缺血性脑血管病解析课件

缺血性脑损伤的缺血性脑损伤的病理生理进展与病理生理进展与 脑梗死的防治脑梗死的防治北京大学北京大学 人民医院人民医院 刘刘 晖晖缺血性脑损伤的北京大学 人民医院 1 急急性缺血性脑梗死（损伤）、性缺血性脑梗死（损伤）、神经元坏死的发病机制和防治，在神经元坏死的发病机制和防治，在长时间的研究过程中，从选择性神长时间的研究过程中，从选择性神经细胞坏死、迟发性神经元坏死，经细胞坏死、迟发性神经元坏死，（DNDDND）到近年来的缺血半暗带，）到近年来的缺血半暗带，缺血治疗时间窗的研究和溶栓治疗缺血治疗时间窗的研究和溶栓治疗进展，为急性脑梗死治疗提供新的进展，为急性脑梗死治疗提供新的思路思路 急性缺血性脑梗死（损伤）、神经元坏死的发病机制和防治，21.1.迟发性神经元坏死（迟发性神经元坏死（DNDDND）早早 在在 19251925年年 SpielmeyerSpielmeyer提提出出选选择择性性神神经经细细胞胞易易伤伤性性，表表现现在在脑脑的的不不同同区区如如：海海马马CACA1 1区区，小小脑脑的的普普肯肯野野细细胞胞和和大大脑脑皮皮层层的的层层等等神神经经细细胞胞损损伤伤，有多种学说解释有多种学说解释1.迟发性神经元坏死（DND）3 如如：血血管管理理论论、特特异异性性易易伤伤性性、血血管管结结构构特特点点等等等等，直直至至19791979年年PulsielliPulsielli首首先先建建立立了了全全脑脑再再灌灌注注模模型型，方方便便研研究究，发发现现全全脑脑缺缺血血再再灌灌注注的的动动物物模模型型的的海海马马CACA1 1区区缺缺血血损损伤伤2727天天后后出出现现神神经经元元 坏坏 死死 称称 迟迟 发发 性性 神神 经经 元元 坏坏 死死（DNDDND）如：血管理论、特异性易伤性、血管结构特点等等，直至14 以以后后又又发发现现CACA4 4区区为为缺缺血血性性细细胞胞改改变变（ICCICC），CACA3 3区区为为反反应应性性改改变变而而 CACA1 1区区则则为为DNDDND改改变变，此此时时得得到到公公认认又又进进行行深深入入病病理理形形态态，超超微微结结构构及及理理化化改改变变研研究究对对DNDDND发发生生机机制制有有了了突突破破性性进展进展 以后又发现CA4区为缺血性细胞改变（ICC），CA3区5自由基（自由基（FRFR）与）与DNDDND 自自由由基基（FRFR）广广泛泛存存在在于于生生物物体体内内，在在正正常常生生理理状状态态下下，FRFR处处于于生生成成和和清清除除的的平平衡衡状状态态，所所以以有有毒毒物物降降解解作用而不损害机体作用而不损害机体 自由基（FR）与DND6 生生物物体体内内自自由由基基包包括括：氧氧化化自自由由基基、过过氧氧化化氢氢（H H2 2O O2 2）和和羟羟自自由由基基等等。当当脑脑缺缺血血再再灌灌注注时时氧氧自自由由基基过过多多，特特别别是是超超氧氧阴阴离离子子（氧氧FRFR）过过多多造造成成组组织织损损伤伤：血血管管内内皮皮细细胞胞损损伤伤，血血脑脑屏屏障障(BBB)(BBB)遭遭破破坏坏，产产生生脑脑水水肿肿；神神经经细细胞胞和和胶胶质质细细胞胞的的膜膜磷磷脂脂损损伤伤，则则产产生生CaCa及及NaNa流流入入细细胞胞内内，CaCa超超载载；兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸NMDANMDA受受体体神神经经毒毒作作用用造造成成神神经经元元损损伤伤。可可用用VitCVitC、E E的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞 生物体内自由基包括：氧化自由基、过氧化氢（H2O2）7细胞内细胞内CaCa超载与超载与DNDDND 细细胞胞内内CaCa超超载载是是缺缺血血再再灌灌注注造造成迟发性神经元坏死（成迟发性神经元坏死（DNDDND）主要原因）主要原因 正常生理状态下细胞内、外正常生理状态下细胞内、外CaCa浓度相差近万倍，多种浓度相差近万倍，多种CaCa通道维持通道维持这种生理正常梯度包括：这种生理正常梯度包括：NMDANMDA受体通道、受体通道、电压依赖电压依赖CaCa通道、内质网通道、内质网CaCa通道，通道，线粒体线粒体Na/CaNa/Ca交换系统，交换系统，CaCaATPATP酶和钙调蛋白（酶和钙调蛋白（CAMCAM）等）等细胞内Ca超载与DND8 在脑缺血缺氧状态下，兴奋性氨在脑缺血缺氧状态下，兴奋性氨基酸（基酸（EAAEAA）受体过度兴奋，引起溶）受体过度兴奋，引起溶质重排，质重排，CaCa细胞内流增加，高能细胞内流增加，高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，细胞磷酸化合物耗尽，离子泵受损，细胞内内 Ca Ca不能泵出，线粒体和内质网不能泵出，线粒体和内质网对对CaCa的摄取和钙结合蛋白，的摄取和钙结合蛋白，钙调钙调蛋白蛋白的结合能力下降，导致细胞内的结合能力下降，导致细胞内CaCa超载而发生超载而发生DNDDND 在脑缺血缺氧状态下，兴奋性氨基酸（EAA）受体过度兴9兴奋性氨基酸与兴奋性氨基酸与DNDDND兴奋性氨基酸（兴奋性氨基酸（EAAEAA）有：）有：谷谷 氨氨 酸酸（GLUGLU）和和 天天 门门 冬冬 氨氨 酸酸（ASPASP），脑脑组组织织内内GLUGLU最最多多，是是C C、N N、S S的的兴兴奋奋性性递递质质，包包括括感感觉觉信信息息处处理理，协协调调运运动动，认认知知过过程程的学习和记忆等的学习和记忆等 兴奋性氨基酸与DND10 正正常常细细胞胞内内谷谷氨氨酸酸(GLU)(GLU)浓浓度度高高于于细细胞胞间间隙隙10001000倍倍，实实验验证证明明：缺缺血血5 5分分钟钟，细细胞胞间间隙隙的的GLUGLU升升高高15201520倍倍，再再灌灌注注5 5分分钟钟可可恢恢复复正正常常，但但若若缺缺血血2020分分钟钟细细胞胞间间隙隙的的GLUGLU升升高高达达2010020100倍倍，继继续续再再灌灌注注2020分钟也不能恢复到正常水平分钟也不能恢复到正常水平 正常细胞内谷氨酸(GLU)浓度高于细胞间隙1000倍11 激激活活AMPAAMPA受受体体通通道道，使使细细胞胞内内能能量量和和A A、T T、P P耗耗尽尽，细细胞胞外外K K浓浓度度增增加加导导致致细细胞胞膜膜去去极极化化，NaNa在在细细胞胞内内堆堆积积，ClCl和和H H2 2O O细细胞胞内内流流造造成成细细胞胞水水肿肿，导导致致急急性性神神经经元元坏坏死死。