缺血性脑血管并的药物治疗进展课件

缺血性脑血管并的药物治疗进展缺血性脑血管并的药物治疗进展1缺血性脑损害的病理改变缺血性脑损害的病理改变:能量代谢障碍能量代谢障碍 ATPATP耗竭耗竭,神经元细胞神经元细胞 膜离膜离子泵功能障碍子泵功能障碍,脑细胞水肿脑细胞水肿,以及神经细胞合成以及神经细胞合成RNARNA、神经递质和细胞成分功能障碍。、神经递质和细胞成分功能障碍。兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(EAAs EAAs)增加增加 引起神经末梢引起神经末梢释放谷氨酸并抑制其再摄取释放谷氨酸并抑制其再摄取,导致胞外浓度明显导致胞外浓度明显增加增加,引起神经细胞变性坏死等神经毒性。引起神经细胞变性坏死等神经毒性。缺血性脑损害的病理改变:2 2 Ca Ca2+2+超载超载 大量的谷氨酸对大量的谷氨酸对EAAs-REAAs-R的多的多种受体亚型的过度刺激导致种受体亚型的过度刺激导致CaCa2+2+通道开放通道开放,大量大量CaCa2+2+内流和细胞内内流和细胞内CaCa2+2+释放释放,造成细胞内造成细胞内CaCa2+2+超负荷,引起神经细胞膜脂质释放、细胞骨架蛋白和核酸解体、神经元坏死。花生四烯酸(AA)代谢产物增加 大量CaCa2+2+内内流流,引起磷脂酶引起磷脂酶C C和和A A2 2的激活的激活,继而导致了神经细胞继而导致了神经细胞膜脂质释放膜脂质释放AA增多。AA经脂氧化酶和环氧化环氧化酶途径产生白三烯酶途径产生白三烯(LTLTs s)和血栓素和血栓素A A2 2(TXA(TXA2 2)增多。增多。Ca2+超载 大量的谷氨酸对EAA3 3 血小板活化因子血小板活化因子(PAF)PAF)通过神经细胞膜脂质成分重通过神经细胞膜脂质成分重构途径生成增多。构途径生成增多。LTLTs s,TXATXA2 2,PAFPAF等脂质降解产物等脂质降解产物引起脑血管强烈收缩、白细胞和血小板粘附、内引起脑血管强烈收缩、白细胞和血小板粘附、内皮细胞损伤、膜通透性增强、血脑屏障开放皮细胞损伤、膜通透性增强、血脑屏障开放,加重加重脑水肿。脑水肿。自由基生成增加与再灌注损伤 通过影响线粒体呼吸链、AA代谢途径和白细胞途径产生自由基;缺血再灌注也可大量生成自由基。自由基引起脂质过氧化反应,导致细胞膜通透性增强、各 血小板活化因子(PAF)通过神经细胞膜脂质成分重构途4 4 种细胞器解体种细胞器解体,加重脑水肿。加重脑水肿。脑水肿加重脑缺血脑水肿加重脑缺血 脑缺血引起的脑水肿可脑缺血引起的脑水肿可影响局部微循环影响局部微循环,进而引起血流淤积、微血栓形成、进而引起血流淤积、微血栓形成、脑灌流量减少。这些改变又加重脑缺血。再灌注脑灌流量减少。这些改变又加重脑缺血。再灌注后缺血灶相关于周围脑组织处于高渗状态后缺血灶相关于周围脑组织处于高渗状态,大量水大量水分向缺血灶渗透分向缺血灶渗透,进一步加重脑水肿。脑水肿又导进一步加重脑水肿。脑水肿又导致颅内压升高致颅内压升高,严重者可发生脑疝严重者可发生脑疝,危及生命。危及生命。种细胞器解体,加重脑水肿。5 5缺血性脑血管病的治疗原则缺血性脑血管病的治疗原则:改善缺血区血液供应改善缺血区血液供应 可阻断脑梗死病理过可阻断脑梗死病理过程。包括程。包括:抗凝血药、纤维蛋白溶解药、抗血小板抗凝血药、纤维蛋白溶解药、抗血小板药、药、CaCa2+2+拮抗药、血管舒张药等。拮抗药、血管舒张药等。防治缺血性脑水肿防治缺血性脑水肿 应用脱水药物能够纠正应用脱水药物能够纠正脑缺血引起的细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、脑缺血引起的细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、颅内压增高等。