遗传病的诊断与预防绪论ppt课件

遗传病的诊断与预防遗传病的诊断与预防 陈争陈争 中山大学中山大学 中山医学院中山医学院 医学遗传学教研室医学遗传学教研室遗传病的诊断与预防绪论1遗传病的诊断与预防 为什么要开这门课为什么要开这门课?遗传病的诊断与预防绪论2为什么要开这门课?遗传病的诊断与预防绪论2医学遗传学：医学遗传学：医学遗传学是医学与遗传学相医学遗传学是医学与遗传学相 结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发 生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊 断、预防、治疗提供科学依据和手段断、预防、治疗提供科学依据和手段临床遗传学临床遗传学：研究临床各种遗传疾病诊断、研究临床各种遗传疾病诊断、产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学人类遗传学人类遗传学：人类遗传学是研究人类正常性人类遗传学是研究人类正常性 状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学遗传病的诊断与预防绪论3医学遗传学：医学遗传学是医学与遗传学相遗传病的诊断与预防绪论 一、医学遗传学研究的对象一、医学遗传学研究的对象 二、医学遗传学的发展史二、医学遗传学的发展史 三、遗传性疾病的概述三、遗传性疾病的概述 四、遗传性疾病的分类及发病率四、遗传性疾病的分类及发病率 五、医学遗传学在现代医学中的地位五、医学遗传学在现代医学中的地位 六、医学遗传学的研究技术和方法六、医学遗传学的研究技术和方法 第一章第一章 绪绪 论论遗传病的诊断与预防绪论4 一、医学遗传学研究的对象第一章 绪 论遗传？生物按照自己的方式繁衍后代，子生物按照自己的方式繁衍后代，子代保持着与亲代同样的形状和生理代保持着与亲代同样的形状和生理功能特征，并又按原样传递给后代功能特征，并又按原样传递给后代遗传遗传变异变异子代与亲代的差异子代与亲代的差异分离律分离律自由组合律自由组合律连锁与交换律连锁与交换律遗传病的诊断与预防绪论5？生物按照自己的方式繁衍后代，子代保持着与亲代同样的形状和生遗遗传传病病：生生殖殖细细胞胞或或受受精精卵卵的的遗遗传传物物质质改改变而引起的疾病变而引起的疾病遗传病的诊断与预防绪论6遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病遗传病的诊致癌、致畸、致突变三者之间的区别致癌、致畸、致突变三者之间的区别致致癌癌 Carcinogenesis：指指那那些些可可以以导导致致肿肿瘤瘤发发生生的的有有害物质，害物质，通常有化学、生物、物理各种因素通常有化学、生物、物理各种因素致致畸畸 Teratogenesis：指指那那些些可可以以引引起起发发育育过过程程中中胚胚胎胎发发育育畸畸形形的的物物质质和和因因素素，通通常常也也是是化化学学、物物理、生物的各种因素理、生物的各种因素致致突突变变 Mutagenesis：指指可可以以引引起起 DNA 碱碱基基的的种种类类和和位位置置发发生生变变化化的的物物质质和和因因素素，通通常常也也是是化化学学、物理、生物的物质和各种因素物理、生物的物质和各种因素遗传病的诊断与预防绪论7致癌、致畸、致突变三者之间的区别致癌 Carcinogene医学遗传学的相关学科医学遗传学的相关学科群体遗传学群体遗传学 Population Genetics免疫遗传学免疫遗传学 Immunogenetics药物遗传学药物遗传学 Pharmacogenetics辐射遗传学辐射遗传学 Radiation Genetics毒理遗传学毒理遗传学 Toxic-genetics遗传病的诊断与预防绪论8医学遗传学的相关学科群体遗传学 Population行为遗传学行为遗传学 Genetics of Behavior发育遗传学发育遗传学 Development Genetics肿瘤遗传学肿瘤遗传学 Cancer Genetics基因工程基因工程 Genetic Engineering体细胞遗传学体细胞遗传学 Somatic Cell Genetics遗传病的诊断与预防绪论9行为遗传学 