GLUGLU在在细细胞胞间间隙隙大大量量堆堆积积，膜膜去去极极化化使使钙钙离离子子通通道道，NMDANMDA受受体体通通道道，电电压压依依赖赖CaCa通通道道开开放放，CaCa进进入入细细胞胞致致超超载载，使使蛋蛋白白激激酶酶、磷磷酸酸酶酶、CaCa蛋蛋白白酶酶等等代代谢谢紊紊乱乱，导致迟发性神经元坏死导致迟发性神经元坏死 激活AMPA受体通道，使细胞内能量和A、T、P耗尽，12 一氧化氮（一氧化氮（NONO）与）与DNDDND 一一氧氧化化氮氮(NO)(NO)是是一一种种易易扩扩散散，具具有有高高度度化化学学活活性性的的气气体体分分子子，半半衰衰期期极极短短。在在生生物物体体内内由由LL精精氨氨酸酸和和O O2 2经经NONO合合酶酶（NOSNOS）催催化化生生成成。NONO合合酶酶广广泛泛存存在在于于内内皮皮细细胞胞、神神经经细细胞胞、神神经经纤纤维维和和神神经经胶胶质质细细胞胞，具具有有多多种种生生理理功功能能：内内皮皮依依赖赖性性舒舒缩缩因因子子(EDKF)(EDKF)具具有有舒舒张张血血管管、降降低低血血压压和和抗抗血血小小板板聚聚集集黏黏附附作作用用；生生物物光光转转换换因因子子在在视视网网膜膜光光信信号号传传递递作作用用；神神经经信信使使调调节节感感觉觉运运动动神神经经，在在学学习习和和记记忆忆过程传递信息过程传递信息 一氧化氮（NO）与DND13 一氧化氮在脑缺血损伤中具有一氧化氮在脑缺血损伤中具有双重作用；双重作用；缺血早期具有保护作用，缺血早期具有保护作用，晚期有神经毒性作用，改善缺血半晚期有神经毒性作用，改善缺血半暗带区微循环，挽救濒死的神经细暗带区微循环，挽救濒死的神经细胞，而中心坏死区则为加重损害作胞，而中心坏死区则为加重损害作用用 一氧化氮在脑缺血损伤中具有双重作用；缺血早期具有保护142.2.缺血半暗带和治疗时间窗缺血半暗带和治疗时间窗 1981 1981年年AstrupAstrup提出脑缺血提出脑缺血时中心坏死区和缺血周边半暗时中心坏死区和缺血周边半暗带（带（PernumbraPernumbra）的概念引起广）的概念引起广泛关注泛关注2.缺血半暗带和治疗时间窗15 经经过过多多方方面面研研究究得得到到病病理理生生理理、生生理理生生化化、局局部部脑脑血血流流和和能能量量代代谢谢等等验验证证，缺缺血血中中心心区区为为不不可可逆逆损损害害，其其周周边边区区自自发发脑脑电电活活动动消消失失，而而离离子子平平衡衡和和膜膜结结构构完完整整不不受受影影响响的的组组织织半半暗暗带带区区是是可可挽挽救救区区。协协和和医医院院通通过过对对7 7例例不不同同时时间间脑脑梗梗死死的的尸尸检检，发发现现在在缺缺血血1010小小时时、2727小小时时、2 2天天、3.53.5天天、7 7天天均均有有缺缺血血半半暗暗带带存存在在，只只是是7 7天天时时的的半半暗暗带最小带最小 经过多方面研究得到病理生理、生理生化、局部脑血流和能16 国国外外通通过过缺缺血血模模型型对对半半暗暗带带区区的的病病理理形形态态MRIMRI的的T T2 2图图像像分分析析和和不不同同时时间间中中心心坏坏死死和和半半暗暗带带的的不不同同改改变变分分析析提提出出缺缺血血治治疗疗时时间间窗窗为为1313小小时时国国内内认认为为2.532.53小时小时 国外通过缺血模型对半暗带区的病理形态MRI的T2图像173.3.细胞凋亡与缺血脑损伤细胞凋亡与缺血脑损伤 早在早在7070年代初，在胚胎发年代初，在胚胎发育研究中程序性细胞死亡（育研究中程序性细胞死亡（P P、C C、D D）19721972年被年被KerrKerr命名为凋命名为凋亡亡(apoptosis)(apoptosis)，是古希腊语脱，是古希腊语脱落、凋谢之意落、凋谢之意 3.细胞凋亡与缺血脑损伤18 90 90年代引起关注细胞死亡的深入研年代引起关注细胞死亡的深入研究：细胞凋亡与细胞死亡（究：细胞凋亡与细胞死亡（necrorisnecroris）是两种细胞死亡形式，两者在病理形态、是两种细胞死亡形式，两者在病理形态、生化改变、检测方法、发生机制和意义生化改变、检测方法、发生机制和意义各不相同。近年来在生物学、医学领域各不相同。近年来在生物学、医学领域包括：病理学、病理生理、生理生化、包括：病理学、病理生理、生理生化、免疫病理、特别在分子生物学等对多种免疫病理、特别在分子生物学等对多种疾病的病因、发病机制及防治进行研究疾病的病因、发病机制及防治进行研究 90年代引起关注细胞死亡的深入研究：细胞凋亡与细胞死19尤其对于缺血脑梗死研究表明：尤其对于缺血脑梗死研究表明：在缺血半暗带区细胞凋亡较中在缺血半暗带区细胞凋亡较中心坏死区为多。缺血区神经细胞凋心坏死区为多。缺血区神经细胞凋亡为主，胶质细胞也有凋亡但很少；亡为主，胶质细胞也有凋亡但很少；再灌注后中心区凋亡减少半暗带区再灌注后中心区凋亡减少半暗带区细胞凋亡增多，尤以靠近中心区的细胞凋亡增多，尤以靠近中心区的半暗带边缘最为明显半暗带边缘最为明显尤其对于缺血脑梗死研究表明：20 缺血再灌注缺血再灌注24482448小时凋亡最小时凋亡最重，再灌注重，再灌注9696小时凋亡细胞明显减小时凋亡细胞明显减少，可以认为半暗带细胞凋亡是缺少，可以认为半暗带细胞凋亡是缺血性细胞死亡的形式之一，至于缺血性细胞死亡的形式之一，至于缺血性细胞凋亡的意义、机制和转归血性细胞凋亡的意义、机制和转归及如何挽救及保护凋亡细胞尚需进及如何挽救及保护凋亡细胞尚需进一步研究一步研究 缺血再灌注2448小时凋亡最重，再灌注96小时凋亡214.4.白细胞和细胞因子与缺血性脑损伤白细胞和细胞因子与缺血性脑损伤动物模型研究发现：动物模型研究发现：缺缺血血4 4小小时时白白细细胞胞聚聚集集，2424小小时时在在血管内外浸润，血管内外浸润，48724872小时达到高峰小时达到高峰临床尸检早已发现：临床尸检早已发现：脑梗死病例在脑梗死病例在12481248小时白细胞增多小时白细胞增多4.