赫赛汀胃癌肿瘤课件

靶向HER2，标准之选赫赛汀，HER2阳性转移性胃癌的标准治疗上海罗氏上海罗氏 方洪燕方洪燕靶向HER2，标准之选 赫赛汀，HER2 阳性赫赛汀胃癌肿瘤课件HER2状态与OS(中位随访62个月)Kurokawa Y,et al.2012 ESMO Abstract 677P.0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5时间(年)OS0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P0.001HR=1.56(95%CI,1.23-1.99)时间(年)OSHER2阳性*可能与早期胃癌患者的预后显著相关*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+HER2状态与OS(中位随访62个月)Kurokawa YKurokawa Y,et al.2012 ESMO Abstract 677P.0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0(n=482)(n=256)(n=267)(n=148)P=0.018HR=2.00(95%CI,1.11-3.58)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.047HR=1.86(95%CI,1.00-3.47)P=0.079HR=1.48(95%CI,0.95-2.29)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI,0.95-2.16)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)术后时间术后时间(年年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237HER2状态、疾病分期与OS(中位随访62个月)HER2阳性*是已切除胃癌患者不良预后的独立因素，越早期患者的死亡风险越大期期期期期期期期*HER2阳性：IHC 3+或IHC2+/FISH+Kurokawa Y,et al.2012 ESMO A明确胃癌HER2状态对于增加胃癌患者治疗机会及提高生存率具有重大影响BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687697所有晚期胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时明确肿瘤的HER2状态。明确胃癌HER2状态对于增加胃癌患者治疗机会及提高生存率具有2012年卫生部胃癌诊疗路径推荐常规检测HER2术前化疗辅助化疗姑息化疗根治手术联合脏器切除手术姑息化疗可选择的检查项目：（1）AFP、CA125、CA724、CA242、HER2免疫组化检测术后病理学检查与诊断包括：免疫组化指标，包括诊断、治疗、预后相关指标，如HER2、CK等对于HER2表达呈阳性的（免疫组化染色呈+，或免疫组化呈+且FISH检查呈阳性）的晚期胃癌患者，考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向药物曲妥珠单抗2012年卫生部胃癌诊疗路径推荐常规检测HER2术前化疗根治赫赛汀 成功将HER2阳性*晚期胃癌总生存期延长至一年以上T+X/FC*8EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月月C+S13HER2-阳性阳性(HER2 IHC 2+/FISH+and IHC 3+)1.Murad,et al.Cancer 1993;2.Vanhoefer,et al.JCO 2000;3.Ajani,et al.ASCO GI 2009;4.Van Cutsem,et al.JCO 20065.Dank,et al.Ann Oncol 2008;6.Cunningham,et al.NEJM 2008;7.Kang,et al.Ann Oncol 2009;8.Van Cutsem,et al.JCO 2009*87.1%patients received Xeloda;T=Herceptin0 05 510101515X/FC*8 未进行未进行HER2的筛选的筛选*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+赫赛汀成功将HER2阳性*晚期胃癌总生存期延长至一年以上TToGA试验第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃癌中探索化疗联合赫塞汀阳性胃癌中探索化疗联合赫塞汀治疗的治疗的III期期随机对照研究随机对照研究Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697The LancetToGA试验第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性HEToGA试验：设计伴有HER2 阳性*的进展期胃癌患者(n=584)5-FU 或卡培他滨或卡培他滨+顺铂顺铂(n=290)R5-FU或卡培他滨或卡培他滨+顺铂顺铂+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=294)分层进展期 vs 转移 胃癌 vs 胃-食管交界可测量 vs 不可测量ECOG体力状态评分0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FUIII期、随机、开放期、随机、开放,国际多中心研究：国际多中心研究：亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家 筛选3807例患者 810 HER2 +(22.1%)Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697.*HER2阳性：IHC3+或FISH+ToGA试验：设计伴有HER2 阳性*的进展期胃癌患者(ToGA试验：设计 卡培他滨：卡培他滨：1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU：800 mg/m2/day 持续静脉滴注持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂：顺铂：80 mg/m2 q3w x 6 赫赛汀赫赛汀：起始剂量：起始剂量8 mg/kg，之后之后 6 mg/kg q3w 直至疾病进展直至疾病进展 主要研究终点：总生存主要研究终点：总生存期期（OSOS）次要研究终点：无进展生存次要研究终点：无进展生存期期（PFSPFS）、疾病进展时间（）、疾病进展时间（TTPTTP）、）、总缓解率（总缓解率（ORRORR）、缓解持续时间（）、缓解持续时间（DRDR）、安全性等）、安全性等Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687-697.ToGA试验：设计 卡培他滨：1000 mg/m2 bid各国的胃癌HER2阳性*率%澳大利亚澳大利亚 (n=61)(n=61)日本日本 (n=410)(n=410)丹麦丹麦 (n=33)(n=33)意大利意大利 (n=99)(n=99)法国法国 (n=78)(n=78)英国英国 (n=132)(n=132)朝鲜朝鲜 (n=687)(n=687)德国德国 (n=173)(n=173)中国中国(n=590)(n=590)葡萄牙葡萄牙l(n=67)l(n=67)南非南非(n=27)(n=27)比利时比利时 (n=14)(n=14)西班牙西班牙 (n=122)(n=122)ToGA研究的HER2阳性*率22.1%墨西哥墨西哥(n=67)(n=67)危地马拉危地马拉(n=53)(n=53)巴拿马巴拿马a(n=40)a(n=40)俄罗斯俄罗斯 (n=459)(n=459)土耳其土耳其 (n=58)(n=58)印度印度 (n=118)(n=118)巴西巴西 (n=97)(n=97)秘鲁秘鲁(n=168)(n=168)哥斯达黎加哥斯达黎加(n=59)(n=59)芬兰芬兰 (n=21)(n=21)台湾台湾 (n=34)(n=34)Bang Y,et al.2009 ASCO Annual Meeting.Abst 4556*HER2阳性：IHC3+或FISH+各国的胃癌HER2阳性*率%澳大利亚(n=61)日本(n不同部位胃癌的HER2阳性*率不一样总计(n=1993)胃(n=1674)胃食管交界处(n=135)转移性(n=184)P12月的研究月的研究Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697赫赛汀第一个将总生存期延长至一年以上时间(月）11.11对IHC3+或FISH+患者PFS延长至6.7个月0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626 2828 3030 3232 3434事事 件件5.56.70.