院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价培训教材课件

院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价1多模式镇痛多模式镇痛多模式镇痛2 大脑皮层 丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经 皮 电刺激脊丘束 硬膜外激素、局麻药 三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束下行传导束伤害疼疼疼疼 痛痛痛痛 治治治治 疗疗疗疗 的的的的 作作作作 用用用用 位位位位 点点点点非甾体类抗炎药和激素非甾体类抗炎药和激素非甾体类抗炎药和激素非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害类药物的作用位点在伤害类药物的作用位点在伤害类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；性刺激损伤的外周区域；性刺激损伤的外周区域；性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经经皮电刺激对有髓神经经皮电刺激对有髓神经经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；纤维有作用；纤维有作用；纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经阻滞可以阻断交感神经阻滞可以阻断交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；交感神经的疼痛传导；交感神经的疼痛传导；交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外脊髓丘脑侧束是硬膜外脊髓丘脑侧束是硬膜外脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；激素和麻醉药的作用部位；激素和麻醉药的作用部位；激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作丘脑是阿片类药物的作丘脑是阿片类药物的作丘脑是阿片类药物的作用靶位。用靶位。用靶位。用靶位。心理治疗干扰对疼痛的心理治疗干扰对疼痛的心理治疗干扰对疼痛的心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。理解则在大脑皮质水平。理解则在大脑皮质水平。理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑三环类药物和其它抗抑三环类药物和其它抗抑三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后郁药物影响下传到脊髓后郁药物影响下传到脊髓后郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用根的下行传导束，也作用根的下行传导束，也作用根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节于脊髓后根神经节于脊髓后根神经节于脊髓后根神经节 大脑皮层 丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎3药物疗法是疼痛治疗的基础药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Phar4疼痛治疗药物疼痛治疗药物解热镇痛药/非甾类抗炎药阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质激素。神经修复/营养药物。辅助药物包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗药物解热镇痛药/非甾类抗炎药5疼痛治疗用药物疼痛治疗用药物 NSAIDS疼痛治疗用药物 NSAIDS6解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药非甾类抗炎药 （Antipyretic Analgesics/Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）体激素类药物）通过抑制中枢和外周环氧化酶（通过抑制中枢和外周环氧化酶（COXCOX），阻断花生四烯），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。解热镇痛药/非甾类抗炎药（Antipyretic Ana7n=235 n=2188克（水杨酸）,药动学参数不同。Cost of treating arthritis and NSAIDrelatedgastrointestinal sideeffectsNNT:就NSAIDs而言,意为与安慰剂相比,可在46小时内使1例中重度疼痛患者缓解50%时所需的例数.001 与安慰剂和塞来昔布比较抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在35天内发生对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.Proc Natl Acad Sci U S A.没有COX1 介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1American College of Rheumatology这在其他药物发展史上是极为罕见的!适应症主要治疗癌性疼痛处方药和非处方药处方量最多的药物在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71These findings persisted even though ASA was administered 2 hours prior to the daily dose of ibuprofen常用药物甲氧异丁嗪，为吩噻嗪类唯一具有镇痛作用的药物(1020mg=10mg吗啡)However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。解热作用可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用n=235 n=218解热镇痛抗炎药的基本作用8解热镇痛药/非甾类抗炎药解热镇痛药/非甾类抗炎药9疗效与传统的 NSAIDs相当Hernader-Diaz:Arch Intern Med 2000;160:2093内镜下溃疡(无症状):1525;丙酸类：布洛芬、萘普生September 30,2004;Freudenheim M.JAMA 2006;296;16331644塞来昔布（西乐葆）的COX2抑制效应为COX1的375倍NSAIDs致GI反应多多具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。重申成人每日剂量不得超过400mg.在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。减少因抑制COX1引起的胃粘膜副作用的发生传统NSAIDs(治疗剂量)新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学如何合理使用COX2抑制剂本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。J Urol.Simon et al.不良反应主要为胃肠道反应。如何合理使用COX2抑制剂Forsch et al.三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定双磷酸盐和降钙素可以抑制骨吸收和高血钙，从而减轻骨痛，并减少镇痛药的用量。