非小细胞肺癌的治疗方案选择ppt课件

非小细胞肺癌的治疗方案选择非小细胞肺癌的治疗方案选择晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌当开始一线治疗时，你的主要目标？1、提高生存2、改善生活质量3、肿瘤稳定4、肿瘤反应率5、保存病人复发后可再次治疗的能力考虑患者的整体治疗方案（一线到三线）当开始一线治疗时，你的主要目标？1、提高生存对于一线治疗，要考虑患者的哪些条件1、PS2、肿瘤病理类型3、EGFR状态4、并发症5、年龄6、经济条件对于一线治疗，要考虑患者的哪些条件1、PS病例分享腺癌Patient Patient 5858岁岁 女性女性 曾吸烟（戒烟曾吸烟（戒烟2020年）年）咳嗽咳嗽,乏力乏力 ，体重减轻，体重减轻ECOG PS 1 ECOG PS 1 伴有轻度脑部症状伴有轻度脑部症状5 5月月 2010:CT scan2010:CT scanT4N2M1T4N2M1病例分享腺癌Patient 58岁 女性 病例分享腺癌病理诊断(2010，5月):肺腺癌病例分享腺癌 病理诊断(2010，5月):肺腺癌治疗过程2010年5月:患者接受全脑照射(30Gy/10fr)2010年6月:患者每月一次接受唑来膦酸减少疼痛2010年6月:19外显子突变治疗过程2010年5月:患者接受全脑照射(30 Gy/10对于此病例，你推荐以下哪种治疗？1、络氨酸激酶抑制剂（TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药，单药治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗对于此病例，你推荐以下哪种治疗？1、络氨酸激酶抑制剂（TKIQuestion若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步治疗？若此患者一年后出现肺对侧转移，您如何考虑下一步治疗？Question若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步要回顾性说明的问题1、化疗有效吗2、化疗：单药，两药、三药3、含铂VS非铂4、顺铂还是卡铂5、顺铂联合什么药物6、患者的合并症对药物选择的影响要回顾性说明的问题1、化疗有效吗化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，P=0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立汇聚16项随机对照研究，2对于PS0-1的患者应选择两药联合化疗汇聚65项随机对照研究，13601例NSCLC患者的荟萃分析显示：两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗Delbaldo C.et al.,JAMA 2004;292:470-484两药/三药联合化疗vs.单药化疗对于PS 0-1的患者应选择两药联合化疗汇聚65项随机对照研对于PS0-1的患者应选择含铂两药联合化疗多项荟萃分析的结果显示：含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗含铂方案与非铂方案相比含铂方案与非铂方案相比发表发表时间时间入组患入组患者数者数ORROR/RRP值值1YrOSOR/RRP值值1YrOS获益获益OSHRP值值OS获益获益200423742.32-0.870.00113%200576331.620.00011.210.00035%-200849201.11*0.021.080.03-Hotta K.et al.,Ann Oncol 2004;15:1782-1789DAddario G,et al.,J Clin Oncol 2005;23(13):2926-2936Rajeswaran A,et al.,Lung Cancer 2008;59(1):1-11*partial response对于PS 0-1的患者应选择含铂两药联合化疗多项荟萃分析的结顺铂与卡铂的疗效比较多项荟萃分析的结果显示：与卡铂相比，含顺铂方案化疗的缓解率更高含顺铂方案与含卡铂方案相比含顺铂方案与含卡铂方案相比发表时间发表时间入组患者数入组患者数缓解率缓解率OR/RRP值值200429481.360.001200729681.370.001Hotta K.et al.,J Clin Oncol 2004;22(19):3852-9Ardizzoni A,et al.,J Natl Cancer Inst.2007;99(11):847-57 顺铂与卡铂的疗效比较多项荟萃分析的结果显示：与卡铂相比，含顺顺铂与卡铂的疗效比较对汇聚8项随机对照研究，2948例NSCLC患者的荟萃分析的亚组分析(联合第三代化疗药的方案)显示：与卡铂相比，含顺铂联合化疗可使生存期延长11%(HR=1.106，P=0.039)对汇聚9项随机对照研究，2968例NSCLC患者的荟萃分析的亚组分析显示：卡铂联合三代化疗药可引起死亡风险显著增加(HR=1.11)；对非鳞癌患者，含卡铂方案引起死亡风险显著增加(HR=1.12)卡铂引起恶心、肾毒性和神经毒性的风险低于顺铂，但更容易发生血小板减少Hotta K.et al.,J Clin Oncol 2004;22(19):3852-9Ardizzoni A,et al.,J Natl Cancer Inst.2007;99(11):847-57顺铂与卡铂的疗效比较对汇聚8项随机对照研究，2948例NSCMeta分析：三代药在NSCLC的一线疗效比较目的：比较4个NSCLC一线药（吉西他滨、多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨）的疗效结果：45个随机试验（11867例可评价患者）客观反应率：四药相似疾病立即进展风险：吉西他滨降低14%；紫杉醇增加22%。