阿帕替尼在晚期肺癌中的应用ppt课件

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内容二、阿帕替尼临床研究进展一、研究背景三、阿帕替尼治疗晚期肺癌期四、阿帕替尼临床实践分享内容二、阿帕替尼临床研究进展一、研究背景三、阿帕替尼治疗晚1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究背景2研究背景2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发5文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VEGF/VEGFR2VEGF/VEGFR2是血管生成的重要通路是血管生成的重要通路lVEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF/VEGFR2是血管生成的重要通路VEGFR2在血6文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VEGFR2VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。与传统治疗相比，通过多项作用从而与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统13抑制新生血管生长13,8持续提高缓解率持续控制肿瘤生长减少胸水和渗出液抗通透性现存血管系统11131.Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350:2335-2342.2.Jain RK.Nat Med 2001;7(9):987-990.3.Margolin K.Curr Oncol Rep 2002;4:20-28.4.Hu L,et al.Am J Pathol 2002;161(5):1917-1924.5.Kaya A,et al.Respir Med 2004;98:632-636.6.Des Guetz G,et al.Br J Cancer 2006;94:1823-1832.7.OByrne KJ,et al.Br J Cancer 2000;82(8):1427-1432.8.Yuan A,et al.Int J Cancer(Pred Oncol)2000;89:475-483.9.Escudier B,et al.Lancet 2007;370:2103-2111.10.Dickson PV,et al.Clin Cancer Res 2007;13:3942-3950.11.Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.12.Miller K,et al.N Engl J Med 2007;357:2666-2676.13.Gerber HP,Ferrara N.Cancer Res 2005;65:671-680.14.Mabuchi S,et al.Clin Cancer Res 2008;14:7781-7789.15.Wild R,et al.Int J Cancer 2004;110:343-351.16.Mesiano S,et al.Am J Pathol 1998;153(4):1249-1256.17.Willett CG,et al.Nat Med 2004;10(2):145-147.18.OConnor JPB,et al.Clin Cancer Res 2009;15:6674-6682.19.Prager GW,et al.Mol Oncol 2010;4:150-160.20.Ribeiro SCC,et al.Respirology 2009;14:1188-1193.21.Watanabe M,et al.Hum Gene Ther 2009;20:598-610.22.Bellati F,et al.Invest New Drugs 2010;28:887-894.23.Huynh H,et al.J Hepatol 2008;49:52-60.24.Ninomiya S,et al.J Surg Res 2009;154:196-202.25.Bergers G,Benjamin LE.Nat Rev Cancer 2003;3:401-410.26.Kim KJ,et al.Nature 1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005.28.Ferrara N,et al.Nat Med 2003;9(6):669-676.29.Inoue M,et al.Cancer Cell 2002;1:193-202.30.Melnyk O,et al.J Urol 1999;161:960-963.与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效退化抑制持续提8文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR的主要药物概览的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管靶向药治疗非小细胞肺癌血管靶向药治疗非小细胞肺癌药物获批时间人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗Oct,2006一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇总生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.570.77);p0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.670.92);p=0.003尼达尼布Sep,2014二线肺腺癌尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛无进展生存期(PFS)PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.680.92);p10M阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-22909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-13阿帕替尼作用机制阿帕替尼分子式高度选择性VEGFR-2抑制剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。阿帕替尼对阿帕替尼对EGFREGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性野生型肺癌的抗肿瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼200mg/kgl阿帕替尼体内抗肿瘤作用强注：A549、NCI-H441为EGFR野生型肺腺癌细胞14阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性人肺癌A549裸鼠移文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。p阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）p体外细胞毒性低，预示临床中骨髓抑制作用可能较低p体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著p通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用小小 结结15阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍16阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期临床研究p临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究p期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者单次给药多次给药进食影响健康受试者单次给药代谢、排泄17期临床研究临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究期的临文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期耐受性研究期耐受性研究MTD未出现未出现DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手足综合征例；手足综合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3l晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；l主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.起始剂量起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第例患者服药后第10天即进展而出组，天即进展而出组，故增入故增入1例。例。18期耐受性研究MTD850mg/天,N=6750mg/天,N文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌肺癌IIII期临床研究期临床研究19甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究19文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验设计试验设计采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败具有可测量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD(N=45)l主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)l次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性等随机阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究20试验设计采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计（E文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IIII期试验的疗效数据期试验的疗效数据l期试验的无进展生存期mPFS（月）(FAS)HR:0.27895%CI:(0.170,0.455)P0.0001mPFS(月）95%CI阿帕替尼4.73.9-6.3安慰剂对照1.91.7-2.0药物试验名称靶点试验设计客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)无进展生存期(PFS)阿帕替尼VEGFR-2IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机:阿帕替尼(n=91);安慰剂(n=45)主要终点:PFS阿帕替尼:12.2%安慰剂：0阿帕替尼:61.1%安慰剂:22.2%阿帕替尼：4.7月安慰剂：1.9月;HR:0.28；p0.001索拉菲尼;MISSIONVEGFR-2-3,PDGFR-,c-kit,Rafandflt-3IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机:索拉菲尼(n=350);安慰剂(n=353)主要终点:OS索拉菲尼:4.9%安慰剂:0.9%;索拉菲尼:47%安慰剂:25%索拉菲尼:2.8月安慰剂:1.4月；HR0.61;p=0.0001与安慰剂对照组对比，试验组的中位PFS延长了2.8个月.阿帕替尼疗效优于其他TKI，可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI21II期试验的疗效数据期试验的无进展生存期mPFS（月）(F文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。组别发生率(%)不良事件（所有级别）试验组86.8对照组68.9、度不良事件试验组19.8对照组4.4严重不良事件试验组17.6对照组2.2肺癌期临床试验不良事件发生情况阿帕替尼帕唑帕尼舒尼替尼阿西替尼索拉菲尼剂量下调25.6%44.0%51.0%31.0%52.0%因不良事件退出6.7%24.0%20.0%4.0%8.0%II期试验期间的剂量调整情况期试验期间发生的不良事件期试验期间发生的不良事件22组别发生率(%)不良事件（所有级别）试验组86.8对照文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高血压蛋白尿试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别3级所有级别3级阿帕替尼肺癌期VEGFR-246%vs.8.9%4.4%vs.051%vs.22%2.2%vs.2.2%舒尼替尼VEGF-13,PDGFR-/,andRET34%vs.4.0%13%vs.1%阿西替尼VEGFR-13,PDGFR-,c-kit,andflt-340%16%11%3.0%索拉菲尼VEGFR-23,PDGFR-,c-kit,Rafandflt-329%11%7.0%2.0%尼达尼布;LUME-Lung1VEGF-13,PDGF-/andFGFR-133.5%vs.0.9%0.6%vs.0.3%范德替尼；ZEPHYRVEGFR-1and-2,RETandEGFR26%vs.3.0%5.0%vs.0Bevacizumab;AVAiLVEGF31%vs.7.6%9.0%vs.2.0%3.1%vs.0Ramucirumab;REVELVEGFR-211%vs.5.0%6%vs.2%3%vs.1%1%vs.0与同类药不良反应的对比分析与同类药不良反应的对比分析l阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，高血压、蛋白尿发生较安慰剂显著升高23高血压蛋白尿试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中性粒细胞减少血小板减少转氨酶升高试验组vs.对照组试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别3级所有级别3级所有级别3级阿帕替尼肺癌期8.8%vs.2.2%0vs.021%vs.2.2%1.1%vs.020%vs.2.2%1.1%vs.0舒尼替尼36%vs.7.3%4.6%vs.0.7%39%vs.8.0%2.4%vs.0.6%40%vs.33%1.4%vs.1.3%阿西替尼33%3.0%15%1%22%9月选择二线化疗进展的EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌病人以OS为主要临床终点28血管靶向药治疗晚期NSCLC经验贝伐单抗：肺鳞癌出血发生率较文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验目的试验目的观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性29试验目的观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的29文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要疗效指标：总生存期OS；次要疗效指标：无进展生存期PFS客观缓解率ORR；缓解持续时间DOR;疾病控制率DCR；生活质量评分QoL；探索性分子标志物有效性评价有效性评价30主要疗效指标：有效性评价30文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。