高尿酸血症现代认识及防治策略课件

高尿酸血症现代认识及防治策略高尿酸血症现代认识及防治策略高尿酸血症现代认识及防治策略高尿1OHNNHNNHOOUrate Na+OOHNONHNHN尿酸尿酸尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物2021/1/52OHNNHNNHOOUrate Na+OOHNONHNH外源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄600mg/600mg/日日日日内源性尿酸内源性尿酸80%20%每天产生每天产生每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)肠内分解肠内分解肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日日日进入尿酸池进入尿酸池60%参与代谢参与代谢（每天排泄约每天排泄约5001000mg)2/31/3尿酸的来源及排泄尿酸的来源及排泄2021/1/53外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产 尿酸代谢的进化1.动物越高物越高级，血尿酸水平越高，血尿酸水平越高（1）鼠）鼠类正常血尿酸正常血尿酸浓度度1-2mg/dL（2）人）人类正常血尿酸正常血尿酸浓度度约5-6 mg/dL2.原因如下：原因如下：（1）高）高级灵灵长类动物尿酸氧化物尿酸氧化酶酶基因失活基因失活（2）高）高级动物物进化出化出肾脏尿酸重吸收功能尿酸重吸收功能2021/1/54 尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿哺乳动物尿酸代谢的进化哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸尿酸氧化尿酸氧化酶尿酸氧化中尿酸氧化中间产物物 H2O2H2O2H2O+O2H2O+O2尿囊素尿囊素+CO2+CO2尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。2021/1/55哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸氧化酶尿酸氧化中间产物 尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化8周龄周龄C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES细胞细胞基因打靶质粒基因打靶质粒正常小鼠正常小鼠 血尿酸血尿酸 320umol/L 血尿酸血尿酸 120umol/L2021/1/56尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化8周龄C57/BL6尿酸氧化肾小球：肾小球：100%100%滤过滤过近端肾小管起始部近端肾小管起始部S1S1段：滤过的尿酸段：滤过的尿酸 98-100%98-100%主动重吸收主动重吸收近端小管曲部近端小管曲部S2S2段：重吸收的尿酸段：重吸收的尿酸50%50%分泌到肾小管管腔中分泌到肾小管管腔中近端小管的直部近端小管的直部S3S3段：分泌到管腔中的段：分泌到管腔中的 尿酸尿酸4040-44-44二次重吸收二次重吸收4个个步步骤骤经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%6-10%6-10%6-10%随尿液排出体外随尿液排出体外随尿液排出体外随尿液排出体外高级哺乳动物尿酸代谢的进化高级哺乳动物尿酸代谢的进化肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键2021/1/57肾小球：100%滤过4个步骤经肾小球滤过的的尿酸仅有高级哺乳为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高 人类尿酸代谢的进化尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因酸升高的重要原因酸升高的重要原因酸升高的重要原因2021/1/58为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高 1.尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C,是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2.尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。血尿酸血尿酸 水平低于水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。及肿瘤。3.在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。发生和发展。5.尿酸提高智力。尿酸提高智力。尿酸的生理功能尿酸的生理功能2021/1/591.尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C2021/1/5102021/1/510汇报内容汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4 降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55 非布司他的非布司他的临床研究床研究2021/1/511汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿高尿酸血症的病因高尿酸血症的病因尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸排泄减少尿酸排泄减少外源性嘌呤外源性嘌呤内源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型分型根据根据Cua/Ccr比比值,HUA分型如下：分型如下：（1）生成）生成过多型：多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型：）排泄不良型：Cua/Ccr 420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男）360(女女)SUA540mol/L生活指生活指导3-6个月个月生生活活指指导+降降尿尿酸酸治治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者540mol/L无效有无有无202降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危有心血管危险因素或因素或心血管疾病或代心血管疾病或代谢性性疾病，开始治疾病，开始治疗所有所有对象象开始治开始治疗初初级治治疗目目标最最终治治疗目目标单位：位：mg/dl 有痛有痛风，开始治开始治疗2021/1/523降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛生痛风的的危危险明明显升高，血尿酸升高，血尿酸8mg/dL时，痛，痛风累累计发病率迅速上升。