阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛课件

阿片阿片联合合辅助助药物治物治疗难治性癌痛治性癌痛阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛关云长刮骨疗伤 麻醉学科起源于疼痛治疗2 2关云长刮骨疗伤 麻醉学科起源于疼痛治疗21.疼痛的定义及发生机制2.难治性疼痛的药物治疗3.盐酸羟考酮及神经病理性疼痛3 31.疼痛的定义及发生机制2.难治性疼痛的药物治疗3.盐1.1 疼痛的定义世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO，19791979年）和国际疼痛研究协会年）和国际疼痛研究协会（international association for the study of pain,international association for the study of pain,IASPIASP，19861986年年)的定义的定义 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。和情感体验。疼痛是一种疼痛是一种主观主观感受。感受。病人说痛，就是痛病人说痛，就是痛。病人说有多痛，就有多痛。病人说有多痛，就有多痛。Margo McCaffery，19684 41.1 疼痛的定义世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼疼痛第五大生命指征疼痛第五大生命指征n n疼痛被列入五大生命指征1：呼吸、血压、脉搏、体温、呼吸、血压、脉搏、体温、疼痛n n“消除疼痛是患者的基本人权”2n n“慢性疼痛是一类疾病”31.1995年美国疼痛学会提出2.2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出3.2002年第10届IASP大会专家共识5 5疼痛第五大生命指征疼痛被列入五大生命指征1：1995年美国历年世界疼痛日历年世界疼痛日(每年十月第三个周一每年十月第三个周一)主题主题2004年：免除疼痛是患者的基本权利2005年：疼痛无忧,幸福相伴2006年：关注老年疼痛2007年：关注女性疼痛2008年：抗击癌症痛2009年：不痛-才能生活得更好！2010年：关注急性痛2011年：关注老年疼痛2012年：关注内脏痛2013年：口面痛2014年：神经病理性疼痛6 6历年世界疼痛日(每年十月第三个周一)主题2004年：免除疼痛疼痛对机体的影响疼痛对机体的影响 精神情绪反应精神情绪反应 急性急性：兴奋兴奋、焦虑焦虑 慢性：慢性：抑郁、淡漠、反应迟钝抑郁、淡漠、反应迟钝 神经内分泌及代谢（神经内分泌及代谢（应激反应应激反应）激素释放激素释放：儿茶酚胺、儿茶酚胺、ACTHACTH、皮质醇、醛固酮、皮质醇、醛固酮、ADHADH 负氮平衡负氮平衡：分：分解解类类激素激素，合成，合成类类激素激素 水钠潴留水钠潴留 糖原分解加强糖原分解加强：血糖血糖、酮体酮体、乳酸乳酸 心血管系统心血管系统 交感交感NSNS兴奋兴奋：血压血压，心率，心率 ，心律失常，增，心律失常，增加心肌耗氧加心肌耗氧 深部深部剧剧痛痛可可兴奋副交感神经兴奋副交感神经 活动活动受受限限，血液粘滞血液粘滞 呼吸系统呼吸系统 肌张力肌张力 ，膈肌功能膈肌功能，肺顺应性，肺顺应性 呼吸浅快呼吸浅快，通气通气/血流血流比比，低氧血低氧血症症 不敢用力呼吸咳嗽不敢用力呼吸咳嗽，肺不张肺不张、肺炎肺炎 消化系统消化系统 恶心、呕吐恶心、呕吐 消化功能障碍消化功能障碍 泌尿系统泌尿系统 膀胱尿道排尿无力膀胱尿道排尿无力 反射性肾血管收缩反射性肾血管收缩，垂体垂体ADHADH，尿量尿量 尿路感染尿路感染 骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统 诱发肌肉痉挛诱发肌肉痉挛 交感神经活性交感神经活性，末梢伤害感受器敏感性末梢伤害感受器敏感性 痛觉过敏或异常疼痛痛觉过敏或异常疼痛 免疫系统免疫系统 免疫力下降免疫力下降 肿瘤扩散肿瘤扩散 凝血系统（高凝状态）凝血系统（高凝状态）血小板粘附功能增强血小板粘附功能增强 纤溶功能减弱纤溶功能减弱7 7疼痛对机体的影响精神情绪反应消化系统71.2 疼痛发生机制1.2.1 神经系统1.2.2 疼痛发生机制1.2.3 镇痛作用机制8 81.2 疼痛发生机制1.2.1 神经系统81.2.1神经系统神经系统中枢神经系统周围神经系统脑脊髓内脏神经躯体神经感觉神经(传入神经)运动神经(传出神经)交感神经副交感神经9 91.2.1神经系统神经系统中枢神经系统周围神经系统脑脊髓内脏神经元根据神经元的功能和传导方向将神经元分为：感觉神经元运动神经元联络神经元神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维突触：是神经元及神经元之间或神经元及效应器之间及感受器细胞及神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递。