白细胞和细胞因子与缺血性脑损伤22研究结果证明：研究结果证明：白白细细胞胞增增多多加加重重了了脑脑缺缺血血损损伤伤，其危害作用其危害作用阻塞微循环，降低血流量阻塞微循环，降低血流量损伤血脑屏障（损伤血脑屏障（BBBBBB，加重脑水肿，加重脑水肿加重神经细胞和胶质细胞的损伤加重神经细胞和胶质细胞的损伤研究结果证明：23实验表明：实验表明：用用布布洛洛芬芬、蛇蛇毒毒因因子子干干予予后后，白白细细胞胞减减少少，梗梗死死面面积积缩缩小小。缺缺血血后后继继发发性性损损伤伤中中细细胞胞因因子子，粘粘连连分分子子等等积积极极参参与与其其损损伤伤过过程程如如：TNFTNF、ILIILI、IL6IL6等等激激活活巨巨噬噬细细胞胞和和小小胶胶质质细细胞胞参参与与继继发发性性炎炎性性反应，加重缺血损伤反应，加重缺血损伤实验表明：245.5.脑血管病的分子遗传学研究进展脑血管病的分子遗传学研究进展 越来越多的证据表明，越来越多的证据表明，遗传因素在遗传因素在脑血管病的发展和脑损伤中起着重要作脑血管病的发展和脑损伤中起着重要作用。用。有些脑血管病为单基因遗传如：常有些脑血管病为单基因遗传如：常染色体显性遗传的脑动脉病伴皮质下梗染色体显性遗传的脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病（塞和白质脑病（CadasilCadasil），其基因定），其基因定位于位于19q19q1212。但大多数的脑血管病是多因。但大多数的脑血管病是多因素的，是环境与遗传基因共同作用的结素的，是环境与遗传基因共同作用的结果果5.脑血管病的分子遗传学研究进展25 所所以以脑脑血血管管病病可可视视为为一一临临床床综综合合征征，应应当当明明确确遗遗传传基基因因与与表表型型的的关关系系后后，实实际际上上部部分分脑脑梗梗死死、脑脑出出血血和和蛛蛛网网膜膜下下腔腔出出血血，只只是是某某些些神神经经遗遗传传病病所所具具有有 的的一一个个主主要要临临床床表表现现。如如：原原发发性性高高血血压压有有家家族族史史的的发发病病率率为为1637%1637%，无无家家族族史史者者约约6%6%左右左右 所以脑血管病可视为一临床综合征，应当明确遗传基因与表26 常染色体显性遗传的脑动脉病常染色体显性遗传的脑动脉病 伴皮质下梗死的白质脑病表现：伴皮质下梗死的白质脑病表现：中年发病，明确家族史中年发病，明确家族史 多发脑梗死多发脑梗死 假性延髓麻痹假性延髓麻痹 皮质下痴呆皮质下痴呆 无高血压病史无高血压病史 CT CT示白质疏松及多发小梗塞灶，示白质疏松及多发小梗塞灶，主要在白质可有萎缩主要在白质可有萎缩 常染色体显性遗传的脑动脉病27 无无亲亲缘缘关关系系的的家家族族中中，也也发发现现该该基基因因与与表表型型一一致致，所所以以遗遗传传基基因因在在发发病病中中的的重重要要作作用用：系系由由于于编编码码膜膜受受体体蛋蛋白白的的Notch3Notch3基基因因的的错错义义突突变变引引起起的的，脑脑小小动动脉脉的的管管壁壁增增厚厚和和纤维化纤维化我国也发现并报道一个家族我国也发现并报道一个家族 无亲缘关系的家族中，也发现该基因与表型一致，所以遗传286.6.缺血性损伤保护的缺血性损伤保护的 其它影响因素其它影响因素 低温低温 低温可以降低细胞代谢率，低温可以降低细胞代谢率，对脑缺血损伤有保护作用。其机对脑缺血损伤有保护作用。其机制是抑制单胺能和氨基酸神经递制是抑制单胺能和氨基酸神经递质的合成与释放，使缺血坏死面质的合成与释放，使缺血坏死面积减少积减少6.缺血性损伤保护的29 所所以以在在临临床床实实践践中中，注注意意治治疗疗感感染染合合并并症症（因因高高热热可可使使梗梗死死面面积积增增大大），积积极极治治疗疗高高热热就就是是十十分分重重要要的的。低低温温改改变变高高能能磷磷酸酸代代谢谢状状态态，减减轻轻脑脑组组织织细细胞胞酸酸中中毒毒，减减轻轻脂脂膜膜成成分分的的降降解解和和血血脑屏障的破坏脑屏障的破坏 所以在临床实践中，注意治疗感染合并症（因高热可使梗死30 血糖血糖 高高血血糖糖使使缺缺血血区区能能量量代代谢谢障障碍碍，特特别别是是无无氧氧糖糖酵酵解解乳乳酸酸和和氢氢离离子子，加加重重酸酸中中毒毒，高高血血糖糖加加重重急急性性脑脑梗梗死死或或局局灶灶性性缺缺血血再再灌灌注注的的损损害害。在在临临床床实实践践中中确确实实发发现现急急性性血血糖糖升升高高与与急急性性脑脑卒卒中中的的予予后后呈呈正正相相关关，但但亚亚急急性性或或慢慢性性恢恢复复期期则则不不宜宜低低血血糖糖，治治疗疗中中应应注意注意 血糖31 血压血压 急性脑梗病人一过性血压升高很常急性脑梗病人一过性血压升高很常见，但降压药应用一定要慎重，因缺血见，但降压药应用一定要慎重，因缺血时血压时血压使缺血所致的血管开放，提高使缺血所致的血管开放，提高血流量，改善循环，防止白细胞和血小血流量，改善循环，防止白细胞和血小板聚集。更何况脑梗病人多高龄老人，板聚集。更何况脑梗病人多高龄老人，伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功能低下，影响脑血流及微循环。所以，能低下，影响脑血流及微循环。所以，在急性期要慎用或不用降压药物在急性期要慎用或不用降压药物 血压32关于血压调控的注意事项关于血压调控的注意事项关于血压调控的注意事项关于血压调控的注意事项 根据根据流行病学的流行病学的250例半其球缺血的例半其球缺血的24小时血压波动情况，当时血压最高与最低的小时血压波动情况，当时血压最高与最低的患者，三个月后神经功能损伤最严重、死亡患者，三个月后神经功能损伤最严重、死亡率最高。对于急性缺血性卒中不主张快速将率最高。对于急性缺血性卒中不主张快速将血压降到平时理想的水平，要维持在一个相血压降到平时理想的水平，要维持在一个相对较高的水平，因为；如果血压迅速下降超对较高的水平，因为；如果血压迅速下降超过过30mmHg预后差，这主要与预后差，这主要与 脑灌流的需脑灌流的需求有关求有关关于血压调控的注意事项 根据流行病学的250例331.脑组织所需血液占心输出量的脑组织所需血液占心输出量的10%2.