药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件

03 七月 2024药物性肝病上海南京军药物性肝病上海南京军区肝病研究中心区肝病研究中心12八月2023药物性肝病上海南京军区肝病研究中心1 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。靶器官。药物性肝损害：药物性肝损害：约占黄疸住院病人中的约占黄疸住院病人中的2%2%5%5%“急性肝炎急性肝炎”住院病人中住院病人中10%10%老年肝病中可达老年肝病中可达20%20%以上以上 欧美国家急性肝功衰竭欧美国家急性肝功衰竭30%30%40%40%背背 景景肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。背2l中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制可复制l特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制不可复制 分为：过敏性分为：过敏性(免疫特异质免疫特异质):):可伴过敏症状可伴过敏症状 代谢性代谢性(代谢特异质代谢特异质):):与药酶遗传多态与药酶遗传多态 性相关性相关药药 物物 性性 肝肝 损损 害害 机机 制制药物性肝损害机制3药药物物CYP激活生物活性激活生物活性CYP无毒代谢产物无毒代谢产物活性中间代谢体活性中间代谢体解毒解毒与细胞大分子共价结合与细胞大分子共价结合（形成与（形成与CYP等的加合物）等的加合物）表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子树突状细胞树突状细胞细胞死亡细胞死亡（MHC+）辅助性辅助性T细胞细胞树突状细胞（树突状细胞（MHC+）B细胞细胞表达辅助刺激因子表达辅助刺激因子抗加合物抗体抗加合物抗体细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抗体或补体依赖性抗体或补体依赖性细胞毒性细胞损伤细胞毒性细胞损伤 肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞损伤(一一)免疫特异质免疫特异质4药药物物代代谢谢酶酶遗遗传传多多态态性性造造成成代代谢谢能能力力低低下下，使使药药物物原原型型和和中中间间代代谢谢产产物物蓄蓄积积而发病。而发病。特征为：特征为：（1）多多数数给给药药时时间间较较长长出出现现,不不伴伴过过敏敏症状症状（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。）多与药物代谢酶遗传多态性相关。（二）代谢特异质（二）代谢特异质药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使5 两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关 氧原子氧原子氧原子氧原子(O)(O)氧分子（氧分子（氧分子（氧分子（OO2 2）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（）超氧化阴离子（OO-2 2）自由基：自由基：自由基：自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子独自存在，含有一个或多个不配对电子独自存在，含有一个或多个不配对电子独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。的原子或原子团。的原子或原子团。的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获受磁场吸引、具高度活性，可捕获受磁场吸引、具高度活性，可捕获受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。活性氧体系（活性氧体系（活性氧体系（活性氧体系（ROSROS）：）：）：）：各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。基）及其他自由基总称。在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。由基。由基。由基。（三）氧应激（三）氧应激两种机制均与氧应激有关（三）氧应激6与与氧氧应应激激相相关关的的肝肝病病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝 启动因子启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式氧应激形式AIH、PBC、PSC 中心靶位中心靶位移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应细胞对氧应激反应肝癌与氧应激相关的肝病病毒性肝炎7 对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（PAPAPAPA）通常通常1g1g以下不发生肝损；以下不发生肝损；5g 5g肝损发生率很小；肝损发生率很小；10g10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；常量常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量过量由由CYP2E1CYP2E1和和3A43A4、1A21A2、2A6 2A6 氧化生成氧化生成NAPQI(N-NAPQI(N-乙乙酰酰-对对-苯醌胺苯醌胺)经谷胱甘肽解毒经谷胱甘肽解毒 过量过量NAPQINAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导酒精可诱导CYP2E1CYP2E1产生产生NAPQINAPQI增加，嗜酒者低剂量可引增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。起肝损。