Grossi,The Oncologist(Lung Cancer)2009;14:497-510Meta分析：三代药在NSCLC的一线疗效比较目的：比较4个Meta分析：三代药在晚期NSCLC的立即进展风险比较0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4吉西他滨吉西他滨VSVS无吉西他滨无吉西他滨多西他赛VS无多西他赛长春瑞滨VS无长春瑞滨滨紫杉醇紫杉醇VSVS无紫杉醇无紫杉醇0.86(Cl 95%0.77-0.95 P=0.005)0.91(Cl 95%0.80-1.04 P=0.16)1.02(Cl95%0.91-1.16 P=0.69)1.22(Cl 95%1.09-1.37,P=0.0008)HR降低立即进展风险增加立即进展风险Meta分析：三代药在晚期NSCLC的立即进展风险比较0.铂类联合三代化疗药物治疗晚期NSCLCJMDB:一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51铂类联合三代化疗药物治疗晚期NSCLCJMDB:一线对照吉JMDB研究（腺癌和大细胞癌）培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(N=512)吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂(N=488)Median(95%CI)11.8 mos(10.4,13.2)10.4 mos(9.6,11.2)Adjusted HR(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验 P=0.005Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-5113.5%JMDB研究（腺癌和大细胞癌）培美曲塞 吉西他滨 Media培美曲塞/顺铂的安全性更好3/4度毒性度毒性 培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(N=839)吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂(N=830)P值值中性粒细胞减少中性粒细胞减少15.1%26.7%0.001贫血贫血5.6%9.9%0.001血小板减少血小板减少4.1%12.7%0.001白细胞减少白细胞减少4.8%7.6%0.019Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞/顺铂的安全性更好3/4度毒性 培美曲塞+顺铂(一线治疗选择对合并症的影响禁忌水化的患者用卡铂联合吉西他滨或紫杉醇，而不用顺铂冠状动脉机能不全长春瑞滨风险肺炎伴有支气管狭窄不用具有高风险降低中性粒细胞的化疗药，如长春瑞滨、多西他赛出血风险卡铂+吉西他滨（血小板减少症）周围神经病变风险不能用紫杉醇/顺铂一线治疗选择对合并症的影响禁忌水化的患者一线治疗选择对合并症的影响肾功能损害顺铂肝功能损害长春瑞滨、紫杉、培美曲塞恶心、呕吐卡铂顺铂751、接受治疗性抗凝血药物、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压贝伐单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性免疫组化检测EGFR表达阳性的患者，可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗的治疗方案西妥昔单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.靶向药物：贝伐单抗和西妥昔单抗在选择性患者中推荐贝伐单抗15BevacizumabBevacizumabPDPDPDPDBevacizumab15mg/kg+CGBevacizumab7.5mg/kg+CGPlacebo+CGPreviously untreated,stage IIIB,IV or recurrent non-squamous NSCLCRANDOMISEPlacebo+CG2 22 21 11 1Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLCCP Avastin(15mg/kg)every 3 weeks+CP PDPDAvastin every 3 weeks until progressionECOG4599:Carbo/TaxolAVAiL:Cis/Gem贝伐单抗的临床研究BevacizumabBevacizumabPDPDPDBeECOG4599卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可改善PFS和OSECOG 4599CPCP+BEV15OS(月月)10.312.3HR=0.79;P=0.003PFS(月月)4.56.2HR=0.66;P0.001RR(%)1535P0.001Sandler A,et al.N Engl J Med 2006,355(24):2542-50.ECOG4599卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可改善PFS和OSECAVAiL:PFSoutcomeforAsianandglobalpopulationsNote:analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample sizesRoche data on,et al.ESMO 2008Asian population(n=105)Global population(n=1,043)PFSPlacebo+CG(n=33)Bev 7.5mg/kg+CG(n=38)Bev 15mg/kg+CG(n=34)Placebo+CG(n=347)Bev 7.5mg/kg+CG(n=345)Bev 15mg/kg+CG(n=351)Median PFS(months)6.18.88.76.26.86.6HR(95%CI)0.49(0.290.83)0.61(0.361.04)0.75(0.640.87)0.85(0.731.00)AVAiL:PFS outcome for Asian aAVAiL:overallsurvivalforAsianandglobalpopulationsNote:analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample sizesAsian subpopulation(n=105)Global population(n=1,043)Overall survivalPlacebo+CG(n=33)Bev 7.5mg/kg+CG(n=38)Bev 15mg/kg+CG(n=34)Placebo+CG(n=347)Bev 7.5mg/kg+CG(n=345)Bev 15mg/kg+CG(n=351)Median OS(months)17.428.225.813.113.613.4HR(95%CI)0.46(0.220.97)0.79(0.401.57)0.93(0.781.11)1.03(0.861.23)Roche data on,et al.ESMO 2008AVAiL:overall survival for As资料Pirker et al.The Lancet,373,1525-1531,2009 资料Pirker et al.The Lancet,37FLEX研究显示：加用cetuximab可延长NSCLC患者的OSPirker R,et al.Lancet 2009;373(9674):1525-31.Median OSCT+cetuximab(n=557)11.3 moCT(n=568)10.1 moHR=0.87(95%CI;0.761.0)p=0.04MonthsOverall survival(%)FLEX研究显示：加用cetuximab可延长NSCLC患资料资料资料资料诊诊断断断断CR/PR/SDCR/PR/SD一线含铂两药化疗一线含铂两药化疗(4(46 6 周期周期)PDPD2 2线治疗线治疗 或没有机会接受治疗或没有机会接受治疗死亡死亡死亡死亡确定组织确定组织学类型学类型诊诊断断断断CR/PR/SCR/PR/SD DPDPD死亡死亡死亡死亡新方法新方法新方法新方法维维持治持治持治持治疗疗延延长PFS延延长OS 观观察察察察与与与与等待等待等待等待 维持治疗诊断CR/PR/SD一线含铂两药化疗(46 周期)PD2线晚期NSCLC一线治疗的最佳持续时间是多久？出现疾病进展或4周期后稳定但对治疗无缓解的患者应停止一线化疗两药细胞毒联合治疗不应超过6个周期一线治疗4周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如培美曲塞，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼数据的局限在于固定周期化疗后休息一段时间也是可接受的，当疾病进展时给予二线化疗Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2011;29.晚期NSCLC一线治疗的最佳持续时间是多久？出现疾病进展或4继续维持治疗研究患者特征Belani 2003紫杉醇Brodowicz 2006吉西他滨Belani 等 2010吉西他滨Perol 等 2010吉西他滨Paz-Ares LG等等2011培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否患者数患者数656513868128127154155359180年龄年龄(岁岁)6665585667.267.557.959.86662男性男性(%)636270.279.4606773735662体力状态体力状态0-1(%)919247.848.54443949799.798IV期期(%)727872.573.5789191919189腺癌腺癌(%)NRNR44.939.7NRNR66678689鳞癌鳞癌(%)NRNR4238.2NRNR2219从不吸烟从不吸烟(%)NRNRNRNRNRNR38382319继续维持治疗：继续使用一线方案药物，降低方案强度进行维持治疗继续维持治疗：继续使用一线方案药物，降低方案强度进行维持治疗Fidias P and Novello S.J Clin Onco 2010;28(34):5116-5123.继续维持治疗研究患者特征Belani 2003Brodowi继续维持治疗：研究数据结论Fidias P and Novello S.J Clin Onco 2010;28(34):5116-5123.研究年份诱导治疗维持治疗中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇/卡铂(随机分配到3种方案之一)紫杉醇70mg/m2周疗3-4周Vs.