遗传代谢性疾病全面版课件

遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病第1页/共67页遗传代谢性疾病第1页/共67页1目的要求1.1.掌握掌握掌握掌握:21-21-三体综合征三体综合征三体综合征三体综合征(21 trisomy syndrome)(21 trisomy syndrome)临床表现、实验室临床表现、实验室临床表现、实验室临床表现、实验室检查、遗传咨询；检查、遗传咨询；检查、遗传咨询；检查、遗传咨询；苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)(phenylketonuria,PKU)的临的临的临的临床表现、诊断、治疗。床表现、诊断、治疗。床表现、诊断、治疗。床表现、诊断、治疗。2.2.熟悉熟悉熟悉熟悉:21-21-三体综合征三体综合征三体综合征三体综合征(21 trisomy syndrome)(21 trisomy syndrome)遗传学基础。遗传学基础。遗传学基础。遗传学基础。肝豆肝豆肝豆肝豆状核变性状核变性状核变性状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)(hepatolenticular degeneration,HLD)的临床表的临床表的临床表的临床表现、实验室检查、诊断和治疗。现、实验室检查、诊断和治疗。现、实验室检查、诊断和治疗。现、实验室检查、诊断和治疗。3.3.了解了解了解了解:遗传性疾病概述。遗传性疾病概述。遗传性疾病概述。遗传性疾病概述。苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)(phenylketonuria,PKU)的发的发的发的发病机制。病机制。病机制。病机制。肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,(hepatolenticular degeneration,HLD)HLD)的发病机制及病理。的发病机制及病理。的发病机制及病理。的发病机制及病理。4.4.自学自学自学自学:遗传代谢性疾病概述。遗传代谢性疾病概述。遗传代谢性疾病概述。遗传代谢性疾病概述。第2页/共67页目的要求1.掌握:21-三体综合征(21 trisomy2主要内容第一节第一节:概述概述(Introduction)第二节第二节:染色体病染色体病 (Chromosome disorders)第三节第三节:遗传代谢病 (inherited metabolio disorders)第3页/共67页主要内容第一节:概述(Introduction)第3页3第一节第一节概述概述(Introduction)什么是遗传性疾病？什么是遗传性疾病？遗传性疾病：遗传性疾病：遗传性疾病：遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称变所导致的疾病，简称遗传病（遗传病（遗传病（遗传病（genetic disease)genetic disease)。遗传物质：细胞中的染色体染色体染色体染色体及其及其基因基因基因基因或或DNADNA。细胞的遗传信息几乎都储存在遗传信息几乎都储存在染色体的染色体的染色体的染色体的DNADNA分子分子分子分子长链上，长链上，长链上，长链上，DNADNA分子是由两条多核苷酸链的双螺旋分子是由两条多核苷酸链的双螺旋分子是由两条多核苷酸链的双螺旋分子是由两条多核苷酸链的双螺旋结构。结构。结构。结构。第4页/共67页第一节概述(Introduction)什么是遗传性疾病？4发病情况发病情况据统计约有据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有关性疾病，我国约有2亿亿5千万千万人患有遗传人患有遗传性疾病，每年以性疾病，每年以20万万人数递增，且遗传病人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。一。第5页/共67页发病情况据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病5名词解释名词解释 1.基因基因(gene)：是遗传的基本功能单位，是是遗传的基本功能单位，是是遗传的基本功能单位，是是遗传的基本功能单位，是DNADNA双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条件下表达，产生特定生理功能的件下表达，产生特定生理功能的件下表达，产生特定生理功能的件下表达，产生特定生理功能的DNADNA片段。有三个片段。有三个片段。有三个片段。有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变基本特性：自体复制、决定性状、基因突变基本特性：自体复制、决定性状、基因突变基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。2.单倍体单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子正常人每一个配子（卵子正常人每一个配子（卵子正常人每一个配子（卵子和精子结合成配子）含有和精子结合成配子）含有和精子结合成配子）含有和精子结合成配子）含有2222条常染色体和一条性染条常染色体和一条性染条常染色体和一条性染条常染色体和一条性染色体，色体，色体，色体，X X或或或或Y Y，即是，即是，即是，即是22+X22+X或或或或22+Y22+Y的一个染色体组的一个染色体组的一个染色体组的一个染色体组称作单倍体。