药药 物物 性性 肝肝 病病 举举 例例对乙酰氨基酚（PAPA）通常1g以下不发生肝损；8急性、亚急性急性、亚急性急性、亚急性急性、亚急性慢性慢性慢性慢性其它其它其它其它肝细胞性损伤肝细胞性损伤肝细胞性损伤肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤 单纯性单纯性单纯性单纯性 炎症性炎症性炎症性炎症性混合性损伤混合性损伤混合性损伤混合性损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎 型型型型 型型型型 型型型型 型型型型 脂肪变性脂肪变性脂肪变性脂肪变性 磷脂沉积症磷脂沉积症磷脂沉积症磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 胆管硬化胆管硬化胆管硬化胆管硬化血管病变血管病变血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓肝静脉血栓肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病紫癜性肝病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 药药 物物 性性 肝肝 病病 临临 床床 分分 类类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤慢性肝实质损伤血管病变9 立即停用有关药物和可疑药物立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用非特异性解毒剂可选用N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸、易善复、利加隆、维生素易善复、利加隆、维生素E E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗药物性肝病的治疗10（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏（免疫）特异性二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%6%黄疸患者可用黄疸患者可用UDCAUDCA 症状重者慎用皮质激素症状重者慎用皮质激素 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗药物性肝病的治疗11 (三）代谢特异性三）代谢特异性 治疗困难治疗困难,多数多数2 2月以上月以上,甚至超过甚至超过1 1年年 除肝炎、淤胆外尚可致癌除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起）病，常由中草药和抗癌药等引起）急性期可用急性期可用 N-N-乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸。药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗(三）代谢特异性药物性肝病的治疗12（四）肝功衰竭治疗（四）肝功衰竭治疗去除毒性物质去除毒性物质 支持疗法支持疗法 人工肝支持人工肝支持 肝细胞移植肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植肝移植和活体部分肝移植 药药 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 疗疗（四）肝功衰竭治疗药物性肝病的治疗13n化学式化学式 C5H9NO3S C5H9NO3Sn分子量分子量 163.2 163.2n吸收迅速，半衰期吸收迅速，半衰期5-65-6小时小时n生生物物活活性性归归因因于于结结构构中中的的巯巯基基(-SH)(-SH)，而而乙乙酰酰基基则则使使其其免免受氧化和代谢受氧化和代谢n细细胞胞保保护护作作用用主主要要与与其其在在细细胞内转化为代谢产物胞内转化为代谢产物GSHGSH有关。有关。用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典用于药物性肝衰竭被英国药典1993199319931993和和和和1998199819981998版收版收版收版收录，疗效和安全性得到肯定录，疗效和安全性得到肯定录，疗效和安全性得到肯定录，疗效和安全性得到肯定 是美国是美国是美国是美国FDAFDAFDAFDA唯一批准治疗唯一批准治疗唯一批准治疗唯一批准治疗AAPAAPAAPAAP中毒的药物中毒的药物中毒的药物中毒的药物 N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的应用）的应用化学式C5H9NO3S用于药物性14NAC NAC 的的 药药 理理 作作 用用(A)(A)1 1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止止O O2 2-。的生成的生成2 2、补充细胞内源性、补充细胞内源性GSHGSH，增强细胞解毒功能，增强细胞解毒功能3 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能4 4、NONO(A)(A)效应：效应：NAC NAC在体内能与在体内能与NONO生成亚硝基硫醇（生成亚硝基硫醇（SNTSNT），后者作为），后者作为NONO载体促进收缩的微循环血管扩张载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC NAC通过抑制通过抑制iNOSiNOS的过度表达（的过度表达（mRNAmRNA）抑制）抑制NONO产生，产生，减少减少NONO的产生的产生 NAC的药理作用(A)1、直接的抗氧化：还原性巯155 5、抑制、抑制NF-kBNF-kB（B B）的激活，减少的激活，减少NONO损伤损伤 抑制抑制NF-kB NF-kB 介介导的的ICAM-lICAM-l、VCAM-1VCAM-1、诱生性生性NONO合合酶酶(iNOS)(iNOS)病理情况下的病理情况下的过度表达，保度表达，保护细胞免受胞免受损伤。6 6、保护、保护DNADNA （1 1）直接与烷化剂结合）直接与烷化剂结合 （2 2）抑制环氧合酶）抑制环氧合酶 （3 3）抑制脂质过氧化反应）抑制脂质过氧化反应 NAC NAC 的的 药药 理理 作作 用用(B)(B)A A、N NOS:OS:结构型（结构型（结构型（结构型（CNOSCNOS神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织神经内皮型）存在于组织 诱导型诱导型诱导型诱导型(iNOS)(iNOS)受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞受刺激表达，主要在炎细胞 B B、NF-kBNF-kB：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白，：多向转录调节蛋白，在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；NAC的药理作用(B)A、NOS:结构16NACNACGSHGSH结构结构结构结构分子量分子量分子量分子量1 1 1 1个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭个羧基，氨基被封闭163.20163.20163.20163.202 2 2 2个羧基，个羧基，个羧基，个羧基，1 1 1 1个氨基个氨基个氨基个氨基307.32307.32307.32307.32脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏脂溶性，易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞偏水溶性，不易进细胞转运转运转运转运药动学药动学药动学药动学易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散半减期半减期半减期半减期5.6h5.6h5.6h5.6h。