观察38周29周75周60周Brodowicz2006吉西他滨1250mg/m2 D1、8+顺铂80mg/m2 D1 q3w4吉西他滨1250mg/m2 D1、8+BSCVs.BSC6.6个月5.0个月P0.00113.0个月11.0个月Belani2010卡铂AUC 5 D1；吉西他滨1000mg/m2D1、84周期吉西他滨1000mg/m2 D1、8+BSCVs.BSC7.4个月P=0.5757.7个月8.0个月P=0.8389.3个月Perol2010顺铂80mg/m2 D1；吉西他滨1250mg/m2 D1、84周期吉西他滨1250mg/m2 D1、8+BSCVs.观察3.8个月1.9个月P0.001NRNRPaz-Ares LG2011500mg/m2培美曲塞+75mg/m2顺铂500mg/m2培美曲塞+BSCVs.安慰剂+BSC4.1个月2.8个月P=0.00006NR继续维持治疗：研究数据结论Fidias P and Nove继续维持治疗：研究数据结论研究数据显示，维持治疗可延长PFS尽管缺乏随机研究数据，在ECOG 4599和FLEX研究设计基础上，目前推荐在单抗化疗结束后继续使用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗研究年份维持治疗主要3/4级毒性反应Belani2003紫杉醇70mg/m2周疗3-4周Vs.观察所有3/4级毒性反应：紫杉醇维持治疗45%Brodowicz2006吉西他滨1250mg/m2 D1、8+BSCVs.BSC吉西他滨维持治疗：ANC 14.9%；PLT 1.7%；输血 20.0%(吉西他滨)，6.3%(BSC)Belani2010吉西他滨1000mg/m2 D1、8+BSCVs.BSCANC：化疗15%，BSC 2%；PLT：化疗9%，BSC 4%；乏力：化疗5%，BSC 2%Perol2010吉西他滨1250mg/m2 D1、8+BSCVs.观察至少发生1次3/4级不良事件：化疗27.9%，观察2.6%Paz-Ares LG2011500mg/m2培美曲塞+BSCVs.安慰剂+BSC乏力：4.2%vs0.6%；贫血：4.6%vs0.6%；粒缺：3.6%vs 0%；继续维持治疗：研究数据结论研究数据显示，维持治疗可延长PFS2:12:12:12:1Non-PDNon-PDNon-PDNon-PDn n n n=539=539=539=539培美曲塞培美曲塞 500 mg/m500 mg/m2 2+顺顺铂铂 75 mg/m75 mg/m2 2,d1,d1 q3w,x4 q3w,x4 个周个周期期安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=180)(n=180)(n=180)(n=180)PDPDPDPD培美曲塞培美曲塞500 500 mg/mmg/m2 2 d1 q3w d1 q3w(n=359)(n=359)PDPDPDPD未经过化疗未经过化疗IIIB/IV NSCLCIIIB/IV NSCLC非鳞癌非鳞癌ECOG PS 0ECOG PS 01 1(n=939)(n=939)PARAMOUNT;S124;NCT00789373PARAMOUNT;S124;NCT00789373 进展性进展性 NSCLCNSCLC一线维持治疗一线维持治疗 随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照 III III期研究期研究 主要终点主要终点PFSPFS次要终点次要终点OSOSORRORREQ-5DEQ-5DResource utilisationResource utilisationSafetySafetyPARAMOUNT研究设计L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA7510L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA75102:1Non-PD培美曲塞 500 mg/m2+顺铂 PARAMOUNTPFS（从维持治疗开始）研究者评估结果独立评审委员会评估结果L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA7510PARAMOUNT PFS（从维持治疗开始）研究者评估结果PARAMOUNTPFS亚组分析结果显示：各个亚组均有获益，尤其是女性、不吸烟或达到CR/PR的患者L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA7510PARAMOUNTPFS亚组分析结果显示：各个亚组均有获益，PARAMOUNT安全性（3/4级药物相关不良反应）级不良反应级不良反应Pemn=359（%）Placebon=180(%)疲劳疲劳4.20.6贫血贫血 4.50.6蛋白尿蛋白尿3.60白细胞减少白细胞减少1.70食欲不振食欲不振0.30恶心恶心 0.30神经系统病变神经系统病变0.30粘膜炎粘膜炎/胃炎胃炎0.30ALT(SGPT)0.30L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA7510PARAMOUNT安全性（3/4级药物相关不良反应）级不PARAMOUNT研究结论应用培美曲塞作为晚期NSCLC一线维持治疗可显著延长患者的PFS，疾病进展风险下降38%(HR=0.62)；88%的患者接受了独立评审委员会的评估，结果进一步证实了培美曲塞可显著延长患者的PFS；培美曲塞耐受性良好，和以往其在维持研究中的结果相似；目前OS的结果尚在统计中。