颅内压增高等。血液稀释药血液稀释药 这类药物能改善脑循环降低脑这类药物能改善脑循环降低脑细胞比容、增加脑脊液、增多氧释放。细胞比容、增加脑脊液、增多氧释放。缺血性脑血管病的治疗原则:6 6 神经保护治疗神经保护治疗 应用脑血管保护剂等神经保应用脑血管保护剂等神经保护药旨在增加脑组织的血氧供应护药旨在增加脑组织的血氧供应,改善脑组织代谢改善脑组织代谢和促进大脑功能的恢复。和促进大脑功能的恢复。神经保护治疗 应用脑血管保护剂等神经保护7 7 二、防治缺血性脑血管病的药物二、防治缺血性脑血管病的药物(一一)改善缺血区血液供应的药物改善缺血区血液供应的药物 1 1、CaCa2+2+拮抗药拮抗药 正常情况下正常情况下,细胞内细胞内CaCa2+2+浓度较低而细胞外则浓度较低而细胞外则较高较高,这种细胞膜两侧的浓度梯度是靠细胞膜上的这种细胞膜两侧的浓度梯度是靠细胞膜上的离子泵维持的离子泵维持的,是一种耗能的主动转运过程。脑缺是一种耗能的主动转运过程。脑缺血时血时,ATPATP迅速耗竭迅速耗竭,导致大量导致大量CaCa2+2+流入细胞内流入细胞内,并促并促进细胞内进细胞内CaCa2+2+释放释放(内质网、线粒体中贮存的内质网、线粒体中贮存的CaCa2+2+)引起引起CaCa2+2+超载超载,兴奋性递质谷氨酸释放兴奋性递质谷氨酸释放,造成造成缺血性脑损伤。缺血性脑损伤。二、防治缺血性脑血管病的药物8 8 CaCa2+2+拮抗药不仅能改善脑血管病引起拮抗药不仅能改善脑血管病引起的脑缺血的脑缺血,而且对神经元有保护作用而且对神经元有保护作用,能减轻能减轻缺血性脑损伤。其作用机制为缺血性脑损伤。其作用机制为:直截了当直截了当抑制抑制CaCa2+2+内流及细胞内内流及细胞内CaCa2+2+的释放的释放,松弛血松弛血管平滑肌管平滑肌,舒张脑血管舒张脑血管,增加脑血流量增加脑血流量,改善脑改善脑循环及脑代谢循环及脑代谢,间接地降低谷氨酸释放间接地降低谷氨酸释放,减轻减轻其神经毒性。其神经毒性。抑制血小板聚集抑制血小板聚集,增强红细增强红细胞变形能力胞变形能力,降低血液粘稠度。降低血液粘稠度。对抗对抗CaCa2+2+超载造成的脑损伤。超载造成的脑损伤。9 9 临床用于治疗短暂性脑缺血发作、脑血管痉临床用于治疗短暂性脑缺血发作、脑血管痉挛、脑供血不全、脑血栓形成、脑动脉硬化及脑挛、脑供血不全、脑血栓形成、脑动脉硬化及脑栓塞等。常用药物有栓塞等。常用药物有:尼莫地平、尼卡地平、氟桂尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪等。利嗪等。临床用于治疗短暂性脑缺血发作、脑血管1010 2 2、血管舒张药血管舒张药:罂粟碱、川芎嗪罂粟碱、川芎嗪 血管舒张药应用范围广泛血管舒张药应用范围广泛,这个地方主要介绍这个地方主要介绍治疗脑血管病方面的应用。治疗脑血管病方面的应用。罂粟碱是阿片中提取的生物碱罂粟碱是阿片中提取的生物碱,亦可人工合成。亦可人工合成。它对大血管和小动脉平滑肌均有松弛作用。其作它对大血管和小动脉平滑肌均有松弛作用。其作用机制与抑制组织中磷酸二酯酶用机制与抑制组织中磷酸二酯酶,提高提高cAMPcAMP水平水平有关。主要用于脑血栓形成、脑栓塞和短暂性脑有关。主要用于脑血栓形成、脑栓塞和短暂性脑缺血发作。缺血发作。2、血管舒张药:罂粟碱、川芎嗪1111 川芎嗪为川芎的主要成分川芎嗪为川芎的主要成分,能舒张脑血管、改能舒张脑血管、改善脑循环、抑制环核苷磷酸二酯酶善脑循环、抑制环核苷磷酸二酯酶,提高血小板中提高血小板中cAMPcAMP含量含量,抑制抑制TAXTAX2 2的生物合成的生物合成,降低血小板表面降低血小板表面活性和抗血小板聚集等活性和抗血小板聚集等,对差不多聚集的血小板有对差不多聚集的血小板有解聚作用。