病率迅速上升。血尿酸血尿酸420umol（7mg/dL）时痛痛风发作的平均年作的平均年龄为55岁血尿酸血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年作的平均年龄为39岁Roddy and Doherty Arthritis Research&Therapy 2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率2021/1/524 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主 入入选267例有例有过1次次发作史的痛作史的痛风患者，患者，调查其血尿酸水平和痛其血尿酸水平和痛风复复发率的率的关系后关系后发现，血尿酸，血尿酸300mol/L患者痛患者痛风复复发率不到率不到10%，而血尿酸，而血尿酸540mol/L的患者复的患者复发率将近率将近80%，是，是300mol/L患者的患者的8倍。倍。Arthritis Rheum 2004;51:3215.随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低2021/1/525 入选267例有过1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸持续达标促进痛风石溶解尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸将血尿酸长期控制在期控制在6mg/dL的目的目标下，痛下，痛风石可以溶解。石可以溶解。“尿酸持尿酸持续达达标”是痛是痛风防治的关防治的关键。Sherman M,et al,Adv Drug Deliv Res,20082021/1/526尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在6m高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD的重要危险因素的重要危险因素来自全国流行病学调查Zhang L,Wang F,Wang L,et al.The Lancet,2012,379(9818):815-822.2021/1/527高尿酸血症是CKD的重要危险因素来自全国流行病学调查Zhan慢慢性性肾肾病病发发病病率率 高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 （Kaplan-Meier 曲线分析）曲线分析）时间（月）BMC Nephrology.2011;12:31.2021/1/528慢 高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 2021/1/5早期降尿酸治疗预防肾病的发生早期降尿酸治疗预防肾病的发生KanbeyKanbey等入选等入选4848例肾功能正常的例肾功能正常的HUAHUA患者和患者和2121例尿酸正常者，给予例尿酸正常者，给予HUAHUA者降尿酸药者降尿酸药物治疗物治疗3 3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及此外患者血压，肾小球滤过率以及CRPCRP浓度也有明显改善。浓度也有明显改善。肌酐（mg/dL)International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.2021/1/529早期降尿酸治疗预防肾病的发生Kanbey等入选48例肾功能正降尿酸延缓肾病发展降尿酸延缓肾病发展入选入选5151例肾功能不全的例肾功能不全的HUAHUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低酐增长率降低50%50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。Am J Kidney Dis.2006;47:51-592021/1/530降尿酸延缓肾病发展入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年汇报内容汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4 降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55 非布司他的非布司他的临床研究床研究2021/1/531汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿降尿酸药物降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇 非嘌呤类：非布索坦非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：新型促尿酸排泄药：URAT1URAT1抑制剂抑制剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物种类2021/1/532降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤HUA的饮食治疗的饮食治疗 荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L7090mol/L。2.2.严格的饮食控制难以长期坚持。严格的饮食控制难以长期坚持。1.Curr Opin Rheumatol,2011,23:192-202;2.N Engl J Med,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。2021/1/533HUA的饮食治疗 1.Curr Opin Rheumatoll别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂l于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖别嘌呤醇2021/1/534别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化l价格低廉，历史长l从“源头”控制尿酸l可用于肾结石、肾功能不全的患者l在西方，长期作为首选药物别嘌醇的特殊地位2021/1/535价格低廉，历史长 别嘌醇的特殊地 1.主要主要发生在最初使用生在最初使用 的几个月内。的几个月内。2.包括包括:(1)重症多形重症多形红斑斑(2)大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎的是剥脱性皮炎(4)在美国在美国发生率是生率是1：1000(5)死亡率达死亡率达20%25%别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇引起的超敏反应2021/1/536 1.