称作单倍体。称作单倍体。称作单倍体。3.基因组基因组(genome)：单倍体染色体的全部单倍体染色体的全部单倍体染色体的全部单倍体染色体的全部DNADNA分子称为基因组。分子称为基因组。分子称为基因组。分子称为基因组。第6页/共67页名词解释 1.基因(gene)：是遗传的基本功能单位，是DN6遗传性疾病分类遗传性疾病分类1.染色体病染色体病2.单基因病单基因病单基因病单基因病3.多基因病多基因病4.线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病5 5.基因组印记基因组印记第7页/共67页遗传性疾病分类第7页/共67页7遗传性疾病的诊断和预防n n诊断是防治的基础。n n诊断要注意收集以下资料：n n1：病史 家族史、母妊娠史、母妊娠期的用药和疾病史。n n2：体格检查 头面部、指距 指长、皮肤颜色、体味等。第8页/共67页遗传性疾病的诊断和预防诊断是防治的基础。第8页/共67页8n n3：实验室检查n n染色体核型分析：将一个处于有丝分裂中期的细胞中全部染色体按大小及形状特征有秩序地配对排列，观察有无染色体数目或结构异常。n n生物化学分析n n基因诊断第9页/共67页3：实验室检查第9页/共67页9n n4：预防n n 一级预防 防止遗传病的发生。禁止近亲结婚、有遗传性疾病家族史者进行检查。n n二级预防 减少遗传病患儿出生。n n加强遗传病出生后的治疗。第10页/共67页4：预防第10页/共67页10第二节第二节染色体病（染色体病（Chromosome disorders）人类的正常染色体共有：人类的正常染色体共有：23对对正常男性的核型为：正常男性的核型为：46，XY正常女性的核型为：正常女性的核型为：46，XX又叫染色体畸变综合征又叫染色体畸变综合征(chromosomal aberration syndrome)是由于染色体的数目、是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变或排列组合方面的改变,遗传物遗传物质失去正常状态引起疾病。质失去正常状态引起疾病。第11页/共67页第二节染色体病（Chromosome disorders 11染色体畸变的原因染色体畸变的原因1.1.母亲因素：母亲因素：母亲因素：母亲因素：妊娠年龄过大妊娠年龄过大妊娠年龄过大妊娠年龄过大2.2.物理因素：物理因素：物理因素：物理因素：放射线、强磁场放射线、强磁场放射线、强磁场放射线、强磁场3.3.化学因素：化学因素：化学因素：化学因素：药物、农药、毒物药物、农药、毒物药物、农药、毒物药物、农药、毒物4.4.生物因素：生物因素：生物因素：生物因素：病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染5.5.遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素第12页/共67页染色体畸变的原因母亲因素：妊娠年龄过大第12页/共67页12染色体畸变类型染色体畸变类型n n染色体数目异常染色体数目异常染色体数目异常染色体数目异常1.1.减少：减少：减少：减少：Turner Turner 综合征综合征综合征综合征(45(45，X)X)2.2.增多：增多：增多：增多：n n染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变1.1.缺失缺失缺失缺失(deletion)(deletion)2.2.易位易位易位易位(translocation)(translocation)3.3.倒位倒位倒位倒位(inversion)(inversion)4.4.插入插入插入插入(insertion)(insertion)5.5.环状染色体环状染色体环状染色体环状染色体(ring chromosome)(ring chromosome)第13页/共67页染色体畸变类型染色体数目异常第13页/共67页13染色体病的临床特征染色体病的临床特征1.1.常染色体病常染色体病常染色体病常染色体病生长发育迟缓；生长发育迟缓；生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能发育落后；智能发育落后；智能发育落后；智能发育落后；多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变面容、皮肤纹理改变面容、皮肤纹理改变面容、皮肤纹理改变最常见的是：最常见的是：最常见的是：最常见的是：21-21-三体综合征，其次是三体综合征，其次是三体综合征，其次是三体综合征，其次是18-18-三体综三体综三体综三体综合征、合征、合征、合征、13-13-三体综合征。三体综合征。三体综合征。三体综合征。2.2.性染色体病性染色体病性染色体病性染色体病 即性染色体即性染色体即性染色体即性染色体X X或或或或Y Y数目异常或结构的畸数目异常或结构的畸数目异常或结构的畸数目异常或结构的畸变，变，变，变，伴有性特征发育障碍或异常伴有性特征发育障碍或异常最常见的是：最常见的是：Turner综合征综合征第14页/共67页染色体病的临床特征1.