经颈内动脉血流量经颈内动脉血流量300400ml/分分3.经椎动脉血流量经椎动脉血流量200ml/分分4.心输出量心输出量5000ml/分分 当脑血管逐渐狭窄闭塞或局部血压降当脑血管逐渐狭窄闭塞或局部血压降低等引起脑血流渐进性减少时，一旦低于低等引起脑血流渐进性减少时，一旦低于灌注阈即可出现脑功能和结构障碍灌注阈即可出现脑功能和结构障碍1.脑组织所需血液占心输出量的10%34 正常人动脉压降低正常人动脉压降低10mmHg10mmHg，则，则CBFCBF减少减少2 27%7%，如果急性期血压迅速下降，如果急性期血压迅速下降30mmHg30mmHg，脑组织血流就要下降很多，脑组织血流就要下降很多，局部脑缺血，局部脑缺血后，缺血中心区的脑细胞在后，缺血中心区的脑细胞在5 58 8分钟内发分钟内发生不可逆性坏死生不可逆性坏死 此时周边半暗带区尚有大量休眠神经此时周边半暗带区尚有大量休眠神经元，这些神经细胞虽然丧失了功能，但他元，这些神经细胞虽然丧失了功能，但他们的损伤是可逆的，若能在们的损伤是可逆的，若能在3 36 6小时内获小时内获得再灌流，则大部分神经可获得修复得再灌流，则大部分神经可获得修复 正常人动脉压降低10mmHg，则CBF减少27%，如35（1）20ml/100g/分，缺氧、糖元无氧孝解分，缺氧、糖元无氧孝解 （2）19ml/100g/分，脑电活动受抑制分，脑电活动受抑制（3）15ml/100g/分，皮层诱发电位消失分，皮层诱发电位消失（4）8ml/100g/分，脑细胞内钾离子大量释分，脑细胞内钾离子大量释放，此时及时恢复灌流，尚能挽救濒临死亡放，此时及时恢复灌流，尚能挽救濒临死亡的脑细胞，否则导致脑细胞的不可逆损伤的脑细胞，否则导致脑细胞的不可逆损伤（1）20ml/100g/分，缺氧、糖元无氧孝解 36 脑组织缺血后改变脑组织缺血后改变 3小时小时，线粒体肿胀，星形胶质细胞足突，线粒体肿胀，星形胶质细胞足突 水肿水肿 6小时小时，脑组织改变尚不明显，属可逆，脑组织改变尚不明显，属可逆 性性 6至至12小时小时，细胞结构破坏，细胞结构破坏 2天天，局部水肿，局部水肿 3天天，梗死灶内出现点状出血，梗死灶内出现点状出血 脑组织缺血后改变37 发病发病发病发病624624小时的治疗，由于脑组织破坏已达到小时的治疗，由于脑组织破坏已达到小时的治疗，由于脑组织破坏已达到小时的治疗，由于脑组织破坏已达到细胞水平，血管再通会造成再灌流出血，因此不选细胞水平，血管再通会造成再灌流出血，因此不选细胞水平，血管再通会造成再灌流出血，因此不选细胞水平，血管再通会造成再灌流出血，因此不选择溶栓治疗，钙离子拮抗剂解除血管痉挛，减轻局择溶栓治疗，钙离子拮抗剂解除血管痉挛，减轻局择溶栓治疗，钙离子拮抗剂解除血管痉挛，减轻局择溶栓治疗，钙离子拮抗剂解除血管痉挛，减轻局部脑组织损害，目前尚有争论。但是脱水及神经保部脑组织损害，目前尚有争论。但是脱水及神经保部脑组织损害，目前尚有争论。但是脱水及神经保部脑组织损害，目前尚有争论。但是脱水及神经保护剂是肯定的护剂是肯定的护剂是肯定的护剂是肯定的 美国学者美国学者美国学者美国学者Cap lanCap lan在在在在Cap lans Stroke2000Cap lans Stroke2000年版中年版中年版中年版中指出指出指出指出:由于多年高血压对血管壁的影响，在急性卒中时，由于多年高血压对血管壁的影响，在急性卒中时，由于多年高血压对血管壁的影响，在急性卒中时，由于多年高血压对血管壁的影响，在急性卒中时，在在在在1212天内迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中，天内迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中，天内迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中，天内迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中，事实上，迅速降低血压则降低了脑的灌流，低灌流事实上，迅速降低血压则降低了脑的灌流，低灌流事实上，迅速降低血压则降低了脑的灌流，低灌流事实上，迅速降低血压则降低了脑的灌流，低灌流导致脑神经细胞的进一步损害，特别是有些血流依导致脑神经细胞的进一步损害，特别是有些血流依导致脑神经细胞的进一步损害，特别是有些血流依导致脑神经细胞的进一步损害，特别是有些血流依赖性卒中对血压的需求更迫切赖性卒中对血压的需求更迫切赖性卒中对血压的需求更迫切赖性卒中对血压的需求更迫切 发病624小时的治疗，由于脑组织破坏已达到38 在卒中发生后的一星期之内，必须在卒中发生后的一星期之内，必须保持足够的灌流，直到侧枝循环建立保持足够的灌流，直到侧枝循环建立建立的建立的条件条件:近心端动脉内足够的压力近心端动脉内足够的压力 近心端动脉内足够的血流近心端动脉内足够的血流 良好的侧枝血管条件良好的侧枝血管条件 在卒中发生后的一星期之内，必须保持足够的灌流39超过超过6小时，周边组织和侧枝循环仍需足够小时，周边组织和侧枝循环仍需足够 的血压来维持灌流，这样可以尽可能地使梗的血压来维持灌流，这样可以尽可能地使梗 死面积达到最小限度死面积达到最小限度 血栓自溶的功能于梗死血栓自溶的功能于梗死18小时后开始小时后开始 1周，出现中心坏死周，出现中心坏死 3周，梗死灶出现中央液化、被吞噬、移走周，梗死灶出现中央液化、被吞噬、移走6周，小病灶形成瘢痕、大病灶形成卒中囊周，小病灶形成瘢痕、大病灶形成卒中囊 此期又称为恢复期，可持续数月至此期又称为恢复期，可持续数月至1、2年年超过6小时，周边组织和侧枝循环仍需足够40 再灌流的条件再灌流的条件 血栓没有完全阻塞血管，可能仍允许少量血栓没有完全阻塞血管，可能仍允许少量 血液灌流血液灌流 血栓前近心端动脉内一定要有充足的压力血栓前近心端动脉内一定要有充足的压力 推动推动 近心端动脉本身血流充足近心端动脉本身血流充足 所以我们主张血压达所以我们主张血压达185/100mmHg时才时才考虑予以降压治疗考虑予以降压治疗 再灌流的条41 7.7.