This medication is usually applied for 60 to 90 days;处方药和非处方药处方量最多的药物临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物28(1)Heft La 1987.硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%40%)，以中枢作用为主，“COX3”。Drugs 2000 Sep;60(3):555-574解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1NaSSA：瑞美隆具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p.COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。非甾体抗炎药与勃起功能障碍疗效与传统的 NSAIDs相当Simon et al.10 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞非选择性非选择性COXCOX抑制剂抑制剂前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性主要为基础性)COX-2(主要为诱导性主要为诱导性)选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂NSAIDsNSAIDs的最重要作用机制的最重要作用机制 花生四烯酸胃 发 炎 部 位 非选择性COX抑制剂前列11环氧化酶环氧化酶1 1（COX1COX1）组成酶，功能是合成）组成酶，功能是合成PGPG来调来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。用。环氧化酶环氧化酶2 2（COX2COX2）诱导酶，在炎症部位能被诱）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2PGE2，PGI2PGI2和和PGE1PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1COX-1和和COX-2COX-2环氧化酶1（COX1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常125%of total US medical care expenditures were spent on treating patients with this disease.目前研究热点主要在与NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。NaSSA：瑞美隆镇痛作用中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。5%of total US medical care expenditures were spent on treating patients with this disease.COX2特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布适应症主要治疗癌性疼痛具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。Am J Epidemiol 1995;141:539-45 They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p27,75827,758例发例发生心肌梗死和心脏猝死生心肌梗死和心脏猝死,其中其中53.4%53.4%使用标准剂量使用标准剂量),),究其究其原因，人们对原因，人们对PGsPGs和和COX1COX1与与COX2COX2的作用知之甚少的作用知之甚少,如抑如抑制制COXCOX的程度多大为最合适？对内皮功能和的程度多大为最合适？对内皮功能和NONO的影响如的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。均是未知数。CLASS CLASS研究研究:塞来昔布的心血管安全性与传统塞来昔布的心血管安全性与传统NSAIDNSAID相相似似.制约制约制约制约NSAIDsNSAIDs广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应心血管严重不良反应心血管严重不良反应心血管严重不良反应为糖皮质激素的长效制剂，肌注后8h达血浆高峰浓度，作用时间为45塞来昔布与心血管事件塞来昔布与心血管事件A systematic review of observational studies suggests that celecoxib,in commonly used doses,does not significantly increase cardiovascular risk.However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.JAMA 2006;296;16331644塞来昔布与心血管事件A systematic revie46BMJ June 2005;Volume 330BMJ June 2005;Volume 33047Black Box Warning for ALL NSAIDsBlack Box Warning for ALL NSAIDs AUGUST 1,2005 FDA Gives Black BoxWarning to ALL NSAIDs Cardiovascular RiskGI RiskBlack Box Warning for ALL NSAI48为什么为什么COX2ICOX2COX2ICOX2心血管反较多心血管反较多?机制机制:前列腺素平衡学说前列腺素平衡学说:当过多抑制当过多抑制COX-2,使血栓素使血栓素A2与白介素与白介素B4大量生成大量生成,从而导致心血管事件增多从而导致心血管事件增多(PGI2 and TXA2 imbalance theory)为什么COX2ICOX2心血管反较多?机制:前列腺素平衡学49过度抑制过度抑制COX2COX2的风险的风险过度抑制COX2的风险50可乐定，又名可乐宁、氯压定，为2激动剂。西乐葆选择性抑制COX-2的活性，与传统Drugs 2000 Sep;60(3):555-574选择性COX-2抑制剂消化道安全性Allowed recovery of thromboxane synthesis and platelet aggregation非甾体抗炎药与勃起功能障碍不良反应主要为胃肠道反应。001 for all subgroups).新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。目前研究热点主要在与NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。September 30,2004;Freudenheim M.n=235 n=218静脉使用小剂量氯胺酮(小于20g(kgmin)对术后镇痛有效，可减轻阿片类用药量50%。为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?Smalley WE,et al.布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）现有产品用至2014,1,14日为止;的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。好发于负重大、活动多适应症针刺样或阵发性神经性疼痛综 合症、癌性患者的慢性神经性疼痛、疼痛恶性循环中产生的肌肉痉挛。