Genetics of Behavi1865-1900 孟德尔的豌豆实验及再发现孟德尔的豌豆实验及再发现1902年年 Garrod对对尿尿黑黑酸酸症症的的研研究究、1948年年发发现现黄黄递递酶酶缺缺乏乏、1952年年证证实实糖糖原原贮贮积积症症的的病病因因的的发发现现等，确立了代谢性疾病的概念等，确立了代谢性疾病的概念1949年年 镰镰形形细细胞胞性性贫贫血血病病因因的的发发现现确确立立了了分分子子病病的的概念概念医学遗传学发展简史医学遗传学发展简史遗传病的诊断与预防绪论101865-1900 孟德尔的豌豆实验及再发现医学遗传学发展简19521956年年 低低渗渗法法制制片片技技术术的的建建立立，徐徐道道觉觉发发现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是46条条1959年年 相继发现相继发现 21三体：三体：47，XY（XX），），+21 Klinefelter 综合症：综合症：47，XXY Turner 综合症：综合症：45，X1972年年 显带技术的建立、高分辨技术的发展显带技术的建立、高分辨技术的发展70年代开始年代开始：分子遗传学快速发展：分子遗传学快速发展遗传病的诊断与预防绪论1119521956年 低渗法制片技术的建立，徐道觉发现、蒋现在医学遗传学的热门课题现在医学遗传学的热门课题1.人类基因组计划人类基因组计划 Human Genome Project 1985年首先由年首先由Dulbecco 提出，目的是阐明人提出，目的是阐明人类基因组类基因组3.2109bp序列组成，发现人类基因序列组成，发现人类基因在染色体上的位置。被称为生命科学的在染色体上的位置。被称为生命科学的“登登月计划月计划”2.基因定位基因定位 Human Gene Mapping3.确定人类基因在染色体上的位置确定人类基因在染色体上的位置遗传病的诊断与预防绪论12现在医学遗传学的热门课题人类基因组计划 Human Gen3.遗传病病因及其机制的阐明遗传病病因及其机制的阐明 精神分裂症、糖尿病、动脉粥样硬化、高精神分裂症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、孤独症等血压、孤独症等4.肿瘤遗传学肿瘤遗传学 Oncogene、Tumour Suppressor Gene(Anti-Oncogene)、Metastatic Gene.5.基因诊断基因诊断 Gene Diagnosis6.基因治疗基因治疗 Gene Therapy遗传病的诊断与预防绪论13遗传病病因及其机制的阐明 遗传性疾病的概述遗传性疾病的概述（一）（一）遗传因素在疾病发生中的作用遗传因素在疾病发生中的作用 遗传学家遗传学家：形态和代谢异常的性状就是疾病：形态和代谢异常的性状就是疾病 临床学家临床学家：疾病是特定症状和体征的病态过程：疾病是特定症状和体征的病态过程 生理学家生理学家：将疾病看成是内环境稳态的失衡：将疾病看成是内环境稳态的失衡 遗传病的诊断与预防绪论14遗传性疾病的概述（一）遗传因素在疾病发生中的作用 遗传从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况 1.环境因素起主要作用的疾病环境因素起主要作用的疾病 2.遗传因素起主导作的疾病遗传因素起主导作的疾病 3.环境因素与遗传因素都非常重要，遗传环境因素与遗传因素都非常重要，遗传因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征因素促使疾病表现出相应的症状和体征遗传病的诊断与预防绪论15从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况遗传病的诊断与预防绪 遗传因素遗传因素环境因素环境因素 唇裂腭裂唇裂腭裂 强直性性柱炎强直性性柱炎结核病结核病高血压高血压 染色体病染色体病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 半乳糖血症半乳糖血症 G6PD缺乏症缺乏症 哮喘、精神分裂症哮喘、精神分裂症 糖尿病（少年型）糖尿病（少年型）冠心病冠心病 