积极治疗脑梗死积极治疗脑梗死 据据近近年年提提出出的的缺缺血血半半暗暗带带和和时时间间窗的概念窗的概念 在整体综合治疗的基础上，更重在整体综合治疗的基础上，更重 视个体化的治疗视个体化的治疗 对对超超早早期期的的发发病病1616小小时时内内适适于于溶溶栓栓者者，有有条条件件的的医医院院谨谨慎慎行行溶溶栓栓治治疗疗 7.积极治疗脑梗死42 不不宜宜溶溶栓栓治治疗疗的的急急性性期期（124124小小时时或或148148小小时时）的的病病例例，据据病病情情、病病因因不不同同采采取取不不同同的的针针对对性性治治疗疗。如如应应用用降降解解纤纤维维蛋蛋白白元元、抗抗血血小板聚集类或抗凝剂药酌用小板聚集类或抗凝剂药酌用 不宜溶栓治疗的急性期（124小时或148小时）的病例43 改改善善缺缺血血区区的的血血液液供供应应，促促进进微微循循环环，阻阻断断脑脑梗梗死死的的病病理理进进程程，可可适适当当选选用用：低低分分子子右右旋旋糖糖酐酐、血血浆浆代代用用品品、706706代代血血浆浆、尼尼莫莫地地平平、氟氟桂桂嗪嗪等等，在在2424小小时时不不适适宜宜用用高高涨涨葡萄糖液，避免加重酸中毒葡萄糖液，避免加重酸中毒 改善缺血区的血液供应，促进微循环，阻断脑梗死的病理进程，44 预防和治疗缺血性预防和治疗缺血性 脑水肿脑水肿 一一般般脑脑梗梗死死后后6 6小小时时出出现现细细胞胞毒毒性性水水肿肿，24482448小小时时后后出出现现血血管管性性脑脑水水肿肿，临临床床出出现现颅颅内内压压增增高高症症状状多多在在2323天天以以后后，应应用用脱脱水水降降颅颅内内压及神经细胞保护剂。压及神经细胞保护剂。若大脑中动脉主干梗死或小脑梗若大脑中动脉主干梗死或小脑梗死出现脑疝危及生命者可外科减压死出现脑疝危及生命者可外科减压治疗治疗 预防和治疗缺血性 脑水肿45 缺血性神经细胞保护治疗缺血性神经细胞保护治疗 据据病病理理生生理理机机制制：半半暗暗带带区区病病理理改改变变、缺缺血血再再灌灌注注自自由由基基损损伤伤、兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸的的兴兴奋奋毒毒作作用用，细细胞胞内内CaCa超超载载等等，在在缺缺血血损损伤伤的的早早期期、急急性性期期尽尽早早应应用用细细胞胞保保护护剂剂进进行综合性神经细胞保护治疗行综合性神经细胞保护治疗 缺血性神经细胞保护治疗46例例 如如 钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂可可依依血血压压不不同同选选用用：氟氟桂桂利利嗪嗪、桂桂利利嗪嗪、尼尼莫莫地地平平和和尼尼卡卡地平等对此有争议，地平等对此有争议，对对自自由由基基损损伤伤可可选选用用：氟氟美美松松、甘露醇、甘露醇、VitCVitC、VitEVitE等等 而而兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸拮拮抗抗剂剂尚尚无无理理想想药药物物，可可试试用用辅辅酶酶A A、Q Q和和硫硫酸酸镁镁等等治治疗疗例 如47 加强护理，预防和治疗并发症加强护理，预防和治疗并发症 尽早开始康复治疗，强调规模尽早开始康复治疗，强调规模 化康复治疗化康复治疗 包括：包括：语言训练语言训练 认知功能康复治疗认知功能康复治疗 肢体功能康复治疗等肢体功能康复治疗等 加强护理，预防和治疗并发症488.8.防治重点应放在预防上防治重点应放在预防上 脑脑血血管管病病是是可可以以预预防防的的，这这是是多多 年防治工作的实践后的结论年防治工作的实践后的结论 美国早在美国早在7070年代开展治疗高血压，年代开展治疗高血压，使心肌梗死的患病率下降使心肌梗死的患病率下降50%50%；脑卒中；脑卒中患病率降低患病率降低57%57%。美国。美国80908090年代统计年代统计 冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低25%25%归功于一级预防归功于一级预防 28%28%归功于二级预防归功于二级预防 43%43%归功于临床治疗归功于临床治疗 的进步的进步8.防治重点应放在预防上49卒中单元的设立卒中单元的设立设立卒中单元是近年来脑血管病治疗的进展，设立卒中单元是近年来脑血管病治疗的进展，这样脑血管病住院后在医疗、护理、管理及这样脑血管病住院后在医疗、护理、管理及康复为一体的卒中单元中，病人能得到规范康复为一体的卒中单元中，病人能得到规范全面的治疗，因而可使患者有较快的恢复，全面的治疗，因而可使患者有较快的恢复，也可减轻残疾程度。也可减轻残疾程度。卒中单元的设立设立卒中单元是近年来脑血管病治疗的进展，这样脑50 我我国国近近年年脑脑血血管管病病发发病病率率和和死死亡亡率率有有所所下下降降，但但还还远远远远不不够够，脑脑血血管管预防必须予以充分重视：预防必须予以充分重视：一一级级预预防防系系研研究究脑脑血血管管各各种种危危险险因因素素的的发发生生机机制制及及防防治治措措施施如如：高高血血压压、动动脉脉硬硬化化、高高脂脂血血症症、糖糖尿尿病病及及各各种种心心脏脏病病等等使使之之减减少少发发病病或或延延迟迟发发病病，加加强强健健康康教教育育（戒戒烟烟、限限酒酒、改改善善饮饮食结构，提倡良好的健康的生活方式）食结构，提倡良好的健康的生活方式）我国近年脑血管病发病率和死亡率有所下降，但还远远不51二二级级预预防防是是积积极极治治疗疗T.I.AT.I.A，可可逆逆性性神神经经功功能能缺缺失失（RINDRIND）及及心心房房纤纤颤颤。脑脑梗梗死死预预防防性性用用药药：阿阿司司匹匹林林、华华法法令令、潘潘生生丁丁等等个个体体化化应应用用 二级预防是积极治疗T.I.A，可逆性神经功能缺失（RIN52三三级级预预防防脑脑梗梗死死除除临临床床医医生生积积极极治治疗疗T.I.AT.I.A、RINDRIND和和心心房房纤纤颤颤外外，更更要要用用媒媒体体多多方方位位宣宣传传治治病病和和防防病病的的观观点点，还还要要宣宣传传早早期期治治疗疗的的重重要要性性，让让广广大大群群众众认认识识到到急急性性脑脑血血管管病病也也是是急急症症，急急性性脑脑梗梗死死无无论论何何时时发发病病均均应应立立即即送送到到医医院院就就诊诊，争争取取得得到到较较有有效效的的治治疗疗获获得得良良好好疗疗效效，以减少残疾和后遗症以减少残疾和后遗症三级预防脑梗死除临床医生积极治疗T.I.A、RIND和心房539.9.