脂药的临床应用评价非他汀类降脂药的1烟 酸l属水溶性维生素l剂量大(超过作为维生素用途),能明显调节血脂代谢l二十世纪五十年代,烟酸就作调脂药物用于临床l目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一 烟 酸属水溶性维生素2烟酸降低TG作用强l抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性l减少游离脂肪酸释放l抑制肝脏合成TG,l抑制VLDL合成l减少Apo B合成l促进VLDL的分解代谢l增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用,促进血浆TG的水解烟酸降低TG作用强抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性3烟酸升高HDL-C明显l作用机制？l减少Apo AI分解代谢l与TG降低有关烟酸升高HDL-C明显作用机制？4烟酸中度降低TC与LDL-ClVLDL向LDL的转化减少 抑制肝脏合成VLDL 并促进VLDL分解l烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸,从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸中度降低TC与LDL-CVLDL向LDL的转化减少5ATP III 对烟酸的评价(一)l主要作用降低LDL-C 525%降低TG 2050%升高HDL-C 1535%l副作用:面部发红、高糖血症、高尿酸血症、上消化道不适、肝毒性。l禁忌证:肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。ATP III 对烟酸的评价(一)主要作用6ATP III对烟酸评价(二)已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件l估计降低总死亡率ATP III对烟酸评价(二)已证实的治疗益处7为什么烟酸在临床应用不广泛？l不良反应太常见l病人耐受性差l改变剂型有估计减少不良反应发生率为什么烟酸在临床应用不广泛？不良反应太常见8烟酸(Niacin)药物剂型 Drug Form Dose Range马上释放 Immediate release1、53 g (crystalline)延长释放 Extended release12 g 持续释放 Sustained release12 g烟酸(Niacin)药物剂型 Drug Form9NIASPAN(诺之平)Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Studies+12+2+1+273Placebo13+20128761500 mg qhsPlacebo2000 mg qhs1000 mg qhsDose0103TC404141n+4+22+18HDL-C012814215TGLDL-CMean Percent Change From Baseline to Week 16*Lipid Response to NIASPAN Therapy*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different(P 0、05)from placebo for all lipid variables shown、n=number of patients at baseline、NIASPAN package insert、Miami Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc、;2003、NIASPAN(诺之平)Pooled Efficacy 10Percent Change From Baseline in HDL-C:Dose-Escalation Study3025201510 5 010%15%*22%*26%*5%Change From BaselineNIASPANPlacebo*P 0、05 vs placebo、n=number of patients enrolled、NIASPAN package insert、Miami,Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc、;2003、Dose,mg 500 1000 1500 2000 Placebo (n=87)(n=44)Percent Change From Baseline i11HATS:Percent Change in Stenosis%*P=0、16 for parison with placebo;P3倍3%1%CK2倍3%4%尿酸升高18%15Zhao XQ et al、Am J Cardiol 2004;93:307辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性HDL-Atheroscl13ARBITER-2Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol(ARBITER)2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2 2Taylor AJ,Sullenberger LE,Lee HJ et al、Circulation 2004;ARBITER-2Arterial Biology for 14ARBITER-2l随机、双盲、安慰剂对比研究l受试者:167167名冠心病患者l患者HDL-C45 mg/dLHDL-C45 mg/dLlLDL-CLDL-C平均基线水平89892020 mg/dLmg/dL(100 mg/dL100 mg/dL)ARBITER-2随机、双盲、安慰剂对比研究15ARBITER-2l入选前,大部分患者(95、8%)差不多使用辛伐他汀平均4、8年,平均剂量35mgl在他汀治疗基础上,联合使用ER烟酸1000mg/天l149(89、2%)例最终完成12个月研究ARBITER-2入选前,大部分患者(95、8%)差不多使用16安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较安慰剂组:1年时CIMT增加0、044 0、011 mm(P2、26mmol/L(200mg/dL),TC 5、2mmol/L(200mg/dL),首选,单一用。贝特类调脂药习惯证(一)原发性高甘油三酯血症25贝特类调脂药习惯证(二)v型高脂蛋白血症即家族性异常脂蛋白血症(FB)。特 点:(1)VLDL升 高(VLDL);(2)IDL升 高;(3)LDL低;(4)HDL低。贝特类能有效地降低FB患者的TG与TC浓度,主要是降低VLDL-C与IDL-C,并升高原本偏低的HDL-C水平。贝特类调脂药习惯证(二)型高脂蛋白血症26贝特类调脂药习惯证(三)l混合型高脂蛋白血症 其特点为:TC与TG均升高;表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高,sLDL增多,HDL-C降低。贝特类能有效地降低血浆TC、TG与VLDL-C浓度,升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。