药物化学-第三章-外周神经系统药物-第一节-拟胆碱药课件

第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs第三章 外周神经系统药物1外周神经外周神经n按解剖分：脑神经（按解剖分：脑神经（12对）、脊神经对）、脊神经（31对）对）n按功能分：传入神经、传出神经按功能分：传入神经、传出神经n传出神经传出神经n躯体运动神经（锥体系、锥体外系）躯体运动神经（锥体系、锥体外系）n植物神经（交感神经、副交感神经）植物神经（交感神经、副交感神经）外周神经按解剖分：脑神经（12对）、脊神经（31对）2化学递质化学递质n植物神经和运动神经一样，都是通过释放化植物神经和运动神经一样，都是通过释放化学递质来实现对内脏活动的支配学递质来实现对内脏活动的支配n递质与相应受体结合即发挥调节作用递质与相应受体结合即发挥调节作用n乙酰胆碱乙酰胆碱n去甲肾上腺素去甲肾上腺素n组织胺组织胺化学递质植物神经和运动神经一样，都是通过释放化学递质来实现对3乙酰胆碱乙酰胆碱n末梢释放乙酰胆碱的纤维称胆碱能神末梢释放乙酰胆碱的纤维称胆碱能神经纤维经纤维乙酰胆碱末梢释放乙酰胆碱的纤维称胆碱能神经纤维4去甲肾上腺素去甲肾上腺素n末梢释放去甲肾上腺素的纤维称末梢释放去甲肾上腺素的纤维称肾上腺素能神经纤维肾上腺素能神经纤维去甲肾上腺素末梢释放去甲肾上腺素的纤维称肾上腺素能神经纤维5组织胺（组胺）组织胺（组胺）n存在哺乳动物的所有组织中，生理作存在哺乳动物的所有组织中，生理作用较广泛用较广泛组织胺（组胺）存在哺乳动物的所有组织中，生理作用较广泛6局麻药作用靶点局麻药作用靶点n局麻药能在局部可逆性地阻断传入局麻药能在局部可逆性地阻断传入（感觉）神经冲动的发生和传导（感觉）神经冲动的发生和传导n在意识清醒的情况下引起感觉消失在意识清醒的情况下引起感觉消失n也属外周神经系统用药也属外周神经系统用药n也在本章讨论也在本章讨论局麻药作用靶点局麻药能在局部可逆性地阻断传入（感觉）神经冲动7 外周神经系统药物介绍内容外周神经系统药物介绍内容n第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergic Drugsn第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugsn第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugsn第四节第四节 组胺组胺H 1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonistsn第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics 外周神经系统药物介绍内容第一节 拟胆碱药 Choline8药物化学-第三章-外周神经系统药物-第一节-拟胆碱药课件9第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergic Drugs第一节 拟胆碱药 10乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用nAcetylcholineAcetylcholine，AChAChn化学递质化学递质n躯体神经（运动神经）躯体神经（运动神经）n交感神经节前神经元交感神经节前神经元n全部副交感神经全部副交感神经 乙酰胆碱的作用Acetylcholine，ACh11乙酰胆碱的生物合成 n在突触前神经细胞内乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内12乙酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活n神神经经冲冲动动释释放放AchAch，作作用用于于神神经经突突触触后后膜膜AchAch受体受体n被乙酰胆碱酯酶催化被乙酰胆碱酯酶催化n水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活乙酰胆碱的失活神经冲动释放Ach，作用于神经突触后膜Ach受13胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类n理论上讲，作用于上述任何环节的理论上讲，作用于上述任何环节的药物，都能增强或减弱药物，都能增强或减弱AchAch的作用的作用n临床使用的主要是作用于临床使用的主要是作用于AchAch受体或受体或AchAch酯酶两个环节的药物酯酶两个环节的药物n拟胆碱药拟胆碱药n抗胆碱药抗胆碱药胆碱能神经系统用药分类理论上讲，作用于上述任何环节的药物，都14药物化学-第三章-外周神经系统药物-第一节-拟胆碱药课件15拟胆碱药拟胆碱药n作用与作用与AchAch类似类似n按作用环节和机制不同可分为按作用环节和机制不同可分为n胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂nAchAch酯酶抑制剂酯酶抑制剂拟胆碱药作用与Ach类似16主要学习内容主要学习内容n氯贝胆碱（胆碱受体激动剂）氯贝胆碱（胆碱受体激动剂）n溴新斯的明（胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