有关溶栓治疗前辅助检查有关溶栓治疗前辅助检查 的临床意义的临床意义 如何在脑梗死发生的病理生理阶段早期如何在脑梗死发生的病理生理阶段早期诊断，确定缺血半暗带，从而针对每个病人诊断，确定缺血半暗带，从而针对每个病人的具体情况，在有效的时间窗内积极溶栓治的具体情况，在有效的时间窗内积极溶栓治疗，达到早期遏制病变进展，逆转可恢复的疗，达到早期遏制病变进展，逆转可恢复的受损害神经功能，而降低残疾率或减轻残疾受损害神经功能，而降低残疾率或减轻残疾程度的目的程度的目的 目前依据发病目前依据发病6 6小时以内的时间窗可治疗小时以内的时间窗可治疗病人仅病人仅25%25%。我们充分发挥影像应像学的作。我们充分发挥影像应像学的作用，对我们神经科会更有意义用，对我们神经科会更有意义 9.有关溶栓治疗前辅助检查54 急急性性脑脑梗梗死死发发生生的的病病理理改改变变应应首首先先是是血血流流动动力力改改变变，其其次次是是神神经经功功能能改改变变，最最后后才才是是发生不可逆的形态学改变发生不可逆的形态学改变 其其病病灶灶区区系系由由中中心心区区的的梗梗死死灶灶（坏坏死死区区）和和周周围围的的缺缺血血半暗带组成半暗带组成 急性脑梗死发生的病理改变应首先是血流动力改变，其次是55 AstrupAstrup证证实实，在在早早期期缺缺血血半半暗暗带带内内只只是是因因组组织织缺缺血血致致生生物物电电活活动动停停止止，但但仍仍保保持持跨跨膜膜电电位位和和离离子子梯梯度度及及正正常常的的组组织织结结构构。如如果果这这时时能能及及早早予予以以溶溶栓栓治治疗疗，恢恢复复血血流流灌灌注注，则则有有可可能能使使神神经经功功能能恢恢复复，抑抑制制病病变变的的进进展展。否否则则病病变变进进一一步步发发展展，缺缺血血半半暗暗带带内内的的脑脑组组织织向向不不可可逆逆的的坏死方向发展，则失去机会坏死方向发展，则失去机会 Astrup证实，在早期缺血半暗带内只是因组织缺血致56 弥弥散散加加权权成成像像和和血血流流灌灌注注成成像像的的MRIMRI检检查查，对对溶溶栓栓治治疗疗选选择择的的临临床床意意义义 众众所所周周知知，急急性性脑脑梗梗死死溶溶栓栓治治疗疗的的选选择择系系在在规规定定的的6 6小小时时内内的的时时间间窗窗，虽虽然然对对一一部部分分病病人人有有很很好好疗疗效效，但但并并非非所所有有患患者者6 6小小时时内内都都可可溶溶栓栓治治疗疗 弥散加权成像和血流灌注成像的MRI检查，对溶栓治疗选择的57 其其风风险险大大、可可导导致致颅颅内内出出血血死死亡亡（例例如如：某某病病人人来来院院为为发发病病6 6小小时时内内，肢肢瘫瘫、肌肌力力在在以以下下、无无高高血血压压病病史史，就就诊诊时时血血压压也也基基本本符符合合要要求求，是是否否就就可可溶溶栓栓治治疗疗呢呢？不不一一定定，大大脑脑中中动动脉脉堵堵塞塞后后，由由于于其其供供血血深深部部区区域域缺缺乏乏侧侧枝枝循循环环，所所以以内内囊囊与与纹纹状状体体梗梗死死的的发发生生早早于于具具有有丰丰富富侧侧枝枝循循环环的的皮皮质质，此此时时仅仅凭凭发发病病6 6小小时时的的时时间间窗窗来来决决定定溶溶栓栓治治疗疗就就不不够够客客观观及准确）及准确）其风险大、可导致颅内出血死亡（例如：某病人来院为发病58 如如果果应应用用功功能能MRIMRI弥弥散散加加权权成成像像（DWIDWI）和和血血流流灌灌注注成成像像（PWIPWI），发发现现没没有有明明显显的的缺缺血血半半暗暗带带，若若溶溶栓栓只只能能增增加加出出血血，而达不到预期的治疗目的而达不到预期的治疗目的 如果应用功能MRI弥散加权成像（DWI）和血流灌注成59 人人类类脑脑血血管管分分布布不不仅仅存存在在差差异异，同同时时患患者者脑脑血血管管堵堵塞塞前前，就就存存在在一一定定的的脑脑血血管管病病变变基基础础差差异异，由由于于堵堵塞塞部部位位不不同同，受侧枝循环影响不同受侧枝循环影响不同 所所以以，FisherFisher等等认认为为治治疗疗时时间间窗窗并并非非一一成成不不变变的的，而而应应是是个个体体化化、动动态态的的和和多多因因素素的的过过程程。因因而而除除时时间间外外，还还应应根根据据临临床床症症状状全全面面掌掌握握颅颅内内情情况况，如如：可逆恢复的组织体积大小具体决定可逆恢复的组织体积大小具体决定 人类脑血管分布不仅存在差异，同时患者脑血管堵塞前，就60 血血流流灌灌注注成成像像（PWIPWI）MRIMRI是是新新近近发发展展的的功功能能MRIMRI技技术术之之一一，是是通通过过血血管管内内对对比比增增强强技技术术，测测脑脑组组织织的的相相对对脑脑血血容容量量（rCBVrCBV）和和血血流流通通过过时时间间（MTTMTT），测测定定在在一一定定时时间间内内通通过过脑脑组组织织的的局局部部脑脑血血流流（rCBFrCBF）来来描描述述早早期期缺缺血血性性脑脑卒卒中中病病人人脑脑血血流流低低灌灌注注梗梗死区和缺血半暗带死区和缺血半暗带 血流灌注成像（PWI）MRI是新近发展的功能MRI技61 SchlaugSchlaug等等定定义义缺缺血血半半暗暗带带是是围围绕绕异异常常弥弥散散核核心心周周围围的的正正常常弥弥散散组组织织，它它具具有有血血流流灌灌注注减减少少（系系由由rCBFrCBF或或MTTMTT测测量量的的），但但在在以以后后血血流流灌灌注注可可恢恢复复的的特特征征。即即通通过过DWIDWI和和PWIPWI可可以以帮帮助助我我们们了了解解缺缺血血半半暗暗带带。