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉。肝、肾、肺、肌肉分布广分布广分布广分布广主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）主动转运（借助载体）肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多肝、肾、皮肤、脾为多（VDVDVDVD）代谢代谢代谢代谢30%30%30%30%从尿排出从尿排出从尿排出从尿排出,在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰在细胞内脱去乙酰基基基基,合成合成合成合成GSHGSHGSHGSH70%70%70%70%从尿排出，被酶降解从尿排出，被酶降解从尿排出，被酶降解从尿排出，被酶降解作用作用作用作用显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内GSHGSHGSHGSH含量含量含量含量较难提高细胞内较难提高细胞内较难提高细胞内较难提高细胞内GSHGSHGSHGSH含量含量含量含量NAC NAC 与与 还还 原原 型型 谷谷 胱胱 甘甘 肽肽 的的 比比 较较NACGSH结构1个羧基，氨基被封闭2个羧基，1个氨基脂溶性17N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NAC)NAC)临床应用的三个阶段临床应用的三个阶段n 上世纪上世纪6060年代年代祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解）裂解，粘痰溶解）n 7070年代年代对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（扑热息痛）扑热息痛）过量中毒所致急性肝衰竭的解毒过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 9090年代年代其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+CD+凋亡）凋亡）N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段上世纪60年代18NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1）A APPA中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给予支持治疗患者进行比较。（1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴，共24小时PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389 NAC治疗AAP肝损临床研究（1）APPA中毒：AST、19n结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度300 g/ml，15h血药浓度45 g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389 NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1）B B结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度30020n结果3：中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389 NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（1 1）C C结果3：PrescottLF.ArchInternM21n2540例过量服用AAP患者 16h内使用NAC无一例死亡，8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用Smilksbein:NEnglJMed,1988,329:1557-1566NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（2 2）2540例过量服用AAP患者Smilksbein:NEn22n对中毒后对中毒后15h15h患者患者NACNAC解毒治疗的前瞻性研究：解毒治疗的前瞻性研究：KeaysR,etal.BMJ1991;303:1026-9NACNAC组组组组对照组对照组对照组对照组P P病例数病例数病例数病例数25252525治疗前治疗前治疗前治疗前PTPTPTPT115115140140生存率生存率生存率生存率48%48%（12/2512/25）20%20%（5/255/25）0.050.05脑水肿发生率脑水肿发生率脑水肿发生率脑水肿发生率40%40%68%68%0.050.05需要缩血管药需要缩血管药需要缩血管药需要缩血管药48%48%80%80%0.01 0.01NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究（临床研究（3 3）对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：KeaysR231 1、中毒早期，价值最大、中毒早期，价值最大2 2、10-80h10-80h给药，仍安全有效给药，仍安全有效结论：结论：NACNAC治疗治疗AAPAAP肝损肝损临床研究临床研究1、中毒早期，价值最大结论：NAC治疗AAP肝损临床研究24NACNAC对其它中毒性肝肾损害治疗对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究（临床研究（A A）治治治治疗疗疗疗病例数病例数病例数病例数肝损害肝损害肝损害肝损害例数（例数（例数（例数（%）肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害例数（例数（例数（例数（%）死亡死亡死亡死亡例数例数例数例数NAC+NAC+NAC+NAC+支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗17176 6（35%35%）1 1（6%6%）1 1支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗10108 8（80%80%）4 4（40%40%）1 1*肝损害：肝损害：ALT超过正常上限超过正常上限5倍倍Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9 四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后四氯化碳中毒（中毒后15h15h15h15h治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究）治疗前瞻性研究）NAC对其它中毒性肝肾损害治疗治疗病例数肝损害肾脏损25 NAC NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C C也可用于四氯化碳、氯仿、也可用于四氯化碳、氯仿、COCO等急性中毒所致肝肾损伤，等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。