常染色体病第14页/共67页14染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征1.1.怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；2.2.有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；3.3.明显生长发育障碍或智能发育障碍；明显生长发育障碍或智能发育障碍；明显生长发育障碍或智能发育障碍；明显生长发育障碍或智能发育障碍；4.4.性发育异常或不全；性发育异常或不全；性发育异常或不全；性发育异常或不全；5.5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产；6.6.有染色体畸变家族史。有染色体畸变家族史。有染色体畸变家族史。有染色体畸变家族史。第15页/共67页染色体核型分析的指征怀疑患有染色体病者；第15页/共67页15第三节遗传代谢病(inherited metadolic disorders)哪项不是苯丙酮尿症的临床表现：由于ATP7B基因异常，导致铜染色体检查亲代染色体:21/21易位:中断妊娠D/G易位:查子代染色体:正常生 异常中断嵌合型:查子代染色体大部分是可逆的,早期诊断角增大 63遗传性疾病的诊断和预防自1959年起有报导,国内发病率1:16500。正常男性的核型为：46，XY足:拇趾球部呈胫侧弓形纹三体综合征三体综合征三体综合征三体综合征(21trisomy syndrome):(21trisomy syndrome):是最常见的常是最常见的常是最常见的常是最常见的常染色体畸变综合征染色体畸变综合征染色体畸变综合征染色体畸变综合征,又叫先天愚型或又叫先天愚型或又叫先天愚型或又叫先天愚型或DownDown综合征综合征综合征综合征2.2.临床表现临床表现临床表现临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸有其特殊的面容、智力低下、多发性畸有其特殊的面容、智力低下、多发性畸有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征形为特征形为特征形为特征3.3.发生率发生率发生率发生率:国外报导为国外报导为国外报导为国外报导为.国内报导为国内报导为国内报导为国内报导为1.6-1.2 1.6-1.2,实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿 未出生即流产死亡，男未出生即流产死亡，男未出生即流产死亡，男未出生即流产死亡，男:女女女女=3:2=3:221-三体综合征三体综合征概述概述第16页/共67页第三节遗传代谢病(inherited metadolic 16病因病因病因病因 21 21号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致致致致,其影响因素有其影响因素有其影响因素有其影响因素有:1.1.母亲年龄母亲年龄母亲年龄母亲年龄:妊娠年龄越大妊娠年龄越大妊娠年龄越大妊娠年龄越大,发病率越高发病率越高发病率越高发病率越高 2.2.母亲妊娠期腹部照射放射线母亲妊娠期腹部照射放射线母亲妊娠期腹部照射放射线母亲妊娠期腹部照射放射线3.3.某些病毒感染某些病毒感染某些病毒感染某些病毒感染 TORCHTORCH（T-T-弓形虫、弓形虫、弓形虫、弓形虫、R-R-风疹病毒、风疹病毒、风疹病毒、风疹病毒、C C巨细胞病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒、H-H-疱疱疱疱疹病毒）疹病毒）疹病毒）疹病毒）4.4.母亲妊娠期服某些药母亲妊娠期服某些药母亲妊娠期服某些药母亲妊娠期服某些药 毒品、抗肿瘤药等。毒品、抗肿瘤药等。毒品、抗肿瘤药等。毒品、抗肿瘤药等。5.5.遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 母孕年龄 发病率 2025y 1/2000 35y 1/300 4045y 1/100 45y 1/50第17页/共67页病因 21号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发17临床表现临床表现临床表现临床表现1.1.智能发育落后：智能发育落后：智能发育落后：智能发育落后：IQ 3569 IQ 3569 平均平均平均平均 67672.2.生长发育迟缓：生长发育迟缓：生长发育迟缓：生长发育迟缓：体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓,骨龄落后骨龄落后骨龄落后骨龄落后,手骨脱钙手骨脱钙手骨脱钙手骨脱钙,第第第第1212肋缺如肋缺如肋缺如肋缺如,出牙延迟出牙延迟出牙延迟出牙延迟3.3.特殊面容特殊面容特殊面容特殊面容4.4.皮纹特点皮纹特点皮纹特点皮纹特点 手手手手:通贯手通贯手通贯手通贯手,尺侧箕纹增多尺侧箕纹增多尺侧箕纹增多尺侧箕纹增多,第第第第5 5小指只有一条指褶纹小指只有一条指褶纹小指只有一条指褶纹小指只有一条指褶纹,atd,atd 角增大角增大角增大角增大 6363 足足足足:拇趾球部呈胫侧弓形纹拇趾球部呈胫侧弓形纹拇趾球部呈胫侧弓形纹拇趾球部呈胫侧弓形纹5.5.