消化性溃疡消化性溃疡 烈性传染病烈性传染病 维生素维生素E缺乏症缺乏症 物理、机械、化学物理、机械、化学 因素损伤因素损伤图图 11 遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用遗传病的诊断与预防绪论16 遗传因素环境因素 唇裂腭裂 强直性性柱炎结核病高血压遗传性疾病遗传性疾病（Hereditary Disease;Inherited Disease;Genetic Disease）是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即染色体发生畸变或基因突变所引起的疾病，通染色体发生畸变或基因突变所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征常具有垂直传递的特征(二二)遗传性疾病的概念遗传性疾病的概念遗传病的诊断与预防绪论17遗传性疾病（Hereditary Disease;Inh1.垂直传递垂直传递2.疾病的原因一定是遗传物质的改变疾病的原因一定是遗传物质的改变3.不是任何细胞的遗传物质的改变都可以不是任何细胞的遗传物质的改变都可以传给下一代的，只能是生殖细胞和受精传给下一代的，只能是生殖细胞和受精卵才能如此卵才能如此 这一概念强调了如下三点：这一概念强调了如下三点：遗传病的诊断与预防绪论181.垂直传递2.疾病的原因一定是遗传物质的改注意区分以下几个概念注意区分以下几个概念1、遗传性疾病、遗传性疾病 Genetic Disease2、先天性疾病、先天性疾病 Congenital Disease 3、先天性畸形、先天性畸形 Congenital Disease4、家族性疾病、家族性疾病 Familial Disease遗传病的诊断与预防绪论19注意区分以下几个概念1、遗传性疾病 Genetic D 分 类 发 病 率(%)基因病基因病 单基因病（单基因病（Monogenetic Disease）2.5 常染色体显性遗传病 0.9 常染色体隐性遗传病 1.3 性连锁遗传病 0.3 线粒体病 多基因病（多基因病（Polygenetic Disease）18.0染色体病染色体病 0.54 常染色体异常的疾病 0.36 性染色体异常的疾病 0.182体细胞遗传病体细胞遗传病遗传性疾病的分类及发病率遗传性疾病的分类及发病率遗传病的诊断与预防绪论20 分 医学遗传学在现代医学中的地位医学遗传学在现代医学中的地位1、遗遗传传病病对对人人类类健健康康的的威威胁胁日日益益严严重重 1993年年统统计计：单单基基因因病病：6459种种；染染色色体体病病100多种；多基因病多种；多基因病100多种；多种；2008.8：单单基基因因病病：18948种种；其其中中常常染染色色体遗传体遗传17757；X-连锁连锁1071；Y连锁连锁57。3%的的儿儿童童智智力力发发育育不不全全，其其中中80%是是遗遗传传病引起的病引起的遗传病的诊断与预防绪论21医学遗传学在现代医学中的地位1、遗传病对人类健康的威胁日益严2、有些严重危害人类健康的常见病已证、有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关明与遗传因素有关 肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压、精神分裂症、孤独症等高血压、精神分裂症、孤独症等3、控制人口数量，提高人口质量是国策、控制人口数量，提高人口质量是国策 应用遗传学知识和技术，提高人口的素质应用遗传学知识和技术，提高人口的素质是医学遗传学的一项长远目标是医学遗传学的一项长远目标遗传病的诊断与预防绪论222、有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关 