1010神经元根据神经元的功能和传导方向将神经元分为：10神经系统的常用术语n n灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部位称灰质，因富含血灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部位称灰质，因富含血管在新鲜标本中色泽灰暗管在新鲜标本中色泽灰暗n n皮质：灰质在大、小脑表面成层配布皮质：灰质在大、小脑表面成层配布n n神经核：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体积聚成团神经核：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体积聚成团或柱或柱n n白质：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质、色泽白亮而白质：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质、色泽白亮而得名得名n n髓质：位于大脑和小脑的白质因被皮质包绕而位于深部髓质：位于大脑和小脑的白质因被皮质包绕而位于深部n n纤维束：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集合在纤维束：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集合在一起成为纤维束一起成为纤维束n n神经节：在周围部，神经元胞体集聚处称神经节。分为感觉神经节和神经节：在周围部，神经元胞体集聚处称神经节。分为感觉神经节和内脏运动神经节内脏运动神经节n n神经：神经纤维在周围部集聚在一起成为神经。包绕在每条神经外面神经：神经纤维在周围部集聚在一起成为神经。包绕在每条神经外面的结缔组织称神经外膜，结缔组织伸入束内将神经分为若干小束，并的结缔组织称神经外膜，结缔组织伸入束内将神经分为若干小束，并包围之，称神经束模，包在每根神经纤维外面的结缔组织称为神经内包围之，称神经束模，包在每根神经纤维外面的结缔组织称为神经内膜膜1111神经系统的常用术语灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部1.2.2 疼痛发生机制n n转导（痛觉传感）转导（痛觉传感）n n传递（痛觉上行传递）传递（痛觉上行传递）n n感知（皮层和边缘系统的痛觉整合）感知（皮层和边缘系统的痛觉整合）n n调制（下行痛觉调控）调制（下行痛觉调控）机械损伤温度变化化学因素A-纤维释放致痛因子PG、K+、5-HT、缓激肽、组胺、P物质等皮肤、内脏、肌肉、骨、关节C纤维脊髓丘脑大脑 有害刺激局部组织损伤疼痛感受器疼痛中枢新发的、尖刺样局限性疼痛继发的、烧灼样酸痛疼痛感受器为游离的神经末梢。A-神经纤维有髓，传导速度快(35M/sec)定位明确C纤维无髓，传导速度慢(0.5M/sec)，定位模糊。12121.2.2 疼痛发生机制转导（痛觉传感）机械损伤温度变化sPsPsPsP花生四烯酸花生四烯酸5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽NENE组胺组胺组胺组胺NENENENENENEPGE2PGE2炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应交感神经传出纤维交感神经传出纤维初级伤害性感觉纤维初级伤害性感觉纤维伤害性感受器的激活伤害性感受器的激活感觉纤维感觉纤维感觉纤维感觉纤维Copyright R.Sinatra MD 2002血管血管PGE2外周敏化外周敏化外周敏化外周敏化1313sPsP花生四烯酸5-羟色胺缓激肽NE组胺NENENEPGE14141415缓激肽前列腺素P物质组胺背根神经节伤害性信号脊髓P物质血管促进肿胀肥大细胞伤害性信号外周痛觉化学介质外周痛觉化学介质151515缓激肽前列腺素P物质组胺背根神经节伤害性信号脊髓P物质16机械性痛觉过敏区红肿区烧伤区组织致敏致敏介质受损组织释放的PG炎症浸润细胞释放的白介素-1缓激肽神经生长因子(NGF)伤害性感受器敏感化刺激阈值降低为保护受损部位而做出适应性反应161616机械性痛觉过敏区红肿区烧伤区组织致敏致敏介质16Transmission at DH至背索核团、类机械刺激性感受器A、C类伤害性感受器、温觉感受器、机械性刺激感受器、内脏传入神经至前角背角灰质（背角）的初级传入神经背角灰质（背角）的初级传入神经靶点靶点1717Transmission at DH至背索核团、类机械刺镇痛的内在机制（疼痛调节）镇痛的内在机制（疼痛调节）n n内源性阿片肽n n下行镇痛系统n n疼痛闸门控制学说1818镇痛的内在机制（疼痛调节）内源性阿片肽18(1965,1983)至背侧柱至脊髓丘脑束投射神经元中间神经元C纤维（伤害性信号）脊髓背角A或A轴突（非机械性伤害受体）Melzak&Wall的疼痛闸门学说1919(1965,1983)至背侧柱至脊髓丘脑束投射神经元中阿片类物质增强机体疼痛防御能力 阿片类物质使机体重获平衡Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 42,2725-2730,2001疼痛刺激抑制性中间神经元阿片类物质去极化Mg2+阻断阿片受体阿片类物质应用阿片类物质治疗疼痛2020阿片类物质增强机体疼痛防御能力Pain Memory-O早期给予足量阿片类物质治疗可达到镇痛和预防的双重功效强化疼痛防御机制目目标标:抑制敏化Sandkhler,J.:Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 42,2725-2730,2001阿片类物质突触前/后抑制大脑脊髓脊髓外周外周应用阿片类物质治疗疼痛2121早期给予足量阿片类物质治疗可达到镇痛和预防的双重功效Sand 阿片类物质减少传递至脊髓的伤害性冲动 阿片类物质抑制神经细胞的过度敏化 阿片类物质用于治疗疼痛 阿片类物质阻碍疼痛记忆的形成突触前抑制突触后抑制阿片受体阿片类物质阿片类药物治疗：预防和治疗Sandkhler,J.:Pain Memory-Origin,Avoidance,and Removal.Deutsches