伴发畸形伴发畸形伴发畸形伴发畸形:50%50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、指短指短指短指短,脚宽，脚宽，脚宽，脚宽，第18页/共67页临床表现1.智能发育落后：IQ 3569 平均 67第18头头头头:短小短小短小短小面面面面:扁平扁平扁平扁平眼眼眼眼:距宽距宽距宽距宽 眼裂上外斜眼裂上外斜眼裂上外斜眼裂上外斜鼻鼻鼻鼻:塌塌塌塌 鼻孔上翘鼻孔上翘鼻孔上翘鼻孔上翘耳耳耳耳:短短短短,圆圆圆圆,耳根下移耳根下移耳根下移耳根下移嘴嘴嘴嘴:小小小小,半张半张半张半张,伸舌伸舌伸舌伸舌,流涎流涎流涎流涎第19页/共67页头:短小特殊面容第19页/共67页19母亲因素：妊娠年龄过大在6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶的作用下，变成6-丙酮酰四氢蝶呤，然后变成四氢生物蝶呤。正常男性的染色体核型为一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，鼻梁低平，通贯手，小指内弯，一条指褶纹，最可能的诊断是：一旦确诊,立即治疗,越早越好据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（genetic disease)。B 血中非铜蓝蛋白增多；A 苯丙氨酸在血中堆积；母亲妊娠期服某些药 毒品、抗肿瘤药等。铜在体内代谢需要两种酶ATP7A、ATP7B的参与，ATP7A酶主要是主动吸收铜与血中的蛋白结合，ATP7B酶主要是将Cu+2递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。指短,脚宽，E 尿中苯乙酸排出减少以前很少有症状.A 18-三体；C 肠道吸收铜功能正常；智力低下:最重要的症状.第20页/共67页母亲因素：妊娠年龄过大第20页/共67页20第21页/共67页第21页/共67页21第22页/共67页通贯掌第22页/共67页22第23页/共67页反弓足趾间增宽第23页/共67页23第24页/共67页出生体重低生长发育障碍第24页/共67页24实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查n n细胞遗传学检查细胞遗传学检查细胞遗传学检查细胞遗传学检查:染色体核型染色体核型染色体核型染色体核型标准型标准型标准型标准型:47,XX(:47,XX(或或或或XY),+21XY),+21。占。占。占。占95%95%。易位型易位型易位型易位型:染色体总数是染色体总数是染色体总数是染色体总数是46,46,其中一个是易位染色体。占其中一个是易位染色体。占其中一个是易位染色体。占其中一个是易位染色体。占2.5%-2.5%-5%.5%.嵌合体型嵌合体型嵌合体型嵌合体型:部分为正常细胞部分为正常细胞部分为正常细胞部分为正常细胞,部分为部分为部分为部分为21-21-三体细胞三体细胞三体细胞三体细胞,两种细胞比两种细胞比两种细胞比两种细胞比例不同则临床表现不同例不同则临床表现不同例不同则临床表现不同例不同则临床表现不同.占占占占2%-4%.2%-4%.n n荧光原位杂交荧光原位杂交荧光原位杂交荧光原位杂交:以以以以2121号染色体的相应片段序列作探针，号染色体的相应片段序列作探针，号染色体的相应片段序列作探针，号染色体的相应片段序列作探针，与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者细胞中呈现细胞中呈现细胞中呈现细胞中呈现3 3个个个个2121号染色体的荧光信号。号染色体的荧光信号。号染色体的荧光信号。号染色体的荧光信号。第25页/共67页实验室检查细胞遗传学检查:染色体核型第25页/共67页25第26页/共67页染色体核型分析第26页/共67页26诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断n n诊断诊断:特殊面容特殊面容+体征体征,确诊需做染色体检确诊需做染色体检查查n n鉴别鉴别:先天性甲减先天性甲减 粘液性水肿、毛发干枯粘液性水肿、毛发干枯,皮肤粗糙皮肤粗糙,哺喂困难、腹胀哺喂困难、腹胀,便秘便秘,黄疸黄疸,TSH、T4第27页/共67页诊断与鉴别诊断诊断:特殊面容+体征,确诊需做染色体检查第27第28页/共67页第28页/共67页28预防预防预防预防n n从母亲开始从母亲开始从母亲开始从母亲开始,做好孕期保健做好孕期保健做好孕期保健做好孕期保健n n染色体检查染色体检查染色体检查染色体检查亲代染色体亲代染色体亲代染色体亲代染色体:21/2121/21易位易位易位易位:中断妊娠中断妊娠中断妊娠中断妊娠D/GD/G易位易位易位易位:查子代染色体查子代染色体查子代染色体查子代染色体:正常正常正常正常生生生生 异常异常异常异常中断中断中断中断嵌合型嵌合型嵌合型嵌合型:查子代染色体查子代染色体查子代染色体查子代染色体 第29页/共67页预防从母亲开始,做好孕期保健第29页/共67页29治疗治疗治疗治疗n n强调早期治疗强调早期治疗强调早期治疗强调早期治疗,但无特效药物但无特效药物但无特效药物但无特效药物 长期耐心的教养、训练长期耐心的教养、训练长期耐心的教养、训练长期耐心的教养、训练,使其能生活自理使其能生活自理使其能生活自理使其能生活自理 