三环类抗抑郁药阿米替林2FDAFDA对对COX2I COX2I 应用采取的措施应用采取的措施1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。可乐定，又名可乐宁、氯压定，为2激动剂。FDA对COX2I51注意划清几个界线注意划清几个界线v国外报告国外报告NSAIDs(选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂)致心脑血致心脑血管事件管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的下发生的;v18种非选择性种非选择性NSAIDs中中,除萘普生外均无循证资除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件料证实可致心脑血管事件,目前认为是目前认为是NSAIDs的的“类效应类效应”,是为了患者用药安全是为了患者用药安全,FDA采用了一刀切采用了一刀切的措施的措施,以后根据循证资料再进行修改以后根据循证资料再进行修改;v处方药的处方药的ADR与非处方药与非处方药(OTC)的的ADR不能等同不能等同对待。对待。注意划清几个界线国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂52如何合理使用如何合理使用COX2COX2抑制剂抑制剂 FDA提出下列患者禁用:心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期患有一过 性脑缺血的患者http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 如何合理使用COX2抑制剂 FDA提出下列患者禁用53对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和 COX-2COX-2COX-2COX-2的再认识的再认识的再认识的再认识Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.4,No.4 COX-1COX-1COX-2COX-2 以前的认识以前的认识 要素酶要素酶诱导酶诱导酶产生生理保护功能的介质产生生理保护功能的介质 产生炎性前列腺素产生炎性前列腺素 新的认识新的认识既是要素酶也是诱导酶既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症参与炎症，并有加重炎症 在正常胃肠组织也有表达，在正常胃肠组织也有表达，的作用在的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的对肾的正常发育，稳定肾的 内环境，维持肾血流和血压，内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥及调节水钠平衡等方面发挥 重要作用。重要作用。对COX-1和 COX-2的再认识Chin J Rheuma56关于尼美舒利风波关于尼美舒利风波(2011,2)(2011,2)(2011,2)2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分 23次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波!关于尼美舒利风波(2011,2)2月中旬全国媒体57Am J Epidemiol 1995;141:539-45通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营养药以前的认识 要素酶诱导酶解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2非甾体抗炎药与勃起功能障碍Source:Deeks et al.双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂与口服片剂的疗效比较多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!NSAIDs外用剂型日益重要Simon et al.NSAIDs外用剂型日益重要NSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are generally less than 5 and 15%,respectively,compared with equivalent oral administration.仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。三环类抗抑郁药阿米替林2内镜下溃疡(无症状):1525;NSAIDs让我欢喜让憂该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。过度抑制COX2的风险4%报告使用过 NSAID，29.非甾体类抗炎药，激素类药Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008非甾体抗炎药与勃起功能障碍非甾体抗炎药与勃起功能障碍本研究纳入的超过 80,966位男性中，有 47.4%报告使用过 NSAID，29.3%报告有中度至严重 ED。接触 NSAID 人群的总体 ED 发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重 ED 与 NSAID 使用关联的未校正比值比为 2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为 1.38）(p.001).。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p325mg325mg的品规的品规328328种种从药名不知含有对乙酰氨基酚者从药名不知含有对乙酰氨基酚者多达多达15191519个品种个品种!我囯现有325mg的品规328种从药名不知含有对乙酰氨基酚62为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?63 FDAFDA对对NSAIDsNSAIDs应用的忠告应用的忠告 Weigh Risk/Benefit;lowest dose and for the shortest duration!FDA对NSAIDs应用的忠告 Weigh Ris64评价镇痛药的新客观指标评价镇痛药的新客观指标NNTNNTNNT(The number need to treat)是循证医学中的一个指标,意为“获益一例需要治疗患者的数量”;牛津同盟表(Oxford League Table)是借用NNT作为评价镇痛药的新客观指标:The number of patients who need to receive the active drug for one to achieve at least 50%relief of pain compared with placebo over a 4 to 6 hour treatment period.The most effective drugs would have a low NNT of approximately 2.This means that for every two patients who receive the drug,one patient will get at least 50%relief due to the treatment(the other patient may or may not obtain relief but it does not reach the 50%level).Clinical Medicine&Research 2007;5:19-34评价镇痛药的新客观指标NNTNNT(The numbe65双氯芬酸双氯芬酸(二乙胺二乙胺)乳胶剂乳胶剂与口服片剂的疗效比较与口服片剂的疗效比较Drugs 2000 Sep;60(3):555-574双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂与口服片剂的疗效比较Drugs 66评价镇痛药的新客观指标评价镇痛药的新客观指标NNTNNTNNT:就NSAIDs而言,意为与安慰剂相比,可在46小时内使1例中重度疼痛患者缓解50%时所需的例数.