rzteblatt 42,2725-2730,20012222 阿片类物质减少传递至脊髓的伤害性冲动突触前抑制突触后抑制阿1.2.3 镇痛作用机制NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递阿片类药物作用机制：作用于外周神经的阿片受体及位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用曲马多作用机制：弱的阿片受体作用抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取23231.2.3 镇痛作用机制NSAID作用机制：抑制中枢和外周环难治性癌痛的特征难治性癌痛的特征n n神经源性疼痛n n爆发痛n n难以耐受的副作用n n代谢产物导致的异常性疼痛n n严重的内脏痛：肠梗阻n n中枢痛2424难治性癌痛的特征神经源性疼痛24需要改变癌痛治疗理念需要改变癌痛治疗理念n n癌痛需要分段管理和治疗癌痛需要分段管理和治疗癌痛需要分段管理和治疗癌痛需要分段管理和治疗：易于控制疼痛易于控制疼痛-肿瘤科医生承担；肿瘤科医生承担；难治性癌痛难治性癌痛-疼痛专科医生协同疼痛专科医生协同n n有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合结合结合结合：多种类镇痛药物联合多种类镇痛药物联合 镇痛药物及疼痛介入治疗技术联合镇痛药物及疼痛介入治疗技术联合 抗肿瘤治疗及镇痛联合抗肿瘤治疗及镇痛联合 镇痛治疗及心理治疗联合镇痛治疗及心理治疗联合2525需要改变癌痛治疗理念癌痛需要分段管理和治疗：25神经病理性疼痛神经病理性疼痛(NP)NP)疼痛源于外周或中疼痛源于外周或中枢神经系统的损害枢神经系统的损害2626神经病理性疼痛(NP)疼痛源于外周或中枢神经系统的损害26神经病理性痛神经病理性痛(neuropathic pain)n n是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼痛综合征病或功能障碍而引起的疼痛综合征n n它是一个包含多种类型疼痛的临床群体它是一个包含多种类型疼痛的临床群体,其发其发病机制相当复杂病机制相当复杂,临床表现具有一定特色临床表现具有一定特色,可累可累及神经系统的许多部位及神经系统的许多部位n n如周围神经损伤如周围神经损伤(糖尿病周围神经病变、带状糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经病变、创伤导致的周围神经损伤、疱疹后神经病变、创伤导致的周围神经损伤、遗传代谢性疾病等遗传代谢性疾病等)n n中枢神经损伤中枢神经损伤(中风、脊髓损伤、多发性硬化中风、脊髓损伤、多发性硬化等等)都可导致不同类型的神经病理性痛。都可导致不同类型的神经病理性痛。2727神经病理性痛(neuropathic pain)是指中枢神神经病理性疼痛的发病率神经病理性疼痛的发病率 n nPHN(PHN(PHN(PHN(带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛)：新发病率：新发病率：新发病率：新发病率25252525(60(60(60(60岁以上岁以上岁以上岁以上)n nDPN(DPN(DPN(DPN(糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变)：发生率：发生率：发生率：发生率20%20%20%20%，50%50%50%50%以上疼痛难忍以上疼痛难忍以上疼痛难忍以上疼痛难忍普通人群：普通人群：1.5%1.5%2.5%2.5%神经根病：神经根病：神经根病：神经根病：4%4%4%4%5%5%5%5%（普通人群）（普通人群）（普通人群）（普通人群）根治术后：根治术后：根治术后：根治术后：20%20%20%20%80%80%80%80%（手术患者）（手术患者）（手术患者）（手术患者）开胸术后：开胸术后：开胸术后：开胸术后：40%40%40%40%80%80%80%80%（手术患者）（手术患者）（手术患者）（手术患者）中风后：中风后：中风后：中风后：11%11%11%11%（中风患者）（中风患者）（中风患者）（中风患者）2828神经病理性疼痛的发病率 PHN(带状疱疹后神经痛)：新发病率神经病理性疼痛的原因神经病理性疼痛的原因n n伤害感受器的敏化：伤害感受器被其上伤害感受器的敏化：伤害感受器被其上的介质和受体激活，如缓激肽、的介质和受体激活，如缓激肽、P P物质、物质、NMDANMDA、前列腺素、质子、前列腺素、质子、ATPATP等等n n脊髓和中枢敏化：脊髓内出现受体表型脊髓和中枢敏化：脊髓内出现受体表型改变，兴奋性氨基酸受体表达增加，阿改变，兴奋性氨基酸受体表达增加，阿片受体下调，强啡肽和胆囊收缩八肽增片受体下调，强啡肽和胆囊收缩八肽增加，钠通道，钙通道表达改变加，钠通道，钙通道表达改变 2929神经病理性疼痛的原因伤害感受器的敏化：伤害感受器被其上的介质中枢性：中枢性：中风后疼痛中风后疼痛中风后疼痛中风后疼痛 脊髓损伤后疼脊髓损伤后疼脊髓损伤后疼脊髓损伤后疼 多发性硬化多发性硬化多发性硬化多发性硬化神经病理性疼痛的分类神经病理性疼痛的分类 外周性：外周性：弥散性弥散性弥散性弥散性糖尿病性神经痛糖尿病性神经痛糖尿病性神经痛糖尿病性神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛局灶性：局灶性：局灶性：局灶性：神经根性疼痛神经根性疼痛神经根性疼痛神经根性疼痛带状疱疹神经痛带状疱疹神经痛带状疱疹神经痛带状疱疹神经痛外伤后神经痛外伤后神经痛外伤后神经痛外伤后神经痛残肢痛、幻肢痛残肢痛、幻肢痛残肢痛、幻肢痛残肢痛、幻肢痛复杂区域疼痛综合征复杂区域疼痛综合征复杂区域疼痛综合征复杂区域疼痛综合征(II(II(II(II型型型型)3030中枢性：神经病理性疼痛的分类 