造血干细胞移植相关进展ppt课件

51thASH汇报造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展青岛大学医学院附属医院血液科青岛大学医学院附属医院血液科赵洪国赵洪国造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1 151thASH汇报造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进前言 在去年ASH50周年之际，重点总结了移植的长期并发症，包括心、肺、肾脏疾病及继发肿瘤等。今年ASH会议关于移植的重点集中在淋巴增殖性疾病的异基因移植，包括成人ALL的移植；CLL的异基因移植以及滤泡淋巴瘤的异基因造血干细胞移植。另外对AML老年病人的减低剂量移植和复发病人的二次移植也做了专题介绍。本文重点汇报淋巴增殖性疾病的移植情况。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2 2前言 在去年ASH50周年之际，重点总结了移植的长期并成人急性淋巴细胞白血病移植成人急性淋巴细胞白血病移植在过去的40年里，成人ALL的治疗效果落后于小儿ALL，80%以上的小儿ALL患者可以得到长期缓解。而小于60岁的成人ALL患者即使是最好疗效，长期缓解率也达不到35%-40%，超过60岁的患者效果就更加直线下降，存活率约为10%。对成人ALL的治疗，通常有两种不同的态度：一种是基于移植的相对广泛的应用，包括自体移植和异体移植，另一种试图在根据风险评估的基础上优化化疗，仅对Ph染色体阳性的患者适用移植。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3 3成人急性淋巴细胞白血病移植在过去的40年里，成人ALL的治疗 异基因移植被认为是最有效的抗白血病的方法，优于任何化疗、抗体诱导免疫疗法或者自体移植，缺点是价格不菲，较高移植相关死亡率，这与年龄高度相关，即使是