L.G.Paz-Ares et al,2011,ASCO,Oral Abstract,#CRA7510PARAMOUNT研究结论应用培美曲塞作为晚期NSCLC一线换药维持治疗换药维持治疗：完成一线化疗后，立即应用其他对晚期NSCLC有效的药物进行治疗任何对NSCLC有效的药物均可考虑用于换药维持治疗仅对已批准的二线药物进行评价多西他赛培美曲塞厄洛替尼换药维持治疗换药维持治疗：完成一线化疗后，立即应用其他对晚期维持治疗JMEN研究研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究 B/B/期期 ECOG PS 0-1 ECOG PS 0-1 既往接受既往接受4 4周期周期含铂诱导化疗未进含铂诱导化疗未进展展2:12:1培美曲塞培美曲塞500 mg/m500 mg/m2 2 (d1,q21d)(d1,q21d)+BSC*+BSC*N=441N=441安慰剂安慰剂 (d1,q21d)(d1,q21d)+BSCBSCN=222N=222*BSC:*BSC:所有患者均接受所有患者均接受V VB12B12、叶酸和地塞米松、叶酸和地塞米松Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 维持治疗JMEN研究研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期培美曲塞维持治疗可显著延长ITT人群的OSCiuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 13.4 m10.6 m培美曲塞维持治疗可显著延长ITT人群的OSCiuleanu 培美曲塞维持治疗对非鳞癌患者的PFS和OS改善更显著Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-401.8 m4.4 m15.5m10.3 m培美曲塞维持治疗对非鳞癌患者的PFS和OS改善更显著Ciu 级级 AEs (%)培美曲塞培美曲塞n=441安慰剂安慰剂 n=222中性粒细胞减少中性粒细胞减少 30贫血贫血31白细胞减少白细胞减少21乏力乏力51食欲不振食欲不振20感染感染10腹泻腹泻10恶心恶心11呕吐呕吐10感觉神经病变感觉神经病变10粘膜炎粘膜炎/口腔炎口腔炎10P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue培美曲塞维持治疗的耐受性良好Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 级 AEs (%)培美曲塞安慰剂 中性粒细胞减少 3换药维持治疗：患者一般情况特征Fidias 等(2008)多西他赛Ciuleanu 等(2009)培美曲赛Cappuzzo 等(2009)厄洛替尼Miller 等(2009)厄洛替尼Perol 等(2010)厄洛替尼L.Zhang等(2011)吉非替尼维持治疗维持治疗是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否是是否否患者数患者数153156441222438451370373155155129130年龄年龄(岁岁)65.465.560.660.46060646456.459.95454男男(%)62.162.27373737552.252.3737356.162.2PS 0-1(%)94.189.710010010010010010094979897.3IV 期期(%)82.483.38279747685.683.3939171.677.7腺癌腺癌(%)54.946.85048474481.382.5636770.970.3鳞癌鳞癌(%)16.318.62630384331.6171918.220.3从不吸烟从不吸烟(%)NRNR2628181716.517.7383853.454.7换药维持治疗：患者一般情况特征Fidias 等Ciulean换药维持治疗：研究数据结论研究诱导化疗维持治疗中位PFS(月)中位OS(月)Fidias 2008CG4周期立即多西他赛75mg/m2 q3w6Vs.延迟多西他赛75mg/m2 q3w，首次出现PD时启用5.7 Vs.2.7P0.00112.3Vs.9.7P=0.853Ciuleanu 2009含铂两药4周期培美曲赛500mg/m2 q3w+BSCVs.BSC4.0Vs.2.0P0.00113.4Vs.10.6P=0.012Capuzzo2009含铂两药4周期厄洛替尼150mg/dVs.安慰剂12.3 vs.11.1周P0.00112.0 vs.11.0P=0.0088Miller et al.&Kabbinavar2010含铂两药+贝伐单抗4周期贝伐珠单抗15mg/kg q3w+厄洛替尼150mg/dVs.贝伐珠单抗15mg/kg q3w+安慰剂4.76Vs.3.75P=0.001215.9Vs.13.9P=0.2686Perol2010CisG4周期厄洛替尼150mg/dVs.观察2.9个月 vs.1.9个月；P=0.002NRL.Zhang2011含铂两药4周期Gefitinib 250mg/dVs.placebo 4.8个月vs.2.6个月；P0.00118.7Vs.16.9,P=0.2608换药维持治疗：研究数据结论研究诱导化疗维持治疗中位PFS(月换药维持治疗：研究数据结论研究维持治疗主要3/4级毒性反应生活质量Fidias 2008立即多西他赛75mg/m2 q3w6Vs.延迟多西他赛75mg/m2 q3w，首次出现PD时启用中性粒细胞减少27.6%vs.28.6%发热性中性粒细胞减少3.5%vs.2%乏力9.7%vs.4.1%无显著差异Ciuleanu 2009培美曲赛500mg/m2 q3w+BSCVs.BSC全部16%vs.14%乏力5%vs.1%感染2%vs.0%培美曲赛组疼痛和咳血症状控制情况更好Capuzzo2009厄洛替尼150mg/dVs.