主要发生在最初使用 别嘌呤醇引起的超敏反应2021/1别嘌呤醇应用中注意事项别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*58011.HLA-B*5801是引起是引起AllopurinolAllopurinol过敏反应过敏反应的高风险基因的高风险基因(OR=3.94)(OR=3.94)，汉族人携带该基因，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr15ml/min 2.Ccr15ml/min 时禁用。时禁用。3.3.尽量不与氨苄西林尽量不与氨苄西林,阿莫西林阿莫西林,噻嗪类利尿噻嗪类利尿剂或剂或ACEIACEI合用，以降低过敏风险。合用，以降低过敏风险。4.4.肾功不全者，参照肾功不全者，参照GFRGFR选择剂量。选择剂量。5.5.合用硫唑嘌呤者合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量应将硫唑嘌呤减至正常量的的1/4,1/4,防骨髓抑制。防骨髓抑制。肾小球小球滤过率率（GFR ml/min）维持持剂量量 0100mg/3d 10100mg/2d 20100mg/天天 40150mg/天天 60200mg/天天 80250mg/天天 100300mg/天天 120350mg/天天 140400mg/天天 2021/1/537别嘌呤醇应用中注意事项1.HLA-B*5801是引起Allo 中国痛风人群中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率突变阳性率应用用PCR测序分型法序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)对中国北方中国北方汉族族560名痛名痛风患者患者HLA-B*5801的的检测结果果显示，示，HLA-B*5801突突变阳阳性率性率为10.5%，在目前，在目前报道的各种族中道的各种族中仅次于次于韩国。国。HLA-B*5801 基因突基因突变阳性率阳性率中国中国汉族族10.5%韩国国12.6%欧洲欧洲1.6%日本日本1.2%2021/1/538 中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序SFDASFDA要求别嘌醇新版说明书改版要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示2021/1/539SFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目别嘌呤醇不良反应信息通报别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年年10月月21号国家食品号国家食品药品管理局品管理局发布了第布了第57期期药品品不良反不良反应信息通信息通报，提出了別，提出了別嘌嘌呤醇引起重症呤醇引起重症药疹的安全疹的安全问题。2012年年1月月1日至日至12月月31日，国家日，国家药品不良反品不良反应检测中心中心共收到別共收到別嘌嘌呤醇不良反呤醇不良反应/事件病例事件病例报告告485例，超敏反例，超敏反应病病例例报告告140例（例（6）。）。2021/1/540别嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品 1.苯溴苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸隆是目前国内最常用的降尿酸药物。物。2.其代其代谢产物物 6-羟基苯溴基苯溴马隆有生物活性，半衰期隆有生物活性，半衰期为30小小时，主要由，主要由肾脏排出体外。排出体外。3.达达标率高、副作用少。率高、副作用少。4.偶有胃偶有胃肠道反道反应，皮疹等，罕，皮疹等，罕见肝功能肝功能损害。害。5.该药可与可与别嘌嘌呤醇或非布索坦呤醇或非布索坦联合合应用。用。6.与与华法林、阿司匹林、吡法林、阿司匹林、吡嗪酰胺胺间存在相互影响。存在相互影响。苯溴马隆苯溴马隆2021/1/541 1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆20 苯溴马隆的特点作用机理作用机理 促进尿酸排泄促进尿酸排泄起效时间起效时间 快，快，41.5升）及碱化尿液，促升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，尿酸排泄，预防尿防尿路路结石；石；2.严重重肾结石患者禁用；石患者禁用；3.血肌血肌酐水平水平356umol/L或内生肌或内生肌酐清除清除 率率1.5苯溴马隆应用中注非布司他非布司他非布司他1.非布司他是痛非布司他是痛风患者降尿酸一患者降尿酸一线用用药。2.通通过肝肝脏代代谢为非活性物非活性物质，49%通通 过肾脏排泄、排泄、45%经过粪便排泄。便排泄。3.特特别适合于痛适合于痛风性性肾病患者。病患者。4.最常最常见不良反不良反应为腹泻、腹泻、恶心、皮疹心、皮疹及肝功能异常，偶及肝功能异常，偶见房室房室传导阻滞和房阻滞和房颤。5.与硫与硫唑嘌嘌呤和呤和巯嘌嘌呤呤间存在相互影响，存在相互影响，接受硫接受硫唑嘌嘌呤和呤和巯嘌嘌呤的患者禁用。呤的患者禁用。2021/1/544非布司他非布司他1.非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。20 非 布 司 他 的 特 点作用机理作用机理 抑制尿酸合成抑制尿酸合成起效时间起效时间 快快肝损害肝损害 有有干扰嘧啶代谢干扰嘧啶代谢 无无常用剂量常用剂量 40-80mg 40-80mg服用方法服用方法 一天一次一天一次2021/1/545 非 布 司 他 的 特 点作用机理 兼有促尿酸排泄的药物兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦氯沙坦在降压的同时，在降压的同时，使血尿酸进一步使血尿酸进一步下降下降7-15%非诺贝特非诺贝特在降甘油三酯的在降甘油三酯的同时同时,可促进尿可促进尿酸排泄，使血尿酸排泄，使血尿酸降酸降1530%阿托伐他汀阿托伐他汀在降胆固醇和甘在降胆固醇和甘油三酯同时油三酯同时,使血使血尿酸进一步下降尿酸进一步下降 610%2021/1/546兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦在降压的同时，使血尿酸进一步下降7其他降尿酸药物其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：生物合成的尿酸氧化酶，主要有：（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重，主要用于重度度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。尚未上市。