外周性：30+自发性疼痛自发性疼痛自发性疼痛自发性疼痛+异常疼痛异常疼痛异常疼痛异常疼痛/痛觉超敏痛觉超敏痛觉超敏痛觉超敏+其他感觉（冷、热感觉异常）其他感觉（冷、热感觉异常）其他感觉（冷、热感觉异常）其他感觉（冷、热感觉异常）+Tinel+Tinel+Tinel+Tinel征征征征-感觉缺失感觉缺失感觉缺失感觉缺失+/-+/-+/-+/-自主神经紊乱自主神经紊乱自主神经紊乱自主神经紊乱-运动障碍运动障碍运动障碍运动障碍-萎缩萎缩萎缩萎缩/营养不良营养不良营养不良营养不良+震颤、肌张力障碍震颤、肌张力障碍震颤、肌张力障碍震颤、肌张力障碍+/-+/-+/-+/-腱反射改变腱反射改变腱反射改变腱反射改变神经病理性疼痛主要临床表现神经病理性疼痛主要临床表现3131神经病理性疼痛主要临床表现31神经病理性痛的临床特点神经病理性痛的临床特点n n(1)(1)进行性的自发性疼痛进行性的自发性疼痛(spontaneous pain)(spontaneous pain)或或诱发诱发性疼痛性疼痛(evoked pain),(evoked pain),通常表现为烧灼样、电击样和通常表现为烧灼样、电击样和刀刺样疼痛刀刺样疼痛;n n(2)(2)痛性感觉异常痛性感觉异常(或痛觉超敏或痛觉超敏,allodynia),allodynia),在病理状在病理状态下态下,一些原本对正常神经组织为非伤害性的刺激一些原本对正常神经组织为非伤害性的刺激,如如轻触、温热、凉等刺激可引起病变区强烈的疼痛轻触、温热、凉等刺激可引起病变区强烈的疼痛,称称为痛性感觉异常为痛性感觉异常;n n(3)(3)痛觉过敏痛觉过敏(hyperalgesia),(hyperalgesia),较弱的伤害性刺激即可较弱的伤害性刺激即可引起长时程的强烈疼痛引起长时程的强烈疼痛;3232神经病理性痛的临床特点(1)进行性的自发性疼痛(spont神经病理性痛的临床特点神经病理性痛的临床特点n n(4)(4)感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常;n n(5)(5)牵涉性疼痛牵涉性疼痛;n n(6)(6)伴随异常的交感兴奋伴随异常的交感兴奋Attal N,Bouhassira D.Neuropathic pain:experi2 mental advances and clinical app lications.Rev Neurol(Paris),Attal N,Bouhassira D.Neuropathic pain:experi2 mental advances and clinical app lications.Rev Neurol(Paris),2004,160:1992004,160:199203.203.3333神经病理性痛的临床特点(4)感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常;343434神经病理性疼痛神经病理性疼痛:当前的治疗当前的治疗方法方法n n抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 SSRISSRI（选择性（选择性5 5羟色胺再摄取羟色胺再摄取抑制剂）抑制剂）SNRISNRI（去甲肾上腺素再摄取抑（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）制剂）n n抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药 加巴喷丁加巴喷丁 普瑞巴林普瑞巴林 丙戊酸丙戊酸 托吡酯托吡酯 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 苯妥英苯妥英 拉莫三嗪拉莫三嗪n n阿片类药物阿片类药物阿片类药物阿片类药物 吗啡吗啡 芬太尼芬太尼 羟考酮羟考酮 氢吗啡酮氢吗啡酮 曲马多曲马多n nNMDA NMDA 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 美金刚美金刚 金刚烷胺金刚烷胺n n交感神经抑制剂交感神经抑制剂交感神经抑制剂交感神经抑制剂 可乐定可乐定 胍乙啶胍乙啶n n局部用药局部用药局部用药局部用药 利多卡因利多卡因 辣椒辣椒素素3535神经病理性疼痛:当前的治疗方法抗抑郁药阿片类药物35抗抑郁药物镇痛的机制抗抑郁药物镇痛的机制n n直接镇痛作用通过NE、5HT能神经生理系统实现n n合并精神障碍的改善：抑郁可以加重痛感受n n减轻疼痛相关的症状：如食欲、睡眠n n加强吗啡的镇痛作用3636抗抑郁药物镇痛的机制直接镇痛作用通过NE、5HT能神经生理抗抑郁药物的分类抗抑郁药物的分类n n三环类抗抑郁药物（TCAs）n n单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）n n选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）n n5羟色胺再摄取增强剂3737抗抑郁药物的分类三环类抗抑郁药物（TCAs）37三环类抗抑郁药物镇痛作用机制三环类抗抑郁药物镇痛作用机制n n1960年首先报道n n起效时间比治疗抑郁快（37对1421天）n n在无抑郁表现的疼痛患者观察到镇痛作用n n作用在中枢的5羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素递质3838三环类抗抑郁药物镇痛作用机制1960年首先报道38三环类抗抑郁药物镇痛作用机制三环类抗抑郁药物镇痛作用机制n