当然,最有效NSAID的NNT应为 2!;如另一NSAID的NNT为5,则此药疗效仅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,疗效越好!评价镇痛药的新客观指标NNTNNT:就NSAIDs而言,67口服镇痛剂的口服镇痛剂的NNTNNT比较比较(Oxford League Table)Oxford League Table)Oxford League Table)口服镇痛剂的NNT比较(Oxford League Tab68局部应用局部应用NSAIDsNSAIDs局部应用NSAIDs69院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价培训教材课件70局部应用局部应用NSAIDsNSAIDs的机制与优点的机制与优点 优点优点:方便方便,安全安全,效果好效果好,几无相互作用几无相互作用,性性/价比高价比高局部应用NSAIDs的机制与优点 优点:方便,安全,效果好7172骨关节炎诊治指南骨关节炎诊治指南(2007(2007年版年版)中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会OA以中老年患者多见，女性多于男性。60岁以上的人群中患病率可达50，75岁的人群则达80。该病的致残率可高达53。OA好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等关节。72骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会7273骨关节炎诊治指南骨关节炎诊治指南(20072007年版年版)中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会局部药物治疗 对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微,药物相互作用少。对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.73骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会7374骨关节炎诊治指南骨关节炎诊治指南(2007(2007年版年版)中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会多种危险因素影响多种危险因素影响NSAIDs的全身应用的全身应用!74骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会多74Topical diclofenac improved pain and physical Topical diclofenac improved pain and physical function with no systemic side effects in primary function with no systemic side effects in primary osteoarthritis of the kneeosteoarthritis of the kneeMain ResultsTD(topical diclofenac)led to more improvement in pain,stiffness,pain in walking,physical function WOMAC scores,and PGA than did VC(vehicle control)or placebo(table).Minor skin dryness or flakiness at the application site occurred more in the TD group(36%)than in the VC(14%)or placebo(1%)groups(p=0.001 and p=0.0001,respectively).Groups did not differ for systemic adverse events.CMAJ 2004;171:3338Topical diclofenac improved pa75CMAJ 2004;171:3338CMAJ 2004;171:333876NSAIDS局部使用的一些临床经验适应症软组织疼痛关节疼痛包括关节扭伤、骨性关节炎、风湿类风湿性关节炎、痛风等颈源性头痛缺血性疼痛NSAIDS局部使用的一些临床经验适应症77双氯芬酸双氯芬酸(二乙胺二乙胺)乳胶剂乳胶剂对对OA(OA(膝膝)疗效的疗效的MetaMeta分析分析patient global assessment(PGA)双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对OA(膝)疗效的Meta78 双氯芬酸双氯芬酸(二乙胺二乙胺)乳胶剂对软乳胶剂对软 组织损伤等疗效的组织损伤等疗效的MetaMeta分析分析1 1 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软 组织损79 双氯芬酸双氯芬酸(二乙胺二乙胺)乳胶剂对软乳胶剂对软 组织损伤等疗效的组织损伤等疗效的MetaMeta分析分析2 2 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软 组织损伤等疗效80Main pharmacokinetic parameters for diclofenac obtained in plasma(total drug)Main pharmacokinetic parameters for diclofenac obtained in plasma(total drug)and subcutaneous and skeletal muscle tissue(free drug)of the thigh in 12 healthy and subcutaneous and skeletal muscle tissue(free drug)of the thigh in 12 healthy males after the final dose of a 3day multiple dose regimen of either topical males after the final dose of a 3day multiple dose regimen of either topical applicationof MIKA Diclofenac Spray Gel 4%or oral administration of applicationof MIKA Diclofenac Spray Gel 4%or oral administration of VOLTAREN 50 mg enteric coated tabletsVOLTAREN 50 mg enteric coated tabletsBritish Journal of Clinical Pharmacology 8 April 2005Main pharmacokinetic parameter81转变观念按需使用外用剂型转变观念按需使用外用剂型转变观念按需使用外用剂型82NSAIDsNSAIDs外用剂型日益重要外用剂型日益重要世界老龄化日趋严重,患RA或OA者日益增多,据新近统计50%的口服NSAIDs用于老年OA,而随之而来的严重GI不良反应的风险更加突出,Odds比为2.74,60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!Drugs 