配合应用配合应用配合应用配合应用:多种多种多种多种B B族维生素、烟酸等族维生素、烟酸等族维生素、烟酸等族维生素、烟酸等 矿物质矿物质矿物质矿物质-铜、锌、镁铜、锌、镁铜、锌、镁铜、锌、镁 脂溶维生素脂溶维生素脂溶维生素脂溶维生素A A、D D、E E 其它药物其它药物其它药物其它药物:r-:r-氨酪酸氨酪酸氨酪酸氨酪酸 预防传染病、感染性疾病发生预防传染病、感染性疾病发生预防传染病、感染性疾病发生预防传染病、感染性疾病发生 第30页/共67页治疗强调早期治疗,但无特效药物第30页/共67页30第三节第三节遗传代谢病遗传代谢病(inherited metadolic disorders)苯丙酮酸尿症苯丙酮酸尿症苯丙酮酸尿症苯丙酮酸尿症(Phenylketonuria,PKU(Phenylketonuria,PKU 概述概述概述概述 PKUPKU是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病,属于属于属于属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少。作、色素减少。作、色素减少。作、色素减少。自自自自19591959年起有报导年起有报导年起有报导年起有报导,国内发病率国内发病率国内发病率国内发病率1:165001:16500。发病率。发病率。发病率。发病率很低很低很低很低,危害性很大危害性很大危害性很大危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之是少数可以治疗的遗传代谢病之是少数可以治疗的遗传代谢病之是少数可以治疗的遗传代谢病之一一一一,早期诊断早期治疗尤显重要。早期诊断早期治疗尤显重要。早期诊断早期治疗尤显重要。早期诊断早期治疗尤显重要。第31页/共67页第三节遗传代谢病(inherited metadolic 31苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径PAH辅酶I羟化BH4 BH2DHPR氧化黑色素多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素脱羧酪氨酸酪氨酸多巴多巴苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯乙酰谷氨酰胺苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸正正羟羟苯苯乙乙酸酸第32页/共67页苯丙氨酸代谢途径PAH辅酶I羟化BH4 BH2DHPR氧化黑32n n鸟苷三磷酸（GTP）在鸟苷三磷酸环化水解酶的作用下，变成三磷酸二氢新蝶呤。在6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶的作用下，变成6-丙酮酰四氢蝶呤，然后变成四氢生物蝶呤。第33页/共67页鸟苷三磷酸（GTP）在鸟苷三磷酸环化水解酶的作用下，变成三磷33发病机理：发病机理：基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍PKUPKUPKUPKU分为分为分为分为:典型典型典型典型PKU-PKU-PKU-PKU-多见多见多见多见 。BH4BH4BH4BH4缺乏型缺乏型缺乏型缺乏型-少见少见少见少见,1%,1%,1%,1%左右左右左右左右临床表现临床表现(1)1.1.1.1.智力低下智力低下智力低下智力低下:最重要的症状最重要的症状最重要的症状最重要的症状.出生时正出生时正出生时正出生时正常常常常,3-6m,3-6m,3-6m,3-6m才出现症状才出现症状才出现症状才出现症状.2.2.癫痫发作癫痫发作癫痫发作癫痫发作:常在常在常在常在1 1岁前发生岁前发生岁前发生岁前发生,10,10岁后岁后岁后岁后罕见罕见罕见罕见.表现为表现为表现为表现为:婴儿痉挛症、小运婴儿痉挛症、小运婴儿痉挛症、小运婴儿痉挛症、小运 动型动型动型动型/大发作大发作大发作大发作.3.3.其它神经精神症状其它神经精神症状其它神经精神症状其它神经精神症状:60%:60%患儿兴奋患儿兴奋患儿兴奋患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为不安、活动过度、攻击行为不安、活动过度、攻击行为不安、活动过度、攻击行为1/31/3 有轻微体征有轻微体征有轻微体征有轻微体征.严重者脑瘫、头小严重者脑瘫、头小严重者脑瘫、头小严重者脑瘫、头小 畸形、脑皮质萎缩畸形、脑皮质萎缩畸形、脑皮质萎缩畸形、脑皮质萎缩4.4.其它其它其它其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；尿、尿、尿、尿、汗有特殊的霉味汗有特殊的霉味汗有特殊的霉味汗有特殊的霉味(鼠尿味鼠尿味鼠尿味鼠尿味).).第34页/共67页发病机理：基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍PKU34临床表现临床表现(2)BH4BH4缺乏型缺乏型缺乏型缺乏型PKUPKU临床表现较典临床表现较典临床表现较典临床表现较典型型型型PKUPKU为重为重为重为重,NS,NS症状进行性加症状进行性加症状进行性加症状进行性加重重重重,即使饮食治疗也不能控制症即使饮食治疗也不能控制症即使饮食治疗也不能控制症即使饮食治疗也不能控制症状。