明（胆碱酯酶抑制剂）主要学习内容氯贝胆碱（胆碱受体激动剂）17一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂n按所在部位不同可分为按所在部位不同可分为n骨骼肌胆碱受体骨骼肌胆碱受体(M受体受体)n神经节胆碱受体神经节胆碱受体(M受体受体)n节后胆碱受体节后胆碱受体(N受体受体)n按对有关物质敏感性不同可分为按对有关物质敏感性不同可分为nM-胆碱受体（Muscarine，毒蕈碱）nN-胆碱受体（Nicotine，烟碱）一、胆碱受体激动剂按所在部位不同可分为18胆碱受体激动剂作用胆碱受体激动剂作用n烟碱样作用烟碱样作用n作用于骨骼肌受体，表现为骨骼肌收缩作用于骨骼肌受体，表现为骨骼肌收缩n作用于交感、副交感神经节受体，表现为神作用于交感、副交感神经节受体，表现为神经兴奋，发放冲动经兴奋，发放冲动n毒蕈碱样作用毒蕈碱样作用n作用于副交感神经节后受体，表现为心跳减作用于副交感神经节后受体，表现为心跳减慢，胃肠道、胆囊、膀胱的平滑肌收缩，腺体慢，胃肠道、胆囊、膀胱的平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳分泌增加，缩瞳胆碱受体激动剂作用烟碱样作用19氯贝胆碱氯贝胆碱nBethanechol ChlorideBethanechol Chloride氯贝胆碱Bethanechol Chloride20化学名化学名n（）-氯氯化化N，N，N-三三甲甲基基-2-氨氨基基甲甲酰酰氧基氧基-1-丙铵丙铵n2-(Aminocarbonyl)-oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chlorideS体活性大于R体化学名（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-21氯贝胆碱作用特点氯贝胆碱作用特点 nM M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n作用较乙酰胆碱长作用较乙酰胆碱长n不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解 氯贝胆碱作用特点 M胆碱受体激动剂22临床应用临床应用n临床主要用于临床主要用于n手术后腹气胀手术后腹气胀n尿潴留尿潴留n其其他他原原因因所所致致的的胃胃肠肠道道或或膀膀胱胱功功能能异常异常临床应用临床主要用于23常见的胆碱受体激动剂nPilocarpine(3R,4S)n属生物碱，只有叔胺结构，无季胺结构，可属生物碱，只有叔胺结构，无季胺结构，可人工合成人工合成nM受体激动剂受体激动剂n硝酸盐滴眼液用于青光眼硝酸盐滴眼液用于青光眼毛果芸香碱毛果芸香碱常见的胆碱受体激动剂Pilocarpine(3R,4S)毛果24常见的胆碱受体激动剂n植物提取的生物碱植物提取的生物碱Muscarine(2S,4R,5S)n作用于副交感神经节后作用于副交感神经节后M受体受体n可用阿托品阻断可用阿托品阻断毒蕈碱毒蕈碱常见的胆碱受体激动剂植物提取的生物碱Muscarine(225二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂n抑抑制制AChEAChE将将导导致致乙乙酰酰胆胆碱碱的的积积聚聚，延延长长并并增增强乙酰胆碱的作用强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗用于治疗 重症肌无力重症肌无力 青光眼青光眼 新近开发的则用于抗老年性痴呆新近开发的则用于抗老年性痴呆二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长26溴新斯的明溴新斯的明nNeostigmine BromideNeostigmine Bromide溴新斯的明Neostigmine Bromide27结构和化学名结构和化学名n溴溴化化N N，N N，N-N-三三甲甲基基-3-3-（二二甲甲氨氨基基）甲甲酰氧基酰氧基 苯铵苯铵n3-(Dimethylamino)3-(Dimethylamino)carbonyloxy-carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromideN,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构和化学名溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧28结构特点结构特点n三部分组成 氨基甲酸酯氨基甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子结构特点三部分组成 氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子29发现发现n 对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用N N，N-N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解发现 