4、遗传病对我国人群的影响、遗传病对我国人群的影响（1）我国新生儿中）我国新生儿中46%有严重的出生缺陷或先天有严重的出生缺陷或先天畸形畸形,100万万/年，其中年，其中70%-80%涉及遗传因涉及遗传因素素（2）自然流产占全部妊娠的）自然流产占全部妊娠的15%，其中，其中20%是染色是染色体畸变造成的，早期流产的体畸变造成的，早期流产的50%有染色体畸变有染色体畸变（3）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传性疾病性疾病遗传病的诊断与预防绪论234、遗传病对我国人群的影响（1）我国新生儿中46%有严重的（4）我我国国城城市市儿儿童童死死亡亡原原因因中中，遗遗传传病病、先先天天畸畸形形和和恶恶性性肿肿瘤瘤占占死死亡亡原原因因的的第第一一位位，农农村村中中占第二位占第二位（5）存存活活的的婴婴儿儿中中因因遗遗传传病病来来医医院院就就诊诊的的为为数数不不少，可占儿童医院住院病儿的少，可占儿童医院住院病儿的1/41/3。（6）人人群群中中的的患患病病率率来来统统计计，3%-5%单单基基因因病病；15%-20%某种多基因病；某种多基因病；1%的染色体病的染色体病 总计人群中有总计人群中有20%-25%患某种遗传病患某种遗传病遗传病的诊断与预防绪论24（4）我国城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸形和恶性肿瘤占死（7）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位（8）我我国国智智力力低低下下发发病病率率为为2.2%，其其中中1/3以以上上有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础（9）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关遗传携带者：遗传携带者：表型正常，但带有致病遗传物质的表型正常，但带有致病遗传物质的个体个体 遗传负荷：遗传负荷：一个群体由于有害基因的存在使适合一个群体由于有害基因的存在使适合度降低的现象度降低的现象遗传病的诊断与预防绪论25（7）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位遗传病的诊断与预防医学遗传学的研究方法医学遗传学的研究方法1.群体筛查法群体筛查法采用一种或几种高效、简便且有一定准确性采用一种或几种高效、简便且有一定准确性的方法，对某一人群的方法，对某一人群 的某种疾病或者性状进行的某种疾病或者性状进行普查普查 A.一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般群体之间疾病发病率的关系群体之间疾病发病率的关系 B.养子女调查，即调查寄养子女与养母亲养子女调查，即调查寄养子女与养母亲生子女之间的发病率差异生子女之间的发病率差异遗传病的诊断与预防绪论26医学遗传学的研究方法1.群体筛查法采用一种或几种高效 非寄养子女(对照组)寄养子女组(观察组)子女人数 50(平均36.3岁)47(平均35.8岁)精神分裂症 0 5 精神缺陷 0 4 病态人格 2 9 神经官能症 7 13 住院精神病人 2 11 （或入狱1年以上）表表 11 精神分裂症母亲的寄养子女与养精神分裂症母亲的寄养子女与养母亲生子女发病率比较（母亲生子女发病率比较（Heston&Denny）遗传病的诊断与预防绪论27 非寄通通常常用用以以辨辨别别遗遗传传病病是是单单基基因因病病，还还是是多多基基因因病病，并并确确定定遗遗传传方方式式、遗遗传传异异质质性性等等，为为开开展展遗遗传传咨咨询询、诊诊断断和和产产前前诊诊断断提提供信息供信息2.系谱分析法系谱分析法遗传病的诊断与预防绪论28通常用以辨别遗传病是单基因病，还是多基因病，并确定遗传方式、通通过过对对同同一一疾疾病病在在双双生生子子中中发发病病率率的的差差异异来确定该疾病是否为遗传病来确定该疾病是否为遗传病双双生生子子分分为为单单卵卵双双生生（Monozygotic Twin;MZ)和和双双卵卵双双生生(Dizygotic Twin;DZ)二二者者可可以以从从外外貌貌特特征征、皮皮纹纹、血血型型、血血清清型型、HLA型、型、DNA多态性加以鉴定多态性加以鉴定3.双生子法双生子法遗传病的诊断与预防绪论29通过对同一疾病在双生子中发病率的差异来确定该疾病是否为遗传病 MZ 在在不不同同环环境境中中的的生生长长发发育育可可以以研研究究不不同同环环境境对对表表型型的的影影响响；DZ 在在同同一一环环境境中中的的生生长长发发育育可可以以研研究究不不同同基基因因的的表表型型效效应应。