状。状。状。上述症状上述症状上述症状上述症状,除智力低下外除智力低下外除智力低下外除智力低下外,大部分是可逆的大部分是可逆的大部分是可逆的大部分是可逆的,早期诊断早期诊断早期诊断早期诊断 早期治疗才能预防智力低早期治疗才能预防智力低早期治疗才能预防智力低早期治疗才能预防智力低 下的发生。下的发生。下的发生。下的发生。第35页/共67页临床表现(2)BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为35实验室检查n n1：新生儿疾病筛查n n 喂奶喂奶3 3天后取足跟天后取足跟1 1滴血滴血,凉干送实验室凉干送实验室进行苯丙氨酸浓度测定。进行苯丙氨酸浓度测定。n n2 2：血苯丙氨酸浓度测定。：血苯丙氨酸浓度测定。n n3 3：尿三氯化铁试验。：尿三氯化铁试验。n n4 4：DNADNA分析。分析。n n 第36页/共67页实验室检查1：新生儿疾病筛查第36页/共67页36诊断诊断根据智能落后、头发黄、特殊体味和根据智能落后、头发黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高可以诊断。血苯丙氨酸升高可以诊断。第37页/共67页诊断根据智能落后、头发黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高可以诊断。37治疗治疗n n一旦确诊一旦确诊,立即治疗立即治疗,越早越好越早越好生后生后1-3m1-3m治疗：智力接近正常治疗：智力接近正常生后生后6m6m治疗：开始出现智力低下治疗：开始出现智力低下生后生后2-3y2-3y治疗：脑损伤不可逆治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状但可控制症状n n低苯丙氨酸饮食治疗低苯丙氨酸饮食治疗 适应症适应症:n n血清苯丙氨酸持续在以上血清苯丙氨酸持续在以上血清苯丙氨酸持续在以上血清苯丙氨酸持续在以上,酪氨酸正常酪氨酸正常酪氨酸正常酪氨酸正常n n有苯丙酮酸尿者有苯丙酮酸尿者有苯丙酮酸尿者有苯丙酮酸尿者,无论有无症状无论有无症状无论有无症状无论有无症状 疗程疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后饮食治疗至少维持到青春期以后饮食治疗至少维持到青春期以后饮食治疗至少维持到青春期以后n n饮食治疗无效者：饮食治疗无效者：提示提示BH4BH4缺乏型缺乏型 可加用可加用可加用可加用BH4BH4、5-5-羟色胺酸、羟色胺酸、羟色胺酸、羟色胺酸、L-dopaL-dopa第38页/共67页治疗一旦确诊,立即治疗,越早越好第38页/共67页38预防预防对有阳性家族史者应做产前诊断对有阳性家族史者应做产前诊断避免近亲结婚避免近亲结婚第39页/共67页预防对有阳性家族史者应做产前诊断第39页/共67页39肝豆状核变性肝豆状核变性(Wilson病病)(Hepatolenticular degeneration)概述概述 是一种常染色体隐性遗传病。由于是一种常染色体隐性遗传病。由于是一种常染色体隐性遗传病。由于是一种常染色体隐性遗传病。由于ATP7BATP7BATP7BATP7B基因异常，导致铜基因异常，导致铜基因异常，导致铜基因异常，导致铜代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬化、眼角膜化、眼角膜化、眼角膜化、眼角膜K-FK-FK-FK-F环和锥体外系症状三大表现为特征。环和锥体外系症状三大表现为特征。环和锥体外系症状三大表现为特征。环和锥体外系症状三大表现为特征。铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅酶。肝脏是铜代谢的主要器官。酶。肝脏是铜代谢的主要器官。酶。肝脏是铜代谢的主要器官。酶。肝脏是铜代谢的主要器官。第40页/共67页肝豆状核变性(Wilson病)(Hepatolenticu40发病机制n n铜在体内代谢需要两种酶ATP7A、ATP7B的参与，ATP7A酶主要是主动吸收铜与血中的蛋白结合，ATP7B酶主要是将Cu+2递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变形主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶的活性降低，铜排泄减少，体内堆积增多，影响细胞的正常功能。第41页/共67页发病机制铜在体内代谢需要两种酶ATP7A、ATP7B的参与，41临床表现临床表现临床表现临床表现1.1.无症状期：无症状期：无症状期：无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在但在但在但在6 6 6 6岁岁岁岁 以前很少有症状以前很少有症状以前很少有症状以前很少有症状.7-12.7-12.7-12.7-12岁最多见。岁最多见。岁最多见。岁最多见。2.2.肝脏受损期肝脏受损期肝脏受损期肝脏受损期:起病隐袭起病隐袭起病隐袭起病隐袭,肝病症状肝病症状肝病症状肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者也有发展为肝功能衰竭者也有发展为肝功能衰竭者也有发展为肝功能衰竭者 可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白,尿尿尿尿 铜铜铜铜 ,角膜尚无角膜尚无角膜尚无角膜尚无K-FK-FK-FK-F环环环环3.3.