2000 Sep;60(3):555-574NSAIDs外用剂型日益重要世界老龄化日趋严重,患RA或OA83 Oral versus Topical NSAIDs inOral versus Topical NSAIDs in Rheumatic Diseases Rheumatic DiseasesNSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are generally less than 5 and 15%,respectively,compared with equivalent oral administration.Product formulation may have a dramatic impact,not only on absorption rates but also on penetration depth.Compared with oral administration,topical application leads to relatively high NSAID concentrations in the dermis Concentrations achieved in the muscle tissue below the site of application are variable,but are at least equivalent to that obtained with oral administration.NSAIDs applied topically do reach the synovial fluid,but the extent and mechanism(topical penetration versus distribution via the systemic circulation)remain to be determined.In addition,marked interindividual variability was noted in all studies;percutaneous absorption may be strongly influenced by individual skin properties.Drugs 2000 Sep;60(3):555-574 Oral versus Topical NSAID84Oral versus Topical NSAIDs inOral versus Topical NSAIDs inRheumatic DiseasesRheumatic DiseasesSignificant variability in percutaneous absorption and response rates between patients.Overall efficacy rates attributable to topical NSAIDs in patients with rheumaticdisorders ranged from 18 to 92%of treated patients.Topically applied NSAIDshave a superior safety profile to oral formulations.Adverse effects secondary to topical NSAID application occur in approximately 10 to 15%of patients and are primarily cutaneous in nature(rash and pruritus at site of application).GI adverse drug reactions are rare with topically applied NSAIDs,compared with a 15%incidence reported for oral NSAIDs.Available clinical studies suggest,but do not document,equivalent efficacy of topical over ora lNSAIDs in rheumatic diseases.Drugs 2000 Sep;60(3):555-574Oral versus Topical NSAIDs in85使用注意事项使用注意事项After you apply diclofenac topical gel,wait at least 10 minutes before dressing and at least 1 hour before you bathe or shower;usually 2 times daily or as directed by your doctor.This medication is usually applied for 60 to 90 days;Total dose should not exceed 32 g per day,over all affected joints;使用注意事项After you apply diclofen86双氯芬酸不影响双氯芬酸不影响ASPASP的抗血小板作用的抗血小板作用Multiple Daily Doses of ibuprofen antagonized the antiCOX1 effects of ASAAllowed recovery of thromboxane synthesis and platelet aggregationThese findings persisted even though ASA was administered 2 hours prior to the daily dose of ibuprofen This effect was not seen with diclofenacNEJM 2001;345:18091817双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用Multiple Dail87NSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are generally less than 5 and 15%,respectively,compared with equivalent oral administration.FDA Drug Bull 1989;19:3不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体适应症主要治疗癌性疼痛新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。2004年9月30日:APPROVe 试验中止在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康 They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p.肌注后数h内起效，经12日达最大效应，作用可维持23周。The most effective drugs would have a low NNT of approximately 2.%病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应Circulation 2007;115:16341642001 and p=0.每年有107,000人住院.新的认识既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶激素首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;明显优于传统NSAIDs降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。