临床用于脑供血不全解聚作用。临床用于脑供血不全,脑血栓形成、脑脑血栓形成、脑栓塞等。栓塞等。川芎嗪为川芎的主要成分,能舒张脑血管、改1212 (二二)防治缺血性脑水肿药物防治缺血性脑水肿药物 缺血性脑血管病所致脑水肿多属细胞毒性和血缺血性脑血管病所致脑水肿多属细胞毒性和血管源性脑水肿的混合型管源性脑水肿的混合型,若不及时处理可发生脑疝若不及时处理可发生脑疝,最终可因脑干、丘脑下部受压而致死。药物治疗最终可因脑干、丘脑下部受压而致死。药物治疗是控制脑水肿、抢救脑疝的重要治疗方法。是控制脑水肿、抢救脑疝的重要治疗方法。甘露醇、山梨醇、甘油、高渗葡萄糖及尿素甘露醇、山梨醇、甘油、高渗葡萄糖及尿素等脱水剂能提高血浆渗透压等脱水剂能提高血浆渗透压,使脑水肿区脑组织水使脑水肿区脑组织水分转入血浆中分转入血浆中,使脑组织体积缩小使脑组织体积缩小,颅内压降低。颅内压降低。(二)防治缺血性脑水肿药物1313 (三三)血液稀释药血液稀释药:低分子右旋醣苷低分子右旋醣苷 血液稀释药通过降低血细胞比容血液稀释药通过降低血细胞比容,增加脑脊液增加脑脊液,增多氧释放而改善脑循环。急性脑缺血常用低分子增多氧释放而改善脑循环。急性脑缺血常用低分子右旋醣苷右旋醣苷,它是一种高渗胶体溶液它是一种高渗胶体溶液,通过胶体渗透压通过胶体渗透压作用作用,使血管外水分向血管内转移使血管外水分向血管内转移,产生稀释血液扩产生稀释血液扩充血容量的效果。低分子右旋醣苷在血液中充血容量的效果。低分子右旋醣苷在血液中,可使可使RBCRBC和血小板的负电荷增加和血小板的负电荷增加,降低他们对血管壁的附降低他们对血管壁的附着性着性,从而保持血管内壁的完整性和平滑性从而保持血管内壁的完整性和平滑性,使血液使血液流畅流畅,发挥抗血拴形成的作用发挥抗血拴形成的作用,可降低死亡率。可降低死亡率。(三)血液稀释药:低分子右旋醣苷1414(四四)神经保护治疗药神经保护治疗药 1 1、EAAs-REAAs-R阻断剂阻断剂(兴奋性氨基酸受体阻断剂兴奋性氨基酸受体阻断剂):):脑缺血发生时脑缺血发生时,神经细胞释放出过多的神经细胞释放出过多的EAAsEAAs。在在EAAsEAAs的作用下的作用下,激活激活N-N-甲基甲基-D-D-天门冬氨酸天门冬氨酸(NMDANMDA)、-氨基氨基-3-3-羟基羟基-5-5-甲基甲基-4-4-异恶唑丙酸异恶唑丙酸(AMPAAMPA)和海人藻酸和海人藻酸(KAKA)受体受体,引起引起CaCa2+2+通道开放通道开放,细细胞外胞外CaCa2+2+大量进入细胞内。大量进入细胞内。(四)神经保护治疗药1515 同时同时,EAAsEAAs还能够激活代谢型受体引起三磷酸还能够激活代谢型受体引起三磷酸肌醇肌醇(IPIP3 3)和甘油二酯和甘油二酯(DAGDAG)形成。形成。IPIP3 3可促进细胞可促进细胞内贮存的内贮存的CaCa2+2+释放释放,使细胞内使细胞内CaCa2+2+浓度进一步升高浓度进一步升高,细胞内细胞内CaCa2+2+超载反过来又促使更多的超载反过来又促使更多的EAAsEAAs释放释放,从而导致从而导致EAAsEAAs毒性反应扩展到其它细胞毒性反应扩展到其它细胞,细胞成细胞成分持续破坏最终导致神经细胞死亡。分持续破坏最终导致神经细胞死亡。