nM1受体阻断作用胆碱能相关的副作用n n受体阻断作用心血管副作用、奎尼丁样不良反应（房室传导阻滞）n nH1受体阻断过敏反应n n抑制5羟色胺再摄取辅助镇痛n n抑制NE再摄取辅助镇痛n n增加多巴胺浓度3939三环类抗抑郁药物镇痛作用机制M1受体阻断作用胆碱能相关的副抗抑郁药物镇痛的原则抗抑郁药物镇痛的原则n n单一用药n n小剂量开始使用n n个体化原则n n采用作用机制复杂的药物n n副作用小4040抗抑郁药物镇痛的原则单一用药40多种作用机制的抗抑郁剂优于单一作用机制多种作用机制的抗抑郁剂优于单一作用机制 副作用少副作用少副作用少副作用少 起效快起效快起效快起效快 治疗谱广治疗谱广治疗谱广治疗谱广 单一作用机制单一作用机制单一作用机制单一作用机制如如如如SSRIsSSRIs：多种作用机制多种作用机制多种作用机制多种作用机制如如如如TCAsTCAs：理想抗抑郁药理想抗抑郁药理想抗抑郁药理想抗抑郁药4141多种作用机制的抗抑郁剂优于单一作用机制 抗惊厥药物抗惊厥药物 治疗神经痛治疗神经痛治疗神经痛治疗神经痛 大多需联合用药大多需联合用药大多需联合用药大多需联合用药 不同神经痛需要滴定不同神经痛需要滴定不同神经痛需要滴定不同神经痛需要滴定 不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换 仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药 关注副作用关注副作用关注副作用关注副作用4242抗惊厥药物治疗神经痛42常用药物常用药物 卡马西平卡马西平-多用于三叉神经痛多用于三叉神经痛 加巴喷丁加巴喷丁-多种神经痛有效多种神经痛有效 普瑞巴林普瑞巴林-副作用较少、作用更好的抗惊厥药物，但副作用较少、作用更好的抗惊厥药物，但价格昂贵价格昂贵 氯硝西泮氯硝西泮-主要用于偏头痛、颅神经痛、及面神经痛主要用于偏头痛、颅神经痛、及面神经痛4343常用药物卡马西平-多用于三叉神经痛43加巴喷丁和普瑞巴林加巴喷丁和普瑞巴林n n两者均及电压门控两者均及电压门控CaCa通道上的通道上的 2 2 亚基结合，减少亚基结合，减少Ca2+Ca2+内流至突出前神经终板，从而减少谷氨酸、内流至突出前神经终板，从而减少谷氨酸、P P物质、物质、NENE从突出前末梢释放，使突触后受体不被激活，从而减少从突出前末梢释放，使突触后受体不被激活，从而减少神经的过度兴奋性。神经的过度兴奋性。n n两药疗效未发现有根本区别。均为及血浆蛋白很少结合，两药疗效未发现有根本区别。均为及血浆蛋白很少结合，口服生物利用度高的药物。口服生物利用度高的药物。4444加巴喷丁和普瑞巴林两者均及电压门控Ca通道上的2亚基结合加巴喷丁和普瑞巴林使用方法加巴喷丁和普瑞巴林使用方法n n加巴喷丁加巴喷丁 D1:300mgD1:300mg；D2:300mgD2:300mg，BidBid；D3:300mgD3:300mg，TidTid。如一周无效，第二周增加如一周无效，第二周增加300300mgmg，最大量最大量36003600mgmg。n n普瑞巴林普瑞巴林 D1D1：75mg75mg，BidBid；一周内可增至一周内可增至150150mgmg，BidBid；最大量最大量300300mgmg，BidBid。n n已证明两者对外周神经病理性疼痛有令人信服的治疗已证明两者对外周神经病理性疼痛有令人信服的治疗效果，也推荐用于中枢神经病理性疼痛。效果，也推荐用于中枢神经病理性疼痛。4545加巴喷丁和普瑞巴林使用方法加巴喷丁 D1:300mg；D2:骨转移疼痛特点骨转移疼痛特点n n侵入的肿瘤对骨骼内组织的影响受到局部环境的干扰n n同一个体的同一肿瘤因转移的部位不同可能会有不同程度的疼痛表达n n临床观察，肿瘤的大小、位置和类型未必能推测出可能的症状n n骨转移疼痛表现及症状有时是不一致的4646骨转移疼痛特点侵入的肿瘤对骨骼内组织的影响受到局部环境的干扰肿瘤引起感觉神经的牵张和破坏肿瘤引起感觉神经的牵张和破坏n n快速生长的肿瘤不断的侵袭和破坏神经机械损伤、挤压、缺血及蛋白水解引起神经痛n n骨转移常常伴有炎性反应n n治疗神经痛、炎性痛的方法对骨痛同样有效4747肿瘤引起感觉神经的牵张和破坏快速生长的肿瘤不断的侵袭和破坏神骨转移疼痛的治疗骨转移疼痛的治疗n n镇痛药物、辅助药物、磷酸盐类药物n n放疗、同位素n n手术：置换手术、内固定n n经皮锥体成形术n n微创介入治疗：射频、粒子置入、化学毁损术等4848骨转移疼痛的治疗镇痛药物、辅助药物、磷酸盐类药物48骨转移疼痛的治疗重点骨转移疼痛的治疗重点n n减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使骨结构减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使骨结构修复到正常修复到正常n n防止骨结构破坏导致的进一步损伤，如骨折、截瘫等防止骨结构破坏导致的进一步损伤，如骨折、截瘫等n n控制疼痛，防止骨相关事件、及提高患者的生存质量控制疼痛，防止骨相关事件、及提高患者的生存质量 n n其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点4949骨转移疼痛的治疗重点减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDS(NSAIDS)NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物。