通通过过比比较较 MZ 和和 DZ 某某一一形形状状或或者者疾疾病病的的发发生生一一致致率率，可可以以估估计计该该形形状状或者疾病发生中遗传因素所起作用的大小或者疾病发生中遗传因素所起作用的大小发病一致率发病一致率(%)=同病双生子对数同病双生子对数总双生子对数总双生子对数 100%遗传病的诊断与预防绪论30 MZ 在不同环境中的生长发育可以研究不同环境 双生子原发性癫痫的发病一致性双生子原发性癫痫的发病一致性双生类型双生类型 对数对数 一致一致 不一致不一致 一致率一致率 MZ 69 42 27 60.1%DZ 53 5 48 9.4%CMZ-CDZ 0.601-0.094 h2=56%1-CDZ 1-0.094遗传病的诊断与预防绪论31 双生子原发性癫痫的发病一致性遗传 疾 病 发病一致率（%）单卵双生 双卵双生 精神分裂症 80 13 孤独症 60-90 0-10 结核病 74 28 糖尿病 84 37 原发性癫痫 72 15 十二指肠溃疡 50 14 麻 疹 95 87表 1-2 几种疾病单卵双生子与双卵双生子发病一致率的比较 遗传病的诊断与预防绪论32 疾 病 4.种族差异的比较种族差异的比较种种族族是是在在繁繁殖殖上上隔隔离离的的群群体体，也也地地理理和和文文化化上上相对隔离的人群。相对隔离的人群。种种族族间间的的基基因因库库彼彼此此不不同同，种种族族差差异异的的基基础础是是遗遗传传，不不同同种种族族肤肤色色、发发型型、发发色色、虹虹膜膜颜颜色色、颧颧骨骨外外形形、身身材材等等都都显显示示出出遗遗传传学学差差异异，血血型型、HLA、同工酶谱等的基因频率也如此、同工酶谱等的基因频率也如此只只要要某某种种疾疾病病有有种种族族差差异异，我我们们就就可可以以认认为为这这种疾病与遗传密切相关。种疾病与遗传密切相关。例如：鼻咽癌例如：鼻咽癌遗传病的诊断与预防绪论334.种族差异的比较种族是在繁殖上隔离的群体，也地理和文化是是指指对对待待比比较较复复杂杂的的疾疾病病，特特别别是是发发病病机机制制没没有有完完全全弄弄清清楚楚的的疾疾病病，如如果果需需要要研研究究它它的的遗遗传传因因素素，可可以以将将疾疾病病“拆拆开开”来来对对某某一一发发表表病病环环节节（组组分分）进进行行单单独独的的遗遗传传学学研研究究。这这种种方方法法又又称称为为亚亚临临床床标标记记(Subclinical Marker)研研究究（如如冠冠心心病病与与高高血血脂脂高胆固醇血症）高胆固醇血症）5.疾病组分分析疾病组分分析遗传病的诊断与预防绪论34是指对待比较复杂的疾病，特别是发病机制没有完全弄清楚的疾病，6.伴随形状的研究伴随形状的研究在在疾疾病病的的研研究究中中，如如果果某某一一疾疾病病经经常常伴伴随随另另一一确确定定由由遗遗传传决决定定的的性性状状或或者者疾疾病病出出现现，则则说说明该疾病与遗传有关明该疾病与遗传有关性性状状的的伴伴随随出出现现可可以以是是由由于于基基因因连连锁锁（Linkage),即即两两个个基基因因座座位位同同在在一一条条染染色色体体上上；也也可可以以是是由由于于关关联联（Association),即即两两种种遗遗传传上上无关的性状非随机的同时出现无关的性状非随机的同时出现遗传病的诊断与预防绪论356.伴随形状的研究在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随Linkage：椭圆形红细胞增多症（：椭圆形红细胞增多症（1p32）常见于常见于 Rh 血型（血型（1p35）阳性的个体）阳性的个体Association：O型血与十二指溃疡。强直型血与十二指溃疡。强直性脊柱炎与性脊柱炎与 HLA 系统的系统的 B27 基因相关连基因相关连 遗传病的诊断与预防绪论36Linkage：椭圆形红细胞增多症（1p32）常见于 Rh 转基因动物，特别是转基因小鼠转基因动物，特别是转基因小鼠已经能人工定向复制可以传代的动物已经能人工定向复制可以传代的动物模型。大大地丰富了这一研究手段模型。大大地丰富了这一研究手段7.动物模型动物模型遗传病的诊断与预防绪论37转基因动物，特别是转基因小鼠已经能人工定向复制可以传代的动物