同时,EAAs还能够激活代谢型受体引起三1616 NMDA-R NMDA-R阻断剂阻断剂:美沙芬美沙芬(MK-801MK-801)、右美沙芬、右美沙芬(右甲不喃右甲不喃)等等 NMDA-RNMDA-R阻断剂对轻中度脑缺血时阻断剂对轻中度脑缺血时EAAsEAAs引起的神引起的神经毒性有明显对抗作用经毒性有明显对抗作用,但对重度脑缺血缺乏神经元但对重度脑缺血缺乏神经元保护作用保护作用,这主要是由于不依赖这主要是由于不依赖NMDA-RNMDA-R的其他机制的其他机制(VSCC(VSCC、NaNa+=Ca=Ca 2+2+泵、泵、AMPAAMPA等等)仍然开放仍然开放,静脉麻静脉麻醉药氯胺酮及苯环利啶是经典的醉药氯胺酮及苯环利啶是经典的NMDA-RNMDA-R阻断剂阻断剂,目目前已在前已在期临床试验中用于治疗脑卒中。用于治疗脑卒中。NMDA-R阻断剂:1717 AMPA-RAMPA-R阻断剂阻断剂:喹啉双酮、喹啉双酮、2 2,3-3-二羟基二羟基-6-6-硝基硝基-7-7-氨磺酰苯喹氨磺酰苯喹喔啉喔啉(NBQXNBQX)等能够抑制非等能够抑制非NMDA-RNMDA-R的的AMPA-AMPA-R R(AMPAAMPA是是-氨基氨基-3-3-羟基羟基-5-5-甲基甲基-4-4-异恶唑基丙酸异恶唑基丙酸盐盐)。AMPA-RAMPA-R在脑缺血中的作用比在脑缺血中的作用比NMDA-RNMDA-R更为更为重要重要,阻断这一受体可明显减轻全脑缺血性损伤。阻断这一受体可明显减轻全脑缺血性损伤。AMPA-R阻断剂:1818 lubeluzolelubeluzole系苯丙噻唑的衍生物系苯丙噻唑的衍生物,也是一种非也是一种非NMDA-RNMDA-R阻断剂阻断剂,可阻断缺血后谷氨酸释放并能降可阻断缺血后谷氨酸释放并能降低低K K+诱导的细胞内诱导的细胞内Ca Ca 2+2+增加增加,也能阻断谷氨酸介导也能阻断谷氨酸介导的的NONO增加。在治疗脑卒中的增加。在治疗脑卒中的期临床试验结果表期临床试验结果表明明,该药能降低病死率和致残率。该药能降低病死率和致残率。lubeluzole系苯丙噻唑的衍生物,也是一种非1919 2 2、自由基清除剂自由基清除剂 细胞内细胞内CaCa2+2+超载能够激活磷脂酶超载能够激活磷脂酶,从而水解细从而水解细胞膜磷脂产生花生四烯酸和血小板激活因子胞膜磷脂产生花生四烯酸和血小板激活因子(PAFPAF),),花生四烯酸代谢后能够产生自由基花生四烯酸代谢后能够产生自由基(OFROFR)和和二十烷酸。自由基引发脂质过氧化直截了当损伤二十烷酸。自由基引发脂质过氧化直截了当损伤细胞膜细胞膜,而二十烷酸与血小板激活因子而二十烷酸与血小板激活因子(PAF PAF)可促可促进血管阻塞。进血管阻塞。2、自由基清除剂2020 使用自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂能够有效使用自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂能够有效地防治缺血性脑损伤地防治缺血性脑损伤,如酶类如酶类SODSOD、过氧化氢酶、过氧化氢酶(CATCAT)、过氧化物酶、过氧化物酶(PODPOD)、谷光甘肽氧化酶、谷光甘肽氧化酶(GSH-GSH-PXPX)、维生素类、维生素类(Vit EVit E、C C)抗氧化剂抗氧化剂(谷光甘肽谷光甘肽)、脱、脱水剂水剂(甘露醇、葡萄糖甘露醇、葡萄糖)、酶抑制剂、酶抑制剂(别嘌呤醇别嘌呤醇)等。等。使用自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂能够有效2121 3 3、溶栓与抗凝溶栓与抗凝 使用溶栓和抗凝法是目前临床上治疗缺血性脑使用溶栓和抗凝法是目前临床上治疗缺血性脑血管病的方法之一血管病的方法之一,能够使血管再通能够使血管再通,提高治疗效果。提高治疗效果。常用药物有尿激酶、链激酶、纤溶酶原激活剂、常用药物有尿激酶、链激酶、纤溶酶原激活剂、那屈肝素等。那屈肝素等。3、溶栓与抗凝2222感谢您的聆听！感谢您的聆听！23