n nNSAIDS有3个特点：镇痛抗炎解热免疫调节5050非甾体抗炎药(NSAIDS)NSAID是指一类不含皮质激素而镇痛机制镇痛机制1 1、抑制前列腺素的生成、抑制前列腺素的生成 n n前列腺素的特点包括：前列腺素的特点包括：本身就是致痛物质；本身就是致痛物质；具有具有使痛觉增强作用；使痛觉增强作用；能增强痛觉感受器对缓激肽等物能增强痛觉感受器对缓激肽等物质的敏感性；质的敏感性；2 2、中枢作用机制：、中枢作用机制：中枢前列腺素的合成；中枢前列腺素的合成；类阿片活类阿片活性机制；性机制；5 5HTHT机理；机理；兴奋氨基酸受体机理兴奋氨基酸受体机理5151镇痛机制1、抑制前列腺素的生成 51特异性环氧化酶（特异性环氧化酶（COX)抑制剂抑制剂n nCOXCOX有有2 2种异构酶种异构酶 n nCOX-1COX-1催化产生的前列腺素，则在很多器官组织中起催化产生的前列腺素，则在很多器官组织中起到重要的内环境平衡作用到重要的内环境平衡作用 ，胃肠粘膜的细胞保护作，胃肠粘膜的细胞保护作用，如肾功能调节作用用，如肾功能调节作用 n nCOX-2COX-2为诱导酶，存在于为诱导酶，存在于COX-2COX-2分布在软骨、滑膜、分布在软骨、滑膜、巨噬细胞、肺等组织的细胞膜上，炎症和疼痛时合成巨噬细胞、肺等组织的细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGsPGs。5252特异性环氧化酶（COX)抑制剂COX有2种异构酶 52n n可以用COX2/COX1比值表示药物的特点，该比值越小说明药物对COX2的抑制作用越强和对COX1的抑制作用越弱，提高药物的疗效和安全性均较好。5353可以用COX2/COX1比值表示药物的特点，该比值越小说明药NSAIIDsNSAIIDs的不良反应的不良反应 不良反应发生及年龄、有无胃肠出血史、溃不良反应发生及年龄、有无胃肠出血史、溃疡病史、伍用甾体抗炎药、抗凝药有关疡病史、伍用甾体抗炎药、抗凝药有关 不良反应不良反应是影响病人服用的重要因素是影响病人服用的重要因素 将将不良反应不良反应降到病人能长期耐受的程度，是确保降到病人能长期耐受的程度，是确保疼痛治疗的重要前提条件疼痛治疗的重要前提条件 5454NSAIIDs的不良反应不良反应发生及年龄、有无胃肠出血史、n n长期大量使用水杨酸类药物导致肝脏中毒性改变，可致溃疡、消化不良、恶心、呕吐、厌食、腹胀、胃出血、抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚，临床可致出血，可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降。5555长期大量使用水杨酸类药物导致肝脏中毒性改变，可致溃疡、消化不内脏痛的特点内脏痛的特点n n真实的内脏痛具有模糊、弥散和难以精确描述的特点n n疼痛大都位于身体的中线部位，下胸部或上腹部水平n n内脏痛往往伴有自主神经反应n n还会有强烈的情绪反应,包括焦虑、恐惧甚至是濒死感n n持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向5656内脏痛的特点真实的内脏痛具有模糊、弥散和难以精确描述的特点5内脏痛的特点内脏痛的特点-续续n n有些内脏痛无明显的疼痛感受n n难以描述的不适和情绪障碍是内脏痛特难以描述的不适和情绪障碍是内脏痛特点之一点之一n n随着病情的进展会出现牵涉痛n n牵涉痛会有痛觉过敏，肌肉痉挛、疼痛感受区域泛化n n许多内脏痛引起相应的躯体表面牵涉痛5757内脏痛的特点-续有些内脏痛无明显的疼痛感受57辅助药物使用的临床问题辅助药物使用的临床问题n n辅助用药的次序目前没有明确的指导n n辅助用药的使用时间也是用药过程中的一个难点n n非甾体抗炎药物的时间n n副作用监测是临床忽略的问题n n明确机制的重点5858辅助药物使用的临床问题辅助用药的次序目前没有明确的指导58应逐步调整阿片类药物的剂量以最大程度减轻副作用，获取最佳的治有效性果在随机治疗方案中，通常选用固定剂量疗法。阿片类药物对神经病理性疼痛有效通过适当的特殊处理能够有效控制阿片类药物的大部分副作用（例如：使用一些兴奋剂进行肠道症状的预防性治疗）了解成瘾、耐受、生理依赖以及假性成瘾的区别阿片类药物用于神经病理性疼痛的治疗原则5959应逐步调整阿片类药物的剂量以最大程度减轻副作用，获取最佳的治奥施康定奥施康定及神经病理性疼痛及神经病理性疼痛6060奥施康定及神经病理性疼痛60阿片类药物及神经病理性疼痛阿片类药物及神经病理性疼痛l l阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效性？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效性？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效性？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效性？l l阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性？