贝特类调脂药习惯证(三)混合型高脂蛋白血症 27The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)TrialFIELD Study Investigators、Lancet 2005,e-publication November 14The Fenofibrate Intervention a289,795 PatientsFenofibrate 200 mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900 Average Follow-up:5 Yearsand 500CHD EventsFIELD Study Investigators、Lancet 2005,e-publication November 14Study Design5-year double blind,placebo controlled study against a background of usual care,including the option to add other lipid-modifying therapies9,795 PatientsFenofibrate 200 29Lipid Effects of Fenofibrate After 4 MonthsLipid Effects of Fenofibrate A30P P=0=0、1616PrimaryEnd PointPrimary End Point Adjusted for New Lipid Lowering TherapyP P=0=0、0101Primary End Point:CHD Events(Non fatal MI+CHD Death)P=0、16PrimaryPrimary End Poi31Total CVD eventsHR=0、8995%CI=(0、80 0、99)p=0、035NNT 70PlaceboFenofibrateTotal CVD eventsHR=0、89Place32贝特类调脂药小结l贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度,也能降低TC或LDL-Cl对以TGTG升高及以TGTG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药l长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展,降低冠心病事件发生的危险性。l贝特类药物降低冠心病死亡率与总死亡率仍需更多的临床试验证实。贝特类调脂药小结贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓33依折麦布:独特的作用机理l依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(NPC1L1)l导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存,并增加血液内的胆固醇清除l依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%l不影响胆酸、TG与脂溶性维生素的吸收照片提供者Harry R、Davis,PhD、同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理依折麦布:独特的作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑34双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低LDL-C血浆胆固醇水平 取决于合成与吸收两方面双重抑制针对胆固醇的两个来源血浆胆固醇水平 取决于35依折麦布(益适纯)三期临床研究单药治疗的结果:疗效*Median percent change;*p400mg/dL)胆酸螯合剂49胆酸螯合剂已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件l减少冠心病死亡率胆酸螯合剂已证实的治疗益处50【天然降血脂药物】脂可平【天然降血脂药物】脂可平51主要成分姜黄素l化学名:阿魏酰甲烷l英文名:TurmericTurmericl分子式:C C2121H H2020O O6 6【脂可平】主要成分姜黄素化学名:阿魏酰甲烷【脂可平】52姜黄素化合物的结构式【脂可平】OCHOCH3 3OCHOCH3 3姜黄素化合物的结构式【脂可平】OCH3OCH3531.降血脂2.清除氧自由基,抑制OX-LDL形成3.遏制AS斑块中ICAM-1表达(内皮细胞粘附分子)4.抗脂质过氧化、及抗炎作用5.抗血拴、保护内皮细胞药 理 作 用【脂可平】降血脂药 理 作 用【脂可平】54降 脂 效 果l每天300300毫克的脂可平能够使:TC TC 下降18%18%、LDL-C LDL-C 下降25%25%、HDL-C HDL-C 升高9%9%、TG TG 下降36%36%、还能够升高Apo-A1Apo-A1。降 脂 效 果每天300毫克的脂可平能够使:55临 床 应 用1.1.100mg/100mg/次,3 3次/日2.2.混合型高脂血症患者,以甘油三酯增高为主的患者3.3.肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药与/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者【脂可平】临 床 应 用100mg/次,3次/日【脂可平】56鱼油制剂l 主要为二十碳戊烯酸(EPA(EPA,C20:5n-3)C20:5n-3)与二十二碳已烯酸(DHA(DHA,C22:6n-3)C22:6n-3),二者为海鱼油的主要成分,制剂为其乙酯。l主要的作用:降低 TG TG 与稍升高HDL-C,HDL-C,对TCTC与LDL-CLDL-C无影响。当用量为2-4g/d2-4g/d时,可使TGTG下降25%30%25%30%。主要用于高甘油三酯血症;能够与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症,也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。鱼油制剂 主要为二十碳戊烯酸(EPA,C20:5n-3)与二57鱼油制剂l心肌梗死后患者经3 3、5 5年观察,接受n-3n-3脂肪酸组(800mg/d),(800mg/d),较对比组全因死亡危险降低20%,20%,冠心病死亡危险降低30%,30%,猝死危险减少45%45%(GISSI GISSI studystudy,19991999)。l不良反应少见,约有2%2%3%3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘;少数病例出现转氨酶或CKCK轻度升高。l与他汀类或其他降脂药合用时,无不良药物相互作用。ln-3n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHAEPA+DHA含量应大于70%70%,否则达不到临床调脂效果。n-3n-3脂肪酸制剂的常用剂量为,0,0、51g,351g,3次/d/d 鱼油制剂心肌梗死后患者经3、5年观察,接受n-3脂肪酸组(58感谢您的聆听！感谢您的聆听！59