安慰剂皮疹9%vs.0%腹泻2%vs.0%总体QoL无差别；至疼痛时间厄洛替尼组更好Miller et al.&Kabbinavar2010贝伐单抗15mg/kg q3w+厄洛替尼150mg/dVs.贝伐单抗15mg/kgq3w+安慰剂全部44.1%vs.30.4%皮疹10.4%vs.0.5%腹泻9.3%vs.0.8%NRPerol2010厄洛替尼150mg/dVs.观察全部15.5%vs.2.6%皮疹9%vs.0%腹泻0.6%vs.0%NRL.Zhang2011Gefitinib 250mg/dVs 安慰剂总体15%vs.2.7%支持Gefitinib换药维持治疗：研究数据结论研究维持治疗主要3/4级毒性反应生换药维持治疗：研究数据结论特征FidiasJMENSATURNATLASIFCT-GFPC 0502INFORMINFORM药物多西他赛培美曲赛厄洛替尼厄洛替尼+贝伐单抗厄洛替尼吉非替尼吉非替尼对照组治疗延迟多西他赛安慰剂安慰剂安慰剂+贝伐单抗观察安慰剂安慰剂患者数309663889768310PFS(月)5.7 vs.2.74.0 vs.2.012.3周 vs.11.1周4.76 vs.3.752.9 vs.1.94.8 vs.2.6 4.8 vs.2.6 非鳞癌非鳞癌PFS4.4 vs.1.8NR HR0.630.600.710.720.82 非鳞癌非鳞癌HR0.47NR P0.0010.0010.050.05Mean PFS (months)3.284.583.104.98SD 0.260.350.270.4195%confidence interval2.77-3.793.89-5.272.57-3.634.18-5.78Incremental change in mean PFS(months)1.301.88Two-sided P value0.0420.017资料多西他赛或培美曲塞含铂方案较单药方案显著延长PFSGro总结化疗是EGFR突变状态阴性或未知人群一线的标准治疗TKI用于一线必需是EGFR突变患者，化疗和TKI均是EGFR突变患者一线治疗的选择适当的维持治疗可使患者获益，培美曲塞在非鳞癌患者中维持治疗的地位仍未被超越根据EGFR突变状态和组织学类型选择二线治疗方案可增加患者的获益总结化疗是EGFR突变状态阴性或未知人群一线的标准治疗对于此病例，你推荐以下哪种治疗？1、络氨酸激酶抑制剂（TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药，单药治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗对于此病例，你推荐以下哪种治疗？1、络氨酸激酶抑制剂（TKIQuestion若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步治疗？若此患者一年后出现肺对侧转移，您如何考虑下一步治疗？Question若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步局部晚期非小细胞肺癌局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗是LA-NSCLC的标准治疗方案！目前尚存在的问题：每周方案、每日方案还是标准足量化疗方案？目前第一、二、三代化疗药物与放疗同步联合患者耐受性差。临床期待新的化疗方案和新的放射治疗技术联合以获得更好的治疗效果。同步放化疗是 LA-NSCLC的标准治疗方案！目前尚存在的问CALGB39801研究结论：1.两组生存时间均令人失望。2.同步化放疗的生存时间与以往文献报道的单纯放疗的结果相近；3.诱导化疗+同步化放疗的结果与以往文献报道的序贯化放疗的结果相近。有效率MST2年生存率Pac/Carbo每周同步组66%12个月个月29%Pac/Carbo诱导2+每周同步组62%14个月个月31%P=0.30 CALGB 39801研究结论：有效率MST2年生存率Pa培美曲塞同步放化疗治疗NSCLC培美曲塞联合铂类同步放化疗的研究作者年份设计入组期发表Seiwert2007RT+PCA30IJCOGovindanCALGB3040720082009RT+PCA+C225106IIASCOMachtay2008RT+PCA+巩固18探索性ASCOBrade2010RT+PCI+巩固39ASCOH.Choy2010RT+PCI+巩固76ASCOMa2011RT+PCAPCA21IIIung cancerGsdgeel SM2011RT+PCI+巩固28IIJTORT=放疗；PCA=培美曲塞+卡铂；PCI=培美曲塞+顺铂；C225=西妥昔单抗培美曲塞同步放化疗治疗NSCLC培美曲塞联合铂类同步放化疗的在研项目目前有70余项研究正在探讨力比泰联合放疗在肺癌治疗的意义From .在研项目目前有70余项研究正在探讨力比泰联合放疗在肺癌治疗的CALGB30407 A phase Pemetrexed,Carboplatine and Thoracic Radiotherapy With or Without Cetuximab in Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung CancerGovindan R,Bogart J,Wang X,Hodgson L,Kratzke R,Vokes EE期临床研究：2009 ASCO abstract 75052009 ASCO abstract 7505CALGB 30407 A phase PemeA/BNSCLCPET随机分组CarbAUC=5Pem500mg/m24周期RT:70Gy/over7W（n=48)CarbAUC=5Pem500mg/m24周期RT:70Gy/over7W+Cetuximab400mg/m2首次，然后250mg/m2/WN=53Pem500mg/m2,q3weeks4A组B组主要终点:18mos-OS55%Govindan,JCO2011CALGB30407A/B 随机分组Carb AUC=5Carb 资料资料CALGB30407：生存期CALGB 30407：生存期CALGB30407小结Pemetrexed/Carboplatin联合胸部放疗加或不加Cetuximab中位生存时间均达22个月。