6161阿片类药物及神经病理性疼痛阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效自发性神经病理性痛自发性神经病理性痛6262自发性神经病理性痛62阿片类药物和阿片类药物和TCA治疗治疗PHN的比较的比较*PP0.0010.001 安慰剂及药物比较安慰剂及药物比较*Raja et al.,Neurology 20026363阿片类药物和TCA治疗PHN的比较*P0.001 安阿片类药物和安慰剂治疗神经痛阿片类药物和安慰剂治疗神经痛RCT的荟萃分析的荟萃分析1.Eisenberg E,McNicol ED,Carr D.JAMA 2005;293:30435250-500No.No.OxyContin,diabetic neuropathyCR-Morphine,phantom limbLow-dose Methadone,mixed neuropathicMorphine,PHNOxyContin,PHNOxyContin,diabetic neuropathyFavoursControlFavoursOpioidPost treatmentPain IntensityMean(SD)Post treatmentPain IntensityMean(SD)OpioidPlacebo53.00(26.00)40.00(12.00)64.00(19.00)60.00(20.00)54.00(25.00)46.70(26.90)41.00(27.00)33.00(16.00)60.00(20.00)44.00(24.00)35.00(25.00)26.30(24.70)771219763836258821219763836263Source6464阿片类药物和安慰剂治疗神经痛RCT的荟萃分析1.Eise诱发性神经病理性痛诱发性神经病理性痛6565诱发性神经病理性痛65奥施康定奥施康定治疗治疗DPN2研究：研究：研究：研究：Watson et al.,Pain 2003Watson et al.,Pain 2003患者：患者：患者：患者：45 45 45 45例患者例患者例患者例患者;中至重度疼痛中至重度疼痛中至重度疼痛中至重度疼痛试验药物试验药物试验药物试验药物:奥施康定奥施康定奥施康定奥施康定 20 20 20 20 80mg vs 80mg vs 80mg vs 80mg vs 活性安慰剂活性安慰剂活性安慰剂活性安慰剂设计：设计：设计：设计：RCT;RCT;RCT;RCT;交叉设计交叉设计交叉设计交叉设计;4;4;4;4周周周周评价指标：自发性疼痛评价指标：自发性疼痛评价指标：自发性疼痛评价指标：自发性疼痛 VAS VAS VAS VAS 和分类和分类和分类和分类、疼痛缓解疼痛缓解疼痛缓解疼痛缓解、“皮肤痛皮肤痛皮肤痛皮肤痛”、睡眠、睡眠、睡眠、睡眠、行为障碍行为障碍行为障碍行为障碍 SF-36SF-36SF-36SF-366666奥施康定治疗DPN2研究：Watson et al强度（度（100mm VAS）Ref:Watson CP et al.,Pain 2003；105：71-78奥施康定奥施康定明显减低糖尿病性周围神经痛明显减低糖尿病性周围神经痛结果显示：及安慰剂相比，奥施康定结果显示：及安慰剂相比，奥施康定可显著降低糖尿病所引起的各种末梢可显著降低糖尿病所引起的各种末梢神经痛，包括：持续疼痛、短时疼痛及皮肤疼痛。（神经痛，包括：持续疼痛、短时疼痛及皮肤疼痛。（P0.0001P0.0001）05101520253035404550 持续疼痛持续疼痛 短时疼痛短时疼痛 皮肤疼痛皮肤疼痛P50%疼痛缓解)三环抗抑郁剂三环抗抑郁剂2.32.32.52.53.23.20 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.5加巴喷丁加巴喷丁奥施康定奥施康定安慰剂对照研究统计获得一例安慰剂对照研究统计获得一例50%50%疼痛缓解所需的治疗人数疼痛缓解所需的治疗人数(NNT)NNT)结果显示：结果显示：使用使用奥施康定奥施康定的的NNTNNT是是2.5,2.5,即每治疗即每治疗2.52.5个人，就有个人，就有一例可获得一例可获得50%50%的疼痛缓解，优于加巴喷丁治疗方案的疼痛缓解，优于加巴喷丁治疗方案7070奥施康定是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择Ref阿片类药物在神经病理性疼痛阿片类药物在神经病理性疼痛治疗中的安全性治疗中的安全性 7171阿片类药物在神经病理性疼痛71阿片类药物的不良事件阿片类药物的不良事件(NNH)NNHEisenberg et al.,JAMA 2005脱落脱落 呕吐呕吐便秘便秘 恶心恶心困倦困倦 眩晕眩晕阿片类药物的不良事件(NNH)NNHEisenberg et内脏痛的基本原理内脏痛的基本原理n n内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中枢神经敏化所致。枢神经敏化所致。枢神经敏化所致。枢神经敏化所致。n n牵涉痛是内脏痛的独特表现，牵涉痛及疼痛范围牵涉痛是内脏痛的独特表现，牵涉痛及疼痛范围牵涉痛是内脏痛的独特表现，牵涉痛及疼痛范围牵涉痛是内脏痛的独特表现，牵涉痛及疼痛范围的扩展是中枢痛觉加工的结果，是中枢神经系统的扩展是中枢痛觉加工的结果，是中枢神经系统的扩展是中枢痛觉加工的结果，是中枢神经系统的扩展是中枢痛觉加工的结果，是中枢神经系统的一个窗口也是中枢敏化的一个重要临床指标。的一个窗口也是中枢敏化的一个重要临床指标。的一个窗口也是中枢敏化的一个重要临床指标。的一个窗口也是中枢敏化的一个重要临床指标。