肝外器官受损期肝外器官受损期肝外器官受损期肝外器官受损期:1.1.NS:NS:以锥体外系症状最为常见以锥体外系症状最为常见以锥体外系症状最为常见以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显晚期精神症状明显晚期精神症状明显晚期精神症状明显2.2.泌尿泌尿泌尿泌尿:急慢性肾炎急慢性肾炎急慢性肾炎急慢性肾炎,肾结石肾结石肾结石肾结石,肾小管酸中毒肾小管酸中毒肾小管酸中毒肾小管酸中毒,氨基酸尿氨基酸尿氨基酸尿氨基酸尿3.3.角膜角膜角膜角膜K-FK-F环环环环4.4.其它其它其它其它:间歇性溶贫间歇性溶贫间歇性溶贫间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折背部、关节痛、自发性骨折背部、关节痛、自发性骨折背部、关节痛、自发性骨折第42页/共67页临床表现1.无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁42诊断诊断诊断诊断n n有家族史有家族史有家族史有家族史,不明原因的肝病史不明原因的肝病史不明原因的肝病史不明原因的肝病史,溶贫溶贫溶贫溶贫,肾脏病表现肾脏病表现肾脏病表现肾脏病表现,神经症状者神经症状者神经症状者神经症状者,做角膜做角膜做角膜做角膜K-FK-FK-FK-F环检查环检查环检查环检查,阳性者可诊断阳性者可诊断阳性者可诊断阳性者可诊断n n对无症状期或症状不典型者要做如下检查对无症状期或症状不典型者要做如下检查对无症状期或症状不典型者要做如下检查对无症状期或症状不典型者要做如下检查:n n血清铜蓝蛋白测定血清铜蓝蛋白测定血清铜蓝蛋白测定血清铜蓝蛋白测定 N N N N：200mg/L-400mg/L200mg/L-400mg/L200mg/L-400mg/L200mg/L-400mg/L，200200mg/Lmg/Lmg/Lmg/Ln n24h24h24h24h尿铜排出量测定尿铜排出量测定尿铜排出量测定尿铜排出量测定 正常正常正常正常4040微克微克微克微克n n角膜角膜角膜角膜K-FK-FK-FK-F环检查环检查环检查环检查第43页/共67页诊断有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者43治疗治疗治疗治疗 1.1.减少摄入减少摄入减少摄入减少摄入:n n低铜饮食低铜饮食低铜饮食低铜饮食n n锌制剂锌制剂锌制剂锌制剂2.2.促进铜排泄促进铜排泄促进铜排泄促进铜排泄:n n青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺 n n盐酸三乙烯四胺盐酸三乙烯四胺盐酸三乙烯四胺盐酸三乙烯四胺n n连四硫代钼酸铵连四硫代钼酸铵连四硫代钼酸铵连四硫代钼酸铵(TTM)(TTM)(TTM)(TTM)3.3.其它治疗其它治疗其它治疗其它治疗:n n锥体外系症状锥体外系症状锥体外系症状锥体外系症状-氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇,安坦安坦安坦安坦,东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱,左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴n n支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗-输白蛋白输白蛋白输白蛋白输白蛋白,保肝保肝保肝保肝n n肝移植术肝移植术肝移植术肝移植术-急性肝衰或失代偿性肝硬化急性肝衰或失代偿性肝硬化急性肝衰或失代偿性肝硬化急性肝衰或失代偿性肝硬化第44页/共67页治疗 1.减少摄入:本病是可治的,第44页/共67页441 1 常染色体畸变综合征共同特征是常染色体畸变综合征共同特征是常染色体畸变综合征共同特征是常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓生长迟缓生长迟缓生长迟缓 、智力障碍智力障碍智力障碍智力障碍 、多发畸形多发畸形多发畸形多发畸形 。2 2 苯丙酮尿症根据苯丙酮尿症根据苯丙酮尿症根据苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同缺陷酶的不同缺陷酶的不同缺陷酶的不同分为分为分为分为2 2型，既典型型，既典型型，既典型型，既典型PKUPKU和和和和 BH4BH4缺乏型。缺乏型。缺乏型。缺乏型。3 3。苯丙酮尿症为少数。苯丙酮尿症为少数。苯丙酮尿症为少数。苯丙酮尿症为少数可治性可治性可治性可治性遗传代谢病之一，为避免遗传代谢病之一，为避免遗传代谢病之一，为避免遗传代谢病之一，为避免神神神神经系统经系统经系统经系统 不可逆损害不可逆损害不可逆损害不可逆损害 ，必须争取早诊断早治疗。，必须争取早诊断早治疗。，必须争取早诊断早治疗。，必须争取早诊断早治疗。4 4PKUPKU的饮食治疗为的饮食治疗为的饮食治疗为的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 。