对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构季铵离子增强与30溴新斯的明与毒扁豆碱的结构比较溴新斯的明与毒扁豆碱的结构比较溴新斯的明与毒扁豆碱的结构比较31毒扁豆碱毒扁豆碱nPhysostigminePhysostigminen西部非洲出产的毒扁豆中生物碱西部非洲出产的毒扁豆中生物碱n临床上第一个抗胆碱酯酶药临床上第一个抗胆碱酯酶药 n在眼科使用多年，治疗青光眼在眼科使用多年，治疗青光眼 n但因作用选择性低，毒性较大，现已少用但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 n易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 n不具季铵离子，脂溶性较大不具季铵离子，脂溶性较大n急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 毒扁豆碱Physostigmine32溴新斯的明理化性质溴新斯的明理化性质n白白色色结结晶晶性性粉粉末末；无无臭臭，味味苦苦极极易易溶于水（溶于水（11）nmp.171176，熔融时同时分解，熔融时同时分解n水水溶溶液液呈呈中中性性；易易溶溶于于乙乙醇醇和和氯氯仿仿（110）；几乎不溶于乙醚）；几乎不溶于乙醚溴新斯的明理化性质白色结晶性粉末；无臭，味苦极易溶于水（133理化性质水解理化性质水解n加氢氧化钠即水解生成间二甲氨基酚钠盐加氢氧化钠即水解生成间二甲氨基酚钠盐n再加入重氮苯磺酸即偶合成红色偶氮化合物再加入重氮苯磺酸即偶合成红色偶氮化合物理化性质水解加氢氧化钠即水解生成间二甲氨基酚钠盐34口服与代谢口服与代谢n口服后在肠内有一部分被破坏口服后在肠内有一部分被破坏n口服剂量远大于注射剂量口服剂量远大于注射剂量n口服后尿液内无原型药物排出口服后尿液内无原型药物排出n但但能能检检出出两两个个代代谢谢物物，其其中中一一个个为为酯酯水水解解产物产物溴化溴化3-3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵口服与代谢口服后在肠内有一部分被破坏溴化3-羟基苯基三甲铵35临床应用临床应用n可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂n溴新斯的明溴新斯的明供口服供口服n甲硫酸盐供注射用甲硫酸盐供注射用n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留n大大剂剂量量时时可可引引起起恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻、流流泪、流涎等泪、流涎等n可用阿托品对抗可用阿托品对抗Neostigmine Methylsulfate 临床应用可逆性胆碱酯酶抑制剂Neostigmine Meth36乙酰胆碱与胆碱酯酶活性部位结合图乙酰胆碱与胆碱酯酶活性部位结合图乙酰胆碱与胆碱酯酶活性部位结合图37胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态过渡态过渡态过渡态A A A A不稳定不稳定不稳定不稳定乙酰化酶B几十毫秒胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定乙酰化酶B几十毫秒38溴新斯的明与胆碱酯酶作用过程溴新斯的明与胆碱酯酶作用过程二甲氨基甲酰化酶C几分钟溴新斯的明与胆碱酯酶作用过程二甲氨基甲酰化酶C几分钟39酶的复能酶的复能nAChEAChE处于酰化态处于酰化态 无活性无活性 n乙乙酰酰化化酶酶B B 可可迅迅速速经经水水解解重重新新产产生生原原来的活性来的活性AChEAChE和乙酸和乙酸 n开发抗胆碱酯酶药具有重要意义开发抗胆碱酯酶药具有重要意义酶的复能AChE处于酰化态 无活性 40可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 n临床使用的抗胆碱酯酶药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能41非经典抗胆碱酯酶药非经典抗胆碱酯酶药n新斯的明为经典胆碱酯酶抑制药新斯的明为经典胆碱酯酶抑制药n近年开发的近年开发的AChEAChE抑制剂，本身不是抑制剂，本身不是AChEAChE底物底物n能在一段时间内占据酶活性部位，使其能在一段时间内占据酶活性部位，使其不能水解不能水解AchAchn从而增强胆碱能神经的传递从而增强胆碱能神经的传递n用于治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症用于治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状，成为新的抗老年性痴呆药状，成为新的抗老年性痴呆药非经典抗胆碱酯酶药新斯的明为经典胆碱酯酶抑制药42非经典抗胆碱酯酶药（了解）非经典抗胆碱酯酶药（了解）非经典抗胆碱酯酶药（了解）43主要学习内容主要学习内容n重点药物重点药物n氯贝胆碱氯贝胆碱n溴新斯的明溴新斯的明n胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂n复能、可逆和非可逆复能、可逆和非可逆主要学习内容重点药物44药物化学-第三章-外周神经系统药物-第一节-拟胆碱药课件45