7373内脏痛的基本原理内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中枢内脏痛的特点内脏痛的特点n n牵涉痛是一种重要的现象牵涉痛是一种重要的现象牵涉痛是一种重要的现象牵涉痛是一种重要的现象n n局部的炎症过程会加重局部的疼痛反应局部的炎症过程会加重局部的疼痛反应局部的炎症过程会加重局部的疼痛反应局部的炎症过程会加重局部的疼痛反应n n邻近组织的炎症过程会加重局部的疼痛反应邻近组织的炎症过程会加重局部的疼痛反应邻近组织的炎症过程会加重局部的疼痛反应邻近组织的炎症过程会加重局部的疼痛反应n n内脏的炎症过程会加重患处的疼痛反应内脏的炎症过程会加重患处的疼痛反应内脏的炎症过程会加重患处的疼痛反应内脏的炎症过程会加重患处的疼痛反应7474内脏痛的特点牵涉痛是一种重要的现象74内脏痛的疾病内脏痛的疾病n n器官器官器官器官/炎性内脏痛疾病炎性内脏痛疾病炎性内脏痛疾病炎性内脏痛疾病 胰腺炎胰腺炎胰腺炎胰腺炎 胆囊炎胆囊炎胆囊炎胆囊炎 憩室炎憩室炎憩室炎憩室炎 阑尾炎阑尾炎阑尾炎阑尾炎 腹膜炎腹膜炎腹膜炎腹膜炎 克隆氏病克隆氏病克隆氏病克隆氏病 胃食管返流病胃食管返流病胃食管返流病胃食管返流病（GERDGERDGERDGERD）n n功能性内脏痛疾病功能性内脏痛疾病功能性内脏痛疾病功能性内脏痛疾病 肠易激综合症肠易激综合症肠易激综合症肠易激综合症 非溃疡性吞咽困难非溃疡性吞咽困难非溃疡性吞咽困难非溃疡性吞咽困难 非心源性胸痛非心源性胸痛非心源性胸痛非心源性胸痛n n肠梗阻肠梗阻肠梗阻肠梗阻n n妇科疼痛妇科疼痛妇科疼痛妇科疼痛 子宫内膜异位子宫内膜异位子宫内膜异位子宫内膜异位 痛经痛经痛经痛经 间质性膀胱炎（盆腔疼痛综合症）间质性膀胱炎（盆腔疼痛综合症）间质性膀胱炎（盆腔疼痛综合症）间质性膀胱炎（盆腔疼痛综合症）n n泌尿系疼痛泌尿系疼痛泌尿系疼痛泌尿系疼痛 肾肾肾肾/输尿管结石输尿管结石输尿管结石输尿管结石n n神经病理性内脏痛神经病理性内脏痛神经病理性内脏痛神经病理性内脏痛 手术手术手术手术/外伤外伤外伤外伤/生产生产生产生产n n术后疼痛术后疼痛术后疼痛术后疼痛 大手术大手术大手术大手术n n低灌注低灌注低灌注低灌注/缺血缺血缺血缺血n n癌性内脏痛癌性内脏痛癌性内脏痛癌性内脏痛*无肝脏、肺、肾源性疼痛无肝脏、肺、肾源性疼痛7575内脏痛的疾病器官/炎性内脏痛疾病妇科疼痛*无肝脏、肺、肾源性内脏痛的体表牵涉区域内脏痛的体表牵涉区域肝脏和胆囊肝脏和胆囊小肠小肠卵巢卵巢阑尾阑尾输尿管输尿管肺和隔膜肺和隔膜心脏心脏胃胃胰脏胰脏结肠结肠膀胱膀胱肾脏肾脏肝脏和胆囊肝脏和胆囊常见的牵涉痛有胰腺癌的背痛、肝肿瘤的肩痛等常见的牵涉痛有胰腺癌的背痛、肝肿瘤的肩痛等 7676内脏痛的体表牵涉区域肝脏和胆囊小肠卵巢阑尾输尿管肺和隔膜心脏内脏痛觉超敏的表现内脏痛觉超敏的表现n内脏痛觉超敏内脏痛觉超敏n内脏内脏汇聚内脏内脏汇聚牵涉性的内脏痛觉超敏异常性疼痛牵涉性的内脏痛觉超敏异常性疼痛n内脏躯体汇聚内脏躯体汇聚牵涉性的皮肤痛觉超敏异常性疼痛牵涉性的皮肤痛觉超敏异常性疼痛牵涉性的肌肉痛觉超敏异常性疼痛牵涉性的肌肉痛觉超敏异常性疼痛7777内脏痛觉超敏的表现内脏痛觉超敏77内脏痛及阿片类药物内脏痛及阿片类药物 曲马多曲马多抗抑郁药抗抑郁药(TCA/SSRI)(TCA/SSRI)5-HT4 5-HT4 激动剂激动剂 -和和和和-阿片受体激动剂阿片受体激动剂阿片受体激动剂阿片受体激动剂NMDA NMDA 拮抗剂拮抗剂加巴噴丁加巴噴丁/pregabalin/pregabalin7878内脏痛及阿片类药物 曲马多78阿片类受体的类型阿片类受体的类型 m m-受体受体:m m1,m m2 d d-受体受体:d d1,d d2 k k-受体受体:k k1,k k2,k k37979阿片类受体的类型 m-受体:m1,m279不同阿片药物对受体的作用不同阿片药物对受体的作用Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors药物名称药物名称药物名称药物名称受受 体体 类类 型型 吗啡吗啡吗啡吗啡+羟考酮羟考酮+芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼+美沙酮美沙酮美沙酮美沙酮+-+派替啶派替啶派替啶派替啶+-8080不同阿片药物对受体的作用Antagonists(e.g.通过动物通过动物(临床前临床前)试验比较试验比较奥施康定奥施康定和吗啡对内脏痛的作用和吗啡对内脏痛的作用8181通过动物(临床前)试验比较81实验性疼痛研究实验性疼痛研究药物调节药物调节 奥施康定奥施康定 15mg 吗啡吗啡30mg皮肤皮肤内脏内脏健康受试者健康受试者疼痛疼痛评估评估诱导诱导肌肉肌肉8282实验性疼痛研究药物调节皮肤内脏健康受试者疼痛评估诱导肌肉82夹夹 压压主要皮肤痛主要皮肤痛主要肌肉痛主要肌肉痛8383夹 压主要皮肤痛主要肌肉痛83多模型内脏刺激多模型内脏刺激超声探超声探针针电极线电极线温度感温度感受器受器电刺激电刺激酸酸温度温度超声晶体超声晶体扩张扩张粘膜粘膜（温度、电）（温度、电）环形肌环形肌肠肌神经丛肠肌神经丛（机械、电）（机械、电）纵纵 肌肌近端压力近端压力压力记压力记录管道录管道Drewes et al.,2006麦氏神经丛麦氏神经丛(电电)水循环水循环管道管道8484多模型内脏刺激超声探针电极线温度感受器电刺激酸温度超声晶体扩 奥施康定奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡对内脏痛疗效优于吗啡 对于机械诱发性内脏痛奥施康定对于机械诱发性内脏痛奥施康定（和和受体受体激动剂）的效果激动剂）的效果优于吗啡（优于吗啡（受体激动剂受体激动剂 ）*及安慰剂相比及安慰剂相比#及吗啡相比及吗啡相比安慰剂安慰剂奥施康定奥施康定吗啡吗啡Ref:Staah et al.Pain 2006;123:28-36食管扩张痛阈值（内脏）食管扩张痛阈值（内脏）分钟阈值改变阈值改变（100%100%）0306090020406080100120140*#*#*#*8585 奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡 对于机械诱发性谢谢大家谢谢大家谢谢大家谢谢大家8686谢谢大家谢谢大家86谢谢！谢谢！