临临床床医医生生可可据据其其大大小小决决定定是是否否溶栓治疗溶栓治疗 Schlaug等定义缺血半暗带是围绕异常弥散核心周围62 据据灌灌注注弥弥散散异异常常的的方方式式可可以以预预测测梗梗死死和和可可逆逆恢恢复复的的缺缺血血组组织织，用用相相对对血血流流通通过过时时间间（MTTMTT）描描述述灌灌注注异异常常体体积积，在在最最初初2424小时可见到小时可见到4 4种灌注种灌注弥散异常方式：弥散异常方式：型：型：灌注体积弥散异常体积（约占灌注体积弥散异常体积（约占 70%70%）型：型：灌注体积灌注体积=弥散异常体积（约占弥散异常体积（约占 10%10%）型：型：灌注体积弥散异常体积（灌注体积弥散异常体积（10%10%）型：型：正常的灌注，异常的弥散加权成正常的灌注，异常的弥散加权成 像（像（10%10%）据灌注弥散异常的方式可以预测梗死和可逆恢复的缺血组织63 缺血损害扩大常常发生在缺血损害扩大常常发生在型，这型，这时若采取积极措施，恢复血流灌注，可时若采取积极措施，恢复血流灌注，可逆转组织的病损，有恢复其神经功能的逆转组织的病损，有恢复其神经功能的可能性。可能性。型为可能已达到最终不可逆大小型为可能已达到最终不可逆大小 .型表明此时刻部分或整个再型表明此时刻部分或整个再灌注已发生，此时重点应以灌注已发生，此时重点应以脑保护，抗脑保护，抗自由基和防治再灌注损伤为主，自由基和防治再灌注损伤为主，不可溶不可溶栓治疗以免导致颅内出血栓治疗以免导致颅内出血 缺血损害扩大常常发生在型，这时若采取积极措施，恢复64 可行性可行性 弥弥散散加加权权成成像像（DWIDWI）和和血血流流灌灌注注成成像像（PWIPWI）在在最最初初几几小小时时内内（发发病病6 6小小时时内内）对对发发展展中中的的局局部部脑脑缺缺血血的的检检测测有有极极大大优优势势，使使早早期期诊诊断断急急性性脑脑梗梗死死成成为为可可能能。用用DWIDWI和和PWIPWI检检查查急急性性脑脑梗梗死死可可在在510510分分钟钟内内完完成成，若若同同时时做做T T1 1T T2 2质质子子密密度度加加权权像像，DWIDWI、PWIPWI和和快快速速的的磁磁共共振振血血管管造造影影检检查查则则需需20252025分分钟钟，其其优优点点对对病病人人躁躁动动引引起起的的伪伪影影不不敏敏感感，所所以以早早期期脑梗死的脑梗死的MRI MRI 诊断快速可行诊断快速可行 可行性6510.10.有关纤溶、抗凝与溶栓机制有关纤溶、抗凝与溶栓机制 随随着着急急性性脑脑梗梗死死分分子子生生物物学学的的研研究究，溶溶栓栓治治疗疗越越来来越越普普遍遍被被同同仁仁们们的的重重视视，很很有有必必要要对对纤纤溶溶、抗抗凝凝与与溶溶栓栓的的机机制制进进一一步步了了解解，以以提提高高临临床床治治疗疗水平水平10.有关纤溶、抗凝与溶栓机制66 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统 纤溶系统指纤维蛋白溶解纤溶系统指纤维蛋白溶解。纤溶系。纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白溶解血凝块。纤维蛋白的降解主维蛋白溶解血凝块。纤维蛋白的降解主要系靠纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），纤要系靠纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）激活纤溶维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）激活纤溶酶，纤溶酶使纤维蛋白转变成为纤维蛋酶，纤溶酶使纤维蛋白转变成为纤维蛋白多肽，白多肽，(F(F、D D、P)P)并阻止纤维蛋白单体并阻止纤维蛋白单体进一步合成多聚体，最后由肾脏排除进一步合成多聚体，最后由肾脏排除 纤维蛋白溶解系统67 当当脑脑血血管管内内血血栓栓形形成成时时，血血凝凝块块中中含含有有大大量量的的纤纤溶溶酶酶原原及及其其它它血血浆浆蛋蛋白白。纤纤溶溶酶酶原原需需被被纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物质质而而转转化成纤溶酶化成纤溶酶 纤纤溶溶酶酶系系一一种种胰胰蛋蛋白白酶酶样样酶酶，具具有有纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解活活性性，能能消消化化纤纤维维蛋蛋白白、纤纤维维蛋蛋白白原原和和因因子子、因因子子及及因因子子。一一旦旦纤纤溶溶系系统统被被启启动动，就就可可以以通通过过纤纤溶溶作作用用消消化化血血栓栓内内所所含含有有的的纤纤溶溶蛋蛋白白，缓缓慢慢清清除除凝凝血血块块，使使阻阻塞塞的血管恢复供血的血管恢复供血 当脑血管内血栓形成时，血凝块中含有大量的纤溶酶原及其它血68 组组织织型型纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物（tPAtPA）和和激激活活物物特特异异性性抑抑制制物物II（PAI1PAI1）在在脑脑血血循循环环系系统的纤维蛋白溶解过程中起关键作用统的纤维蛋白溶解过程中起关键作用 在在正正常常情情况况下下，血血浆浆与与组组织织中中多多数数tPAtPA与与PAI1 PAI1 构构成成tPAPAI1tPAPAI1复复合合物物，两两者者的的比比例例tPAtPA：PAI1PAI1为为1:3.41:3.4，PAI1PAI1是是tPAtPA的的主主要要内内源源性性抑抑制制物物。在在脑脑微微血血管管中中游游离离的的PAI1PAI1相相对对多多，PAI1PAI1：tPAPAI1=6.3:1tPAPAI1=6.3:1。tPAtPA除除了了影影响响血血管管之之外外，对对脑脑的的作作用用还还有有调节突触的可塑性调节突触的可塑性 组织型纤溶酶原激活物（tPA）和激活物特异性抑制物I（69如如：运运动动学学习习，脑脑电电活活动动（长长时时相相电电位位）及及兴兴奋奋毒毒性性介介导导的的某某些些神神经经变变性性病病有有一一定定作作用用。总总之之纤纤溶溶 作作 用用 系系 由由 纤纤 溶溶 酶酶 原原 激激 活活 物物（PAPA）启启动动激激活活无无活活性性的的纤纤溶溶酶酶原原后后形形成成纤纤溶溶酶酶降降解解纤纤维维蛋蛋白白使使栓栓子子溶溶解解。