地塞米松可局部注射，亦可经关节腔，硬膜外腔，骶管腔给药，每次25mg，23日一次。长期服用长期服用ASPASP的关节炎患者怎么办的关节炎患者怎么办?Commonly used OTC doses of NSAIDs may inhibit the antiplatelet effects of aspirin via competitive binding to COX1.Patients who use aspirin for cardiovascular prophylaxis and self medicate with the OTC analgesic ibuprofen may risk reducing aspirins antiplatelet effect.(Ibuprofen:up to 80%inhibition that was transient;Not seen when ASA was administered prior to ibuprofen).Acetaminophen、diclofenac and naproxen do not appear to share this property and may be taken with aspirin without affecting its antiplatelet effects.NEJM 2001;345:18091817NSAIDs administered topically88Circulation 2007;115:16341642美国疼痛协会与美国疼痛协会与美国疼痛协会与美国疼痛协会与FDAFDA制定的使用规范制定的使用规范制定的使用规范制定的使用规范Circulation 2007;115:1634164289合理选用的原则合理选用的原则合理选用的原则90 使用使用NSAIDsNSAIDs应高度警惕应高度警惕:任意加量任意加量,长期服用长期服用,重复用药重复用药,与酒同服。与酒同服。使用NSAIDs应高度警惕:任意91NSAIDsNSAIDs的的ADRADR限制其疗效限制其疗效NSAIDs的ADR限制其疗效92颈源性头痛颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C23神经、枕大小神经等，产生头痛、头晕、视物不清感症状较轻者，局部外用NSAIDs、活血化瘀药物以及热疗等，可有良好效果；对症状严重者，也可以作为软组织松解或椎间盘微创治疗的辅助治疗方法颈源性头痛颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C23神经93缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和局部外用扶他林乳胶剂，其他药物应受到血供影响，效果均不佳凯纷有靶向性作用，但全身用药必须考虑到副作用问题胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择直接到达炎症部位而不受血供影响缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和94疼痛药物治疗疼痛药物治疗其他（辅助其他（辅助?）药物）药物疼痛药物治疗其他（辅助?）药物95神经病理性疼痛治疗思路和药物神经病理性疼痛治疗思路和药物脊髓背角周围周围神经神经脑脑Na+Na+利多卡因贴剂、恩纳利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律本妥英钠、美西律拉莫三嗪拉莫三嗪VR1VR1辣椒素辣椒素加巴喷丁加巴喷丁普加巴林普加巴林奥卡西平奥卡西平氯胺酮氯胺酮右美沙芬右美沙芬托吡酯托吡酯美散酮美散酮Ca 2+通道拮抗剂NMDA 拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片TCAsTCAs：阿米替林阿米替林SNRIsSNRIs：文拉法辛、度洛西汀：文拉法辛、度洛西汀 NaSSA NaSSA：瑞美隆：瑞美隆曲马多：奇曼丁曲马多：奇曼丁阿片类：奥施康定、美施康定阿片类：奥施康定、美施康定 巴氯芬巴氯芬 可乐定可乐定苯甲二氮卓类苯甲二氮卓类 2 2受体受体GABAGABA可乐定可乐定酚苄明酚苄明胍乙啶胍乙啶交感神经交感神经神经病理性疼痛治疗思路和药物脊髓周围神经脑Na+利多卡因贴剂96对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。氯胺酮：NMDA受体拮抗剂在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p.近20年已淘汰7个NSAIDs适应症主要治疗癌性疼痛 Cardiovascular Risk疗效与传统的 NSAIDs相当解热镇痛药/非甾类抗炎药（Antipyretic Analgesics/Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择直接到达炎症部位而不受血供影响抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。The most effective drugs would have a low NNT of approximately 2.COX-1COX-2Am J Epidemiol 1995;141:539-45Lumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbAmerican College of Rheumatology为三叉神经痛首选药物。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。昔布类：塞来昔布、罗非昔布曲马多曲马多摘自中国药理学通报1994;10(5)不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体化学结构化学结构对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。曲马97曲马多二种同分异构体曲马多二种同分异构体摘自中国药理学通报1994;10(5)曲马多二种同分异构体摘自中国药理学通报1994;10(98曲马多曲马多人工合成的中枢性镇痛药。独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，仅为吗啡的16000。非阿片机制通过调节神经递质(NE和5HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。镇痛作用较弱，效价为吗啡的l/10，镇痛作用时间长。治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难。起效迅速，口服2030min起效，3045min达峰值，作用时间为45h。曲马多人工合成的中枢性镇痛药。99曲马多镇痛作用机理曲马多镇痛作用机理激动阿片受体阻断疼痛感觉抑制NA和5HT的再摄取 加强抑制痛觉的下行传导C.Rhoda Lee,et al.,Drugs 46(2):313-340.1993.曲马多镇痛作用机理激动阿片受体阻断疼痛感觉C.Rhoda100曲马多的镇痛作用曲马多的镇痛作用Arzneim.Forsch et al.,Drug Res.28(1)Heft La 1987.曲马多的镇痛作用Arzneim.Forsch et al.101三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定临床作用改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。三环类抗抑郁药抑制单氨神经递质(去甲肾上腺素和5羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从而促