安全性评价安全性评价不良事件开始治疗至疗后30天内NCI-CTCAE4.0严重不良事件开始治疗至疗后30天内记录：症状描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施、最终结果和转归31安全性评价不良事件开始治疗至疗后30天内严重不良事件开始治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验设计试验设计随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位：全国46家单位主要入选标准年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0-1肝肾、心功能正常疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）(n=278)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层：年龄、性别含铂类化疗疗效(n=417)2:1RANDOMIZATION32试验设计随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验主文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。III期临床试验进行状况期临床试验进行状况入组情况：201/417常见不良反应，蛋白尿，手足皮肤反应，高血压等，与其他抗血管生成药物类似可耐受，可预期，可控制33III期临床试验进行状况入组情况：201/41733文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结总结阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2，对多种实体瘤有疗效阿帕替尼II期肺癌临床试验阳性，安全性较好阿帕替尼III期临床试验正在积极开展，可能成为国内第一个有肺癌适应症的抗血管生成小分子TKI总结阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2，对多种实体瘤有疗效34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。阿帕替尼临床实践分享阿帕替尼临床实践分享患者，女性，41岁，2013.2.19因“咳嗽1个月”就诊，无吸烟史，无家族史既往史：20年前有“硬皮病”史胸部CT检查：右下肺斑块影2013.2.21行气管镜（-）肺穿刺（-）肺扫描：右下肺异常放射性浓聚影，考虑良性病变肿瘤标志物CEA,CA99，CY211，SCC阴性予头孢类抗炎治疗2周，患者自觉症状无好转2013.4.12复查胸CT见右下肺斑块影增多变实阿帕替尼临床实践分享患者，女性，41岁，2013.2.19因35文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2013.2.202013.4.192013.2.202013.4.1936文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。病史病史2013.4.17CT引导下经皮肺穿术，术后病理示：异型细胞，疑粘液腺癌2013.4.26全麻下行右下肺切除术术后诊断：右肺粘液腺癌pT3N0M0-IIb期术后于2013.5.29、2013.6.25、2013.7.24、2013.8.21予TP-T4（多西他赛120mgd1+顺铂60mgd1-2）方案术后辅助化疗病史2013.4.17CT引导下经皮肺穿术，术后病理示：异型37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2013.5.28术后1月2013.5.28术后1月38文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。术后治疗经过术后治疗经过于2013.11.15复查胸部CT提示出现两肺多发新病灶，于2013.11.20CT引导下行经皮肺穿术，术后病理示：异型，倾向腺癌诊断：右肺腺癌T4N2M1a-IV期（对肺）ECOG:1分，EGFR(-)ALK（-）辅助化疗duration6months，PFS：10.2months三线化疗：于2014.10.15、2014.11.10、2014.12.11、2015.1.8、2015.2.10予A-T5（总T14）（培美曲塞0.8d1），疗效SD毒副反应：I度乏力，I度白细胞下降三线治疗随访中41文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2014.10.152015.2.92015.3.13三线治疗：培美曲塞0.8d1，疗效SD,毒副反应：I度乏力，I度白细胞下降2014.10.152015.2.92015.3.13三线42文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。下一步治疗下一步治疗女性，41岁，诊断：右肺腺癌T4N2M1a-IV期（对肺）ECOG:1分，EGFR(-)ALK（-），经历三线化疗，疗效SD,毒副反应可耐受a.更改化疗方案？b.EGFR-TKI治疗？c.化疗联合血管靶向？d.临床研究？2015.3.14参加临床研究：口服阿帕替尼下一步治疗女性，41岁，诊断：右肺腺癌T4N2M1a-IV期43文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2015.3.132015.4.132015.5.122015.7.162015.3.132015.4.132015.5.1244文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。小结（小结（EGFREGFR野生型晚期腺癌治疗新选择）野生型晚期腺癌治疗新选择）阿帕替尼阿帕替尼:疗效疗效:SD,毒副反应：毒副反应：I度高血压，度高血压，II度手足综合征度手足综合征DateDateRegimenRegimenBest Best response response Side Side effecteffect PFS(m)PFS(m)2013.5.29-2013.11.20一线化疗-TP(多西他赛120mg d1+顺铂60mg d1-2)I I度白度白细胞下细胞下降降 5.72013.12.4-2014.10.11二线化疗-A(培美曲塞0.8 d1)-A4周期SDI I度乏度乏力力10.22014.10.15-2015.3.13三线化疗-A(培美曲塞0.8 d1)-A5周期SDSDI I度乏度乏力，力，I I度白细度白细胞下降胞下降52015.3.13-至今（末次随访CT 2015.7.16）四线治疗Clinical trial阿帕替尼SDSD（RecistRecist标标准）准）病灶空病灶空洞化洞化I I度高度高血压，血压，IIII度手度手足综合足综合征征随访中(至少4m）小结（EGFR野生型晚期腺癌治疗新选择）阿帕替尼:疗效:SD45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢！谢谢！46