注注意意：PAIPAI抑抑制制PAPA，纤纤溶溶酶酶抑抑制制剂剂抑抑制制纤纤溶溶酶过程酶过程如：运动学习，脑电活动（长时相电位）及兴奋毒性介导的某些神经70 内内皮皮细细胞胞受受损损伤伤或或受受刺刺激激时时，游游离离的的tPA tPA 释释放放入入脑脑循循环环,激激活活被被束束缚缚的的血血栓栓内内纤纤维维蛋蛋白白溶溶酶酶原原，在在富富含含纤纤维维蛋蛋白白的的血血凝凝块块中中促促使使血血纤纤溶溶酶酶生生成成，所所以以脑脑梗梗死死后后血血管管内内血血栓栓的的纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解可可使使损损伤伤血血管管再再通通，同同时时也也因因受受损损微微血血管管的的通通透透性性增增加加，而而造造成成再再灌灌注性脑实质弥漫性斑点状出血注性脑实质弥漫性斑点状出血 内皮细胞受损伤或受刺激时，游离的tPA 释放入脑循环,激71 降纤酶（降纤酶（difibronasedifibronase）是是近近年年来来国国内内流流行行的的蛇蛇毒毒制制剂剂，可可以以直直接接作作用用于于纤纤维维蛋蛋白白原原的的链链，降降解解纤纤维维蛋蛋白白原原，使使之之形形成成纤纤维维蛋蛋白白原原单单体体，避避免免形形成成 多多聚聚体体及及纤纤维维蛋蛋白白，从从而而使使血血液液中中的的纤纤维维蛋蛋白白原原含含量量减减少少，单单体体和和微微纤纤维维含含量量一一时性增加，最终由肝脏排泄时性增加，最终由肝脏排泄 降纤酶（difibronase）72 降降纤纤酶酶有有较较好好的的降降低低血血中中纤纤维维蛋蛋白白原原的的作作用用，目目前前尚尚未未证证实实有有直直接接溶溶解解血血栓栓的的作作用用。目目前前比比较较明明确确的的有有预预防防作作用用，是是否否有有治治疗疗作作用用还还有有争争议议。单单纯纯降降低低血血中中纤纤维维蛋蛋白白原原的的含含量量有有防防止止血血栓栓成成份份增增多多或或减减少少动动脉脉硬硬化化斑斑块块不不稳稳定定性性的的作作用用，所所以临床作为预防用药比合适以临床作为预防用药比合适 降纤酶有较好的降低血中纤维蛋白原的作用，目前尚未证实73 抗凝制剂抗凝制剂 近近年年来来发发现现：凝凝血血平平衡衡（抗抗凝凝、凝凝血血及及纤纤溶溶）的的改改变变易易引引起起脑脑血血管管病病。正正常常凝凝血血是是体体内内出出血血和和止止血血的的关关键键，当当血血凝凝机机制制亢亢进进时时，可可导导致致血血栓栓形形成成或或微微栓栓子子，反反之之过过度度抗抗凝凝及及纤纤溶溶又又可可导导致致出出血血。所所以以控控制制凝凝血血机机制制平平衡衡可可防防止止凝凝块块的的形形成成，在在正正常常生生理理状状态态下下抗抗凝凝及及纤纤溶溶占占优优势势 抗凝制剂74 众众所所周周知知，凝凝血血机机制制异异常常也也是是急急性脑血管病的危险因素之一性脑血管病的危险因素之一 脑脑血血管管的的毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞能能够够产产生生功功能能具具有有活活性性的的抗抗凝凝激激活活蛋蛋白白和和血血栓栓调调节节素素（Thrombomodulin,TMThrombomodulin,TM）以以及及血血管管内内纤纤溶溶的的2 2个个重重要要蛋蛋白白：组组织织型型纤纤维维酶酶原原激激活活物物（tPAtPA）和和纤纤溶溶酶酶原原激激活物抑制因子（活物抑制因子（PAI1PAI1）众所周知，凝血机制异常也是急性脑血管病的危险因素之一75 血血栓栓调调节节素素（TMTM）是是一一种种具具有有重重要要抗抗凝凝功功能能的的跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，由由内内皮皮细细胞胞和和巨巨嗜嗜细细胞胞合合成成，覆覆盖盖于于内内皮皮细细胞胞和和血血小小板板膜膜表表面面，生生物物学学作作用用系系抗抗血血栓栓形形成成。TMTM缺缺乏乏影影响响内内皮皮细胞的抗凝作用细胞的抗凝作用 血栓调节素（TM）是一种具有重要抗凝功能的跨膜糖蛋白，76 血栓调节素（血栓调节素（TMTM）的主要作用系）的主要作用系加加速速凝凝血血酶酶对对血血循循环环的的蛋蛋白白C C（P P C)C)的的活活化化作作用用，TMTM与与凝凝血血酶酶形形成成复复合合物物后后，PCPC活活化化作作用用的的增增加加速速率率达达10001000倍倍 影影响响凝凝血血酶酶原原的的活活化化，主主要要是是靠靠与与凝凝血血酶酶的的结结合合，而而阻阻止止凝凝血血酶酶起起作用达到抗凝作用达到抗凝 血栓调节素（TM）的主要作用系77 蛋蛋白白C C（PCPC）是是一一种种维维生生素素K K依依赖赖性性蛋蛋白白，在在凝凝血血酶酶参参与与下下被被活活化化。活活化化的的蛋蛋白白C C（APCAPC）是是一一种种抗抗血血栓栓酶酶，能能使使凝凝血血因因子子aa和和aa通通过过蛋蛋白白水水解解变变性性而而失失活活，APCAPC还还通通过过抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物抑抑制制因因子子而而促促进进纤纤溶溶。抗抗凝凝蛋蛋白白C C完完全全缺缺陷陷新新生生儿儿易易患患微微血血管管炎炎性性血血栓栓形形成成，如如不不积积极极治治疗疗，这这种种病病通通常常是是致致命命的的，多多数数患患儿具有不可逆性的视力丧失及脑损害儿具有不可逆性的视力丧失及脑损害 蛋白C（PC）是一种维生素K依赖性蛋白，在凝血酶参与下78 人人血血中中内内源源性性活活化化的的蛋蛋白白C C（APCAPC）浓浓度度为为40pmol40pmol，半半衰衰期期为为0.30.3小小时时。提提示示APCAPC是是机机体体抗抗凝凝和和抗抗炎炎监监视视系系统统和和一一个个组组成成部部分分。具具有有防防止止促促凝凝的的保保护护作作用用。抑抑制制人人类类APCAPC的的这这种种作作用用，可可致致静静脉脉血血栓栓形形成成，同同时时也也是是心心、脑脑中中风风的的潜潜在在危危险险因因素素。低低血血浆浆蛋蛋白白C C与与中中风风后后的的不不良良预预后后有有关关，蛋蛋白白 C C的的降降低低与与过过多多凝凝血血酶酶生生成成以以及及活活化化的的蛋蛋白白C C（APCAPC）快快速速清清除除引起的蛋白引起的蛋白C C消耗有关消耗有关 人血中内源性活化的蛋白C（APC）浓度为40pmol79 肝素（肝素（HeparinHeparin）肝素最早得自肝脏，但以肺脏肝素最早得自肝脏，但以肺脏含量最高。肝素是一直链的阴粘离含量最高。肝素是一直链的阴粘离子粘多糖的硫酸酯，含有硫酸乙酯，子粘多糖的硫酸酯，含有硫酸乙酯，氨基乙糖和葡萄糖