改善肝功能。NAC NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果效果NACNAC对其它中毒性肝肾损害治疗对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究（临床研究（B B）NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效26NACNAC对肝衰竭的辅助治疗对肝衰竭的辅助治疗临床研究（临床研究（1 1）1515例急、慢性肝衰竭者例急、慢性肝衰竭者 治疗组：治疗组：NAC 150mg/kgNAC 150mg/kg（250ml 5%GS250ml 5%GS，15min VD 15min VD）随后随后50mg/kg50mg/kg（250ml 5%GS250ml 5%GS，45min VD45min VD）对照组：前列环素对照组：前列环素5ng/kg/min5ng/kg/min，60min VD60min VD结结果果：NACNAC组组1515例例中中有有1313例例患患者者(87%)(87%)的的ICGICG明明显显提提高高，对对照照组组无无 明显变化。明显变化。DevlinJ,etal.CritCareMed1997;25:236-242NAC对肝衰竭的辅助治疗15例急、慢性肝衰竭者Devlin27慢性重型病毒性肝炎慢性重型病毒性肝炎8888例，对照组前列腺素例，对照组前列腺素E1E1。NAC NAC：7.5g/250ml 7.5g/250ml静滴静滴1 1小时，小时，1 1次次/d/d，前前列列腺腺素素E1E1：0.10.10.2mg/500ml0.2mg/500ml静静滴滴8 81212小小时时，1 1次次/d/d，疗程均为约一个月。疗程均为约一个月。结结果果：NACNAC显显效效率率为为63.6%63.6%，对对照照组组为为45.4%45.4%，P0.05P0.05；治治疗疗后后血血清清胆胆红红素素显显著著下下降降，NACNAC也也优优于于对对照照组组(P0.05)(P0.05)，不不良良反应较轻。反应较轻。何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志2000；17（4）：）：327-329NACNAC对肝衰竭的辅助治疗对肝衰竭的辅助治疗临床研究（临床研究（3 3）慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。何健军，黄肪。28NACNAC对慢乙肝重度多中心对慢乙肝重度多中心临床研究临床研究144144例随即、双盲、平行对照研究例随即、双盲、平行对照研究试验组：试验组：NAC 8g/d VD+NAC 8g/d VD+支持治疗支持治疗 45d 45d安慰剂组：安慰剂安慰剂组：安慰剂 VD+VD+支持治疗支持治疗 45d 45d说明：说明：1 1、安慰剂外包装用法用量同、安慰剂外包装用法用量同NACNAC 2 2、治疗过程中、治疗过程中不得使用不得使用降低胆红素类降低胆红素类 药物，如药物，如PGE1PGE1、思美泰、熊去氧、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等胆酸、激素等 3 3、支持治疗处方：、支持治疗处方：V-k1 V-k1 促肝细胞生长素促肝细胞生长素 血浆或白蛋白血浆或白蛋白 雷尼替丁（雷尼替丁（114114例共有例共有 11 11例加抗毒治疗组例加抗毒治疗组5 5例，安慰剂组例，安慰剂组6 6例）例）NAC对慢乙肝重度多中心临床研究144例随即、双盲、平29 治疗结果治疗结果主要疗效指标观察结果主要疗效指标观察结果 对总胆红素对总胆红素(TBil)(TBil)的影响的影响 对凝血酶原活动度（对凝血酶原活动度（PTa)PTa)的影响的影响NACNAC对慢乙肝重度多中心对慢乙肝重度多中心临床研究临床研究治疗结果主要疗效指标观察结果NAC对慢乙肝重度多中心30P值：值：（0.0812）（0.0147）（0.0110）总胆红素实测值总胆红素实测值(umol/L)TBILTBIL值下降的时间过程值下降的时间过程P值：（0.0812）（0.0147）（31凝血酶原活性提升率（凝血酶原活性提升率（%）PTAPTA提升率的时间过程提升率的时间过程凝血酶原活性提升率（%）PTA提升率的时间过程32结 论 NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度重度)及慢性及慢性重型肝炎重型肝炎(早期）患者早期）患者:l 明显降低血清胆红素明显降低血清胆红素l 提升凝血酶原活动度作用显著提升凝血酶原活动度作用显著l明显缩短疗程明显缩短疗程l 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好结论NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(33 原原发性移植肝无功能性移植肝无功能：NACNAC可可显著减著减轻肝肝细胞缺血胞缺血/再灌注再灌注损伤，明，明显改改善移植肝的功能，同善移植肝的功能，同时血清血清转氨氨酶酶较低，微循低，微循环状况状况较好，增好，增强强肝肝细胞合成作用，减低胞合成作用，减低原发性原发性无功能肝的无功能肝的发生，生，表明表明NACNAC临床上可改善肝移植成功率床上可改善肝移植成功率 NACNAC在肝病的其它应用在肝病的其它应用 临床研究临床研究(1)(1)Thies JC,et al.Transpl Int 1998;11（Suppl 1）:S390-392原发性移植肝无功能：NAC在肝病的其它应用ThiesJ34NAC对肝细胞的保护作用对肝细胞的保护作用1、增加谷胱甘肽（、增加谷胱甘肽（GSH）合成）合成2、线性增强次牛磺酸（、线性增强次牛磺酸（HTau）生成）生成3、通过补充、通过补充GSH贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（PDH）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环Zwingmann C,et al.Hepatology,2006,43:454-463Zwingmann C,et al.Hepatology,2006,43:454-463 NACNAC在肝病的其它应用在肝病的其它应用 临床研究临床研究(2)(2)NAC对肝细胞的保护作用ZwingmannC,eta35