5 5肝豆状核变性是肝豆状核变性是肝豆状核变性是肝豆状核变性是常染色体隐性常染色体隐性常染色体隐性常染色体隐性遗传病，由于遗传病，由于遗传病，由于遗传病，由于铜代谢障碍铜代谢障碍铜代谢障碍铜代谢障碍 所致。所致。所致。所致。6 6肝豆状核变性分为肝豆状核变性分为肝豆状核变性分为肝豆状核变性分为无症状期无症状期无症状期无症状期 、肝脏受损期肝脏受损期肝脏受损期肝脏受损期 、其他器官功其他器官功其他器官功其他器官功 能受损期能受损期能受损期能受损期三个阶段。三个阶段。三个阶段。三个阶段。7 7肝豆状变性的治疗原则是肝豆状变性的治疗原则是肝豆状变性的治疗原则是肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入减少铜摄入减少铜摄入减少铜摄入 、增加铜排出增加铜排出增加铜排出增加铜排出 、改改改改 善症状善症状善症状善症状 ；常用药物是；常用药物是；常用药物是；常用药物是青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺 、锌制剂锌制剂锌制剂锌制剂 。第45页/共67页1 常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓、智力障碍、第45名词解释1.1.基因。2.2.染色体3.3.基因组。4.4.基因突变。5.5.单基因遗传病。6.6.多基因遗传病。7.7.21-三体综合征 第46页/共67页名词解释基因。第46页/共67页46正常男性的染色体核型为A 23，XY；B 23，XX；C 44，XY；D 46，XY；E 46，XX。第47页/共67页正常男性的染色体核型为第47页/共67页47先天愚型最常见的染色体核型是A 18-三体；B 21-三体；C D/G易位；D G/G易位；E 嵌合型。第48页/共67页先天愚型最常见的染色体核型是A 18-三体；第48页/48哪项不是先天愚型的体征A 身材矮小；B 骨龄落后；C 头围小于正常；D 韧带松弛，指趾细长，E 通贯手。第49页/共67页哪项不是先天愚型的体征A 身材矮小；第49页/共67页49哪项不是先天愚型的特点：A 体格发育落后；B 智能低下；C 极少有畸形；D 易患白血病；E易患感染性疾病 第50页/共67页哪项不是先天愚型的特点：第50页/共67页50先天愚型的确诊依据是：A 智力低下；B 通贯手；C 骨骼X线检查；D 染色体检查；E 特征面容。第51页/共67页先天愚型的确诊依据是：第51页/共67页51苯丙酮尿症的临床症状常出现于：A 新生儿期；B 生后36个月；C 1岁半；D 2岁后；E 6岁后。第52页/共67页苯丙酮尿症的临床症状常出现于：第52页/共67页52哪项不是苯丙酮尿症的临床表现：A 智力低下；B 癫痫发作；C 毛发色泽较重；D 皮肤湿疹；E 小便有鼠尿臭味 第53页/共67页哪项不是苯丙酮尿症的临床表现：A 智力低下；第53页/共6753典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为：A 苯丙氨酸羟化酶；B 四氢生物喋呤合成酶；C 二氢生物喋呤还原酶；D 酪氨酸羟化酶；E 6-PTS。第54页/共67页典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为：第54页/共67页54苯丙酮尿症的生化改变，哪项是错误的：A 苯丙氨酸在血中堆积；B 酪氨酸合成减少；C 甲状腺素合成减少；D 黑色素合成减少；E 尿中苯乙酸排出减少 第55页/共67页苯丙酮尿症的生化改变，哪项是错误的：第55页/共67页55 肝豆状核变性症状出现的时间哪项正确：A 生后开始出现症状；B 很少在6岁前出现症状；C 10岁后出现症状；D 12岁以后出现症状；E 以上都可能。第56页/共67页 肝豆状核变性症状出现的时间哪项正确：第56页/共67页56 肝豆状核变性的生化改变哪项不正确：A 血清铜蓝蛋白减少；B 血中非铜蓝蛋白增多；C 肠道吸收铜功能正常；D 尿中排铜减少；E 肝细胞含铜量增加。第57页/共67页 肝豆状核变性的生化改变哪项不正确：A 血清铜蓝蛋白减少；57一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，鼻梁低平，通贯手，小指内弯，一条指褶纹，最可鼻梁低平，通贯手，小指内弯，一条指褶纹，最可能的诊断是：能的诊断是：A A：21-21-三体综合征；三体综合征；B B：18-18-三体综合征；三体综合征；C C：先天性甲状腺功能减低症；：先天性甲状腺功能减低症；D D：TurnerTurner综合征；综合征；E E：以上都不是。：以上都不是。第58页/共67页一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，鼻梁低平，通贯58一男性患儿一男性患儿2 2岁不会走路，不喊岁不会走路，不喊“爸妈爸妈”，易哭闹，易哭闹，尿液有鼠尿臭尿液有鼠尿臭 皮肤白，头发黄皮肤白，头发黄 最可能的诊断是：最可能的诊断是：A A：21-21-三体综合征；三体综合征；B B：肝豆状核变性；：肝豆状核变性；C C：苯丙酮尿症；：苯丙酮尿症；D D：粘多糖病；：粘多糖病；E E：糖原累积症。：糖原累积症。第59页/共67页一男性患儿2岁不会走路，不喊“爸妈”，易哭闹，尿液有鼠尿臭 59第60页/共67页下课了，别忘了复习!第60页/共67页60遗传代谢性疾病全面版课件