2个治疗方案均达到了起初设定的中位生存时间20.9个月，值得进一步研究。非鳞癌在这个研究中倾向有更好的结果。与同步放化疗相关的毒性反应与之前报道的结果相似。2009 ASCO abstract 75052009 ASCO abstract 7505CALGB 30407 小结Pemetrexed/CarbW 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7RT(2.0 Gy 3033 f)Concomitant chemoradiotherapyConcomitant chemoradiotherapy Pemetrexed 500 mg/m2 Carboplatin AUC 524 weeksConsolidation chemotherapyConsolidation chemotherapy every 3 weeks for 3 cyclesevery 3 weeks for 3 cycles Evaluate Evaluate the efficacythe efficacyStudy design 对有组织学标本的患者行TS检测ConcomitantchemoradiotherapyisthestandardtreatmentofunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer(NSCLC).W 1 W2 W3 W术后肺癌患者辅助化疗术后肺癌患者辅助化疗辅助化疗历史长，试验多，争论多30多年，10，000多例入组，50多项RCT辅助化疗的临床研究：1995年荟萃分析：结果为阴性2003年后RCT报告：结果多为阳性辅助化疗历史长，试验多，争论多2004年后辅助化疗逐渐成为标准治疗n分期分期方案方案中位生存中位生存(m)HR5年生存年生存率提高率提高%pIALT1867-a含铂50.8vs44.40.864.10.03ANITA829b-aPV65.7vs43.70.808.60.017日本肺癌日本肺癌研究组研究组979腺癌UFT-30.036LANCE5485Meta分析含铂-0.895.40.005 N Engl J Med 2004;350:351-60.Lancet Oncol 2006;7:71927 Kato H.Proc Am Soc Clin Oncol.2003 J Clin Oncol.2008 May 27.Epub ahead of print 2004年后辅助化疗逐渐成为标准治疗n分期方案中位生存HR5LACE荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.HR=0.89HR=0.8995%CI=0.82-0.9695%CI=0.82-0.96P=0.005P=0.005100806040200123456随机入组后时间(年)总体生存(%)随机入组后时间(年)100806040200123456无病生存(%)HR=0.84HR=0.8495%CI=0.78-0.9195%CI=0.78-0.91P0.001P0.001化疗不化疗化疗不化疗OSOSDFSDFSLACE荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期PiLACE荟萃分析：辅助化疗显著减少肺癌相关死亡使肺癌相关性死亡减少(HR=0.83,95%CI=0.76-0.90,P0.001)使非肺癌相关性死亡增加(HR=1.36,95%CI=1.10-1.69,P=0.004)主要出现在前6个月(HR=2.41,95%CI=1.64-3.55,P7天中性粒细胞减少3/4级 伴发热/感染血小板减少4级7天血小板减少任何级别伴出血非血液学毒性3/4级与化疗相关次要终点：给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位研究终点主要终点：临床可行性基线特征培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)全组全组(N=132)年龄年龄(岁岁)范围范围58 40-7360 38-7459 38-74性别：男性性别：男性(%)727774吸烟状态：吸烟吸烟状态：吸烟(%)332629吸烟状态：曾吸烟吸烟状态：曾吸烟(%)617166吸烟状态：不吸烟吸烟状态：不吸烟(%)61.54分期：分期：IB/IIA/IIIB(%)37/12/4638/8/4836/10/47分期：分期：T3N1(%)565组织学类型：鳞癌组织学类型：鳞癌/非鳞癌非鳞癌(%)45/5542/5843/57基线特征培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂全组年龄 主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)P值值可行性率可行性率*(%)95.575.40.0010 死亡死亡(%)1.53.1 退出知情同意退出知情同意(%)06.2 