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0FC+FC+T TFCFC事件事件226226235235HRHR0.710.7195%CI95%CI0.59,0.850.59,0.85p p 值值0.00020.0002中位中位PFSPFS6.76.75.55.5时间时间(月）月）294290258238201182141999562603341172872151339382626161402000处于风险的患者数T,曲妥珠单抗Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697对IHC3+或FISH+患者PFS延长至6.7个月02468赫赛汀显著提高缓解率2.4%5.4%意向治疗人群（意向治疗人群（ITT）p=0.0599p=0.0145F+Cp=0.0017患者患者(%)CRPRORRF+C+曲妥珠单抗曲妥珠单抗32.1%41.8%47.3%34.5%6050403020100Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697赫赛汀显著提高缓解率2.4%5.4%意向治疗人群（ITT）ToGA研究中：OS亚组有效性分析风险比0.21250.40.634胃部4780.60,0.960.76地区亚洲3190.61,1.110.82美洲520.21,0.900.44欧洲1900.44,0.890.63其他230.48,3.081.220-1ECOG评分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.84603050.49,0.880.66氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他滨5110.60,0.950.75分类亚组N95%CIHR弥漫型胃癌类型510.56,2.051.07肠型4380.54,0.880.69混合型910.51,1.460.861-2转移灶数目2980.68,1.260.9322850.43,0.770.57HER2结果IHC0/FISH+610.48,1.760.92IHC1+/FISH+700.70,2.201.24IHC2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC3+/FISH-150.20,3.380.83没有有曾行胃部切除术4511330.720.810.57,0.910.49,1.34倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好ToGA研究中：OS亚组有效性分析风险比0.21250.40对HER2阳性*胃癌第一次将总生存期延长至16个月11113 31.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0363634343232303028282626242422222020181816161414121210108 86 64 42 20 0时间时间 (月月)11.811.816.016.0FC+FC+T TFCFC事件事件120120136136HRHR0.650.6595%CI95%CI0.51,0.830.51,0.83中位中位OSOS16.016.011.811.8事件事件0.10.10.30.30.50.50.70.70.90.9218 218 1981984 40 05 53 312124 420201111228 228 218218196 196 170170170 170 141141142 142 112112122122969610010075758484535365653939515128281 10 00 00 03939202028281313处于风险的患者数Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697*HER2阳性:IHC3+或IHC2+/FISH+对HER2阳性*胃癌第一次将总生存期延长至16个月111.发热性中性粒细胞减少5%患者患者发生生3/4度度AEs010203040中性粒细胞减少贫血呕吐恶心厌食腹泻乏力血小板减少患者(%)XP/FP+曲妥珠单抗(n=294)XP/FP(n=290)XP/FP曲妥珠单抗，两组安全性数据相似安全性人群Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697发热性中性粒细胞减少5%患者发生3/4度AEs01020曲妥珠单抗并不明显增加XP/FP方案的心脏毒性*基线时及每12周检测;心脏不良事件，n(%)XP/FPn=290曲妥珠单抗+XP/FPn=294AllgradesGrade3/4AllgradesGrade3/4心脏不良事件,总计18(6)9(3)17(6)4(1)心衰2(1)2(1)1(1)1(1)LVEF下降*,无症状50%2(1.1)14(5.9)50%andby10%2(1.1)11(4.6)致死性心脏不良事件2(1)心脏停搏;心跳-呼吸停止2(1)急性心梗;不稳定性心绞痛和心衰Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697曲妥珠单抗并不明显增加XP/FP方案的心脏毒性*基线时及ToGA研究：第一个分子靶向药物用于HER2阳性*胃癌获得阳性结果的III期研究分子靶向药物分子靶向药物分子靶点分子靶点研究研究联合基础治疗联合基础治疗病例数病例数终点终点状态状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS进行中PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性*HER2阳性:IHC3+或FISH+ToGA研究：第一个分子靶向药物用于HER2阳性*胃癌获得阳赫赛汀-HER2阳性转移性胃癌的标准治疗基于ToGA研究结果，2012年8月SFDA批准赫赛汀胃癌适应症转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。赫赛汀-HER2阳性转移性胃癌的标准治疗转移性胃癌：赫赛汀用法、用量、使用注意事项负荷剂量8mg/KG输注时间90分钟维持剂量6mg/KG，每三周重复，直至疾病进展输注时间如首次输注耐受良好，后续输注时间可为30分钟l本品用配套提供的稀释液溶解后在28可稳定保存28天l含0.9%氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中，28条件下稳定保存24小时l不可使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白凝聚赫赛汀用法、用量、使用注意事项负荷剂量输注时间维持剂量输注