2021/1/547其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降尿酸药物间的联合应用降尿酸药物间的联合应用非布司他非布司他别嘌嘌呤醇呤醇苯溴马隆苯溴马隆氯沙坦氯沙坦非非诺贝特特阿托伐他汀阿托伐他汀培戈洛培戈洛酶酶2021/1/548降尿酸药物间的联合应用非布司他别嘌呤醇苯溴马隆氯沙坦非诺贝特 HUA HUA的伴发症的伴发症糖尿病糖尿病冠心病肾功能不全肾功能不全中风中风痛风性关节炎痛风性关节炎高血压脂代谢紊乱脂肪肝2021/1/549 HUA的伴发症糖尿病冠心病肾功能不全中风痛风性关节痛风患者的伴发病情况痛风患者的伴发病情况The American Journal of Medicine,Vol 125,No 7,July 2012：679-687 美国美国2007-20082007-2008年全国健康营养调查结果年全国健康营养调查结果2021/1/550痛风患者的伴发病情况The American Journal（注：（注：64006400例痛风患者，年龄例痛风患者，年龄2020岁，结果尚未发表）岁，结果尚未发表）痛风患者的伴发病情况痛风患者的伴发病情况山东省痛风病临床医学中心调查结果山东省痛风病临床医学中心调查结果2021/1/551（注：6400例痛风患者，年龄20岁，结果尚未发表）痛风患1.1.复方降压片复方降压片2.2.复方罗布麻复方罗布麻3.3.北京降压零号北京降压零号4.4.双氢克尿噻双氢克尿噻5.5.速尿速尿6.6.利尿酸钠利尿酸钠7.7.珍菊降压片珍菊降压片8.8.寿比山寿比山9.9.心得安心得安10.10.尼福达尼福达11.11.美卡素美卡素12.12.海捷亚海捷亚13.13.尼莫地平尼莫地平14.14.所有含利尿剂的复方降压药物所有含利尿剂的复方降压药物15.15.阿司匹林阿司匹林 减少肾脏尿酸排泄的常见药物2021/1/5521.复方降压片9.心得安 减少肾脏尿酸排泄的常见药16.16.大剂量维生素大剂量维生素C C17.17.喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等环丙沙星、左氧氟沙星等18.18.青霉素类和头孢菌素类药物青霉素类和头孢菌素类药物19.19.洛伐他汀洛伐他汀 20.20.胰岛素胰岛素 21.21.优降糖、达美康等降糖优降糖、达美康等降糖 22.22.抗结核药抗结核药 23.23.左旋多巴左旋多巴 24.24.静脉注射硝酸甘油静脉注射硝酸甘油 减少肾脏尿酸排泄的常见药物2021/1/55316.大剂量维生素C 20.胰岛素 汇报内容汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4 降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55 非布司他的非布司他的临床研究床研究2021/1/554汇报内容 高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述23高尿2004年初在日本申请上市2008年10月欧洲EMEA上市2009年2月美国FDA批准上市2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他非布司他 u非布司他（非布司他（FebuxostatFebuxostat）由日本帝人）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂u美国美国FDAFDA批准的适应症用于痛风高尿批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗酸血症治疗u痛风性肾病的首选药物痛风性肾病的首选药物u高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药线用药2021/1/555 2004年初在日本申请上市 2008年欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效Hamburger M,et al.Postgrad Med.2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.2011年EULAR指南建议：2021/1/556欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna D,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2012 Oct;64(10):1431-46.2012年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物2021/1/557 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaPNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢不良反应非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶2021/1/558PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤 作用机制 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化作用机制2021/1/559同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)不同于别嘌呤醇的药代代动力学力学 吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸效果分布：血浆蛋白结合率99.2半衰期：58h代谢：药物主要经肝脏代谢排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄2021/1/560药代动力学 吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸别嘌呤醇别嘌呤醇肝脏肝脏肝脏肝脏非布司他非布司他肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中排泄肾脏肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。者，无需调整剂量。非布司他非布司他2021/1/561别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄随机随机,双盲，多中心研究双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随机,双盲，多中心研究153例尿酸例尿酸值值8.0mg/dL的痛的痛风风患者，患者，随机分随机分为为非布司他非布司他组组（40，80或或120 mg）及安慰）及安慰剂组剂组降血尿酸非布司他各降血尿酸非布司他各剂量量组VS安慰安慰剂组，均有，均有显著性差异著性差异(P0.001)。非。非布司他布司他强效、快速降低血尿酸。效、快速降低血尿酸。Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923FOCUS研究II期临床试验随机开放实验116例痛例痛风风患者，患者，为为期期5年的开放性年的开放性研究，考察非布司他治研究，考察非布司他治疗疗期期间间降低降低及及维维持尿酸水平持尿酸水平6.0 mg/dl 情况情况非布司他非布司他 80mg或或120mg/d时，93%患患者者维持持UA非布司非布司他他 40mg别嘌呤醇呤醇(300/200mg)对于于轻/中度中度肾功能不全的患者，与功能不全的患者，与别嘌呤呤醇相比，非布司他醇相比，非布司他强效安全。效安全。Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R632021/1/562随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随非布司他非布司他-II-II期期临床床试验Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：随机,双盲，28天，多中心研究n非布司他vs安慰剂n153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者n非布司他组（40，80或120mg）n安慰剂组n主要考察其治疗痛风的安全性和有效性2021/1/563非布司他-II期临床试验Becker et al.Art非布司他非布司他强效降低血尿酸效降低血尿酸非布司他各非布司他各剂量量组VS安慰安慰剂组，均有，均有显著性差异著性差异(P0.001)每次随访时每次随访时尿酸值尿酸值 6.0mg/dl 6.0mg/dl 的患者比例的患者比例非布司他各非布司他各剂量量组Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.安慰剂组安慰剂组2021/1/564非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著FOCUS研究研究II期期临临床床试验试验n116例痛风患者n为期5年的开放性研究n考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0mg/dl情况FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and SafetySchumacher et al.20092021/1/565FOCUS研究II期临床试验116例痛风患者FOCUSF应用非布司他持久控制血尿酸、痛用非布司他持久控制血尿酸、痛风不再不再发作作n非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA6.0mg/dln5年后痛风不再发作n大部分患者痛风结节溶解Schumacher et al.20092021/1/566应用非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作非布司他 80mg或FACT研究研究 III期期临临床床试验试验非布司他对痛风石的影响与别嘌呤醇对照Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194 研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周2021/1/567FACT研究 III期临床试验非布司他对痛风石的影响 非布司他比非布司他比别嘌呤醇呤醇组痛痛风石石缩小更小更显著著别嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他120mg随访28周时28.629.549.5*随访52周时49.765.5*83.4*痛风石的缩小程度（%）Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194 注：*P0.05，*P0.012021/1/568非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著别嘌呤醇非布司他80mgAPEX研究研究 III期期临临床床试验试验评价非布司他的临床疗效。是历史上规模最大的痛风试验。Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194 随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛风患者随机分为5组：-安慰剂组：121例-别嘌呤醇组：100300mg，268例-非布司他80mg组：262例-非布司他120mg组：269例-非布司他240mg组：134例2021/1/569APEX研究 III期临床试验评价非布司他的临床疗效。S非布司他非布司他显著降低血尿酸，著降低血尿酸，优于于别嘌呤醇呤醇Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194*P0.05（和安慰剂相比）*P0.05（和安慰剂、别嘌呤醇相比）SUA 6.0 mg/dlSUA 6.0 mg/dl2021/1/570非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇Susan P,FebCONFIRMS III期期临临床床试验试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。纳入尿酸值8.0mg/dL的2269例痛风患者，6个月随机分为3组：-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌呤醇组：300mg（轻、中度肾损害病人200mg）Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R632021/1/571CONFIRMS III期临床试验在FACT、APEX基非布司他非布司他-强效安全效安全尿酸值6.0mg/Dl,的患者比例轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量n轻度/中度肾功能不全的患者，这两个非布司他剂量与别嘌呤醇相比，n更加安全有效Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R632021/1/572非布司他-强效安全尿酸值 420mol/L时，起始药物治疗。3.高尿酸血症的治疗目标是血尿酸360mol/L，痛风患者 血尿酸300mol/L。4.非布司他是美国FDA近40年来批准的第一个治疗痛风的新药。5.非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，疗效好、副作用少，其代谢产物通过胆汁和肾脏排泄，特别适合于肾功不全患者。6.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标。2021/1/574结束语 1.HUA呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高Thank you!2021/1/575Thank you!2021/1/575谢谢谢谢76