剂量限制性毒性剂量限制性毒性(%)3.015.4剂量限制性毒性原因剂量限制性毒性原因(事件事件)(n=2)(n=10)4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少7天天04 4级血小板减少级血小板减少7天天00 3/4级发热性中性粒细胞减少级发热性中性粒细胞减少15 伴出血的血小板减少伴出血的血小板减少00 3/4级非血液学毒性级非血液学毒性21*若试验组可行性率若试验组可行性率(Feasibility Rate,=1-出组出组/DLT率率)65%，认为不可行，认为不可行若试验组可行率若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大，认为试验组成功可能性大主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行培美曲塞/顺铂(n=67培美曲塞/顺铂方案按计划完成治疗的比例更高培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)按计划完成治疗按计划完成治疗(%)77.636.9提早终止治疗提早终止治疗(%)22.463.1提早终止治疗的原因提早终止治疗的原因(事件事件)*(n=15)(n=41)根据研究方案毒性不可耐受根据研究方案毒性不可耐受*419 患者认为毒性不可耐受患者认为毒性不可耐受67 疾病复发疾病复发02 退出知情同意退出知情同意04 死亡死亡(治疗相关治疗相关)1(0)2(0)不依从方案不依从方案02 研究者决定研究者决定45 重大的方案为违背重大的方案为违背01 其他原因其他原因04*可同时存在多个原因；可同时存在多个原因；*因毒性而延迟超过因毒性而延迟超过2周或周或3/4非血液学毒性非血液学毒性Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.培美曲塞/顺铂方案按计划完成治疗的比例更高培美曲塞/顺铂(培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)计划累积剂量计划累积剂量 P.P.(mg/m2)培美曲塞：培美曲塞：2000顺铂：顺铂：300长春瑞滨：长春瑞滨：400顺铂：顺铂：400治疗间期治疗间期/持续持续(周周)P.P3/124/16接受治疗的患者接受治疗的患者(%)P.P74.620.0实际给药剂量实际给药剂量(%)培美曲塞：培美曲塞：90顺铂：顺铂：90长春瑞滨：长春瑞滨：64顺铂：顺铂：66平均剂量平均剂量(mg/m2 范围范围)培美曲塞：培美曲塞：1810 500-2000顺铂：顺铂：271 75-300长春瑞滨：长春瑞滨：256 25-400顺铂：顺铂：263 50-400平均剂量强度平均剂量强度(mg/m2/周周范围范围)培美曲塞：培美曲塞：151 42-167顺铂：顺铂：23 6-25长春瑞滨：长春瑞滨：16 2-25顺铂：顺铂：16 3-25*PP=按研究方案按研究方案P0.0001Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证培美曲塞/顺铂(n=67培美曲塞/顺铂方案治疗时间更长，周期数更多培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)平均治疗时间平均治疗时间(周周 范围范围)11.2 3-19.49.9 0-24平均周期数平均周期数(n 范围范围)3.64 1-42.74 1-4剂量延迟剂量延迟/中断中断总周期数总周期数(%)培美曲塞：培美曲塞：d1 15.6顺铂：顺铂：d1 15.1长春瑞滨：长春瑞滨：d1/8/15/2211.9/16.7/35.1/38.4顺铂：顺铂：d1/814.1/18.4Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.培美曲塞/顺铂方案治疗时间更长，周期数更多培美曲塞/顺铂长春培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好毒性毒性培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂(n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂(n=65)平均数平均数(不良事件不良事件/严重不良事件严重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4级血液学毒性级血液学毒性(%)10.573.53/4级非血液学毒性级非血液学毒性(%)3331血液学毒性血液学毒性(%)3/4级级3/4级级 贫血贫血01.5 血小板减少血小板减少00 中性粒细胞减少中性粒细胞减少969 发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1.53P0.0001P=0.7988Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好毒性培美曲塞/顺铂长春研究结论培美曲塞联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高(mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果Kreuter M,et al.2011 ASCO Abstract#7002.研究结论培美曲塞联合顺铂方案安全可行Kreuter M,e辅助治疗结论a-a期术后辅助带来生存获益，主要作用在前5年；分期越高，获益越大；新的化疗药物，如培美曲塞耐受性好，值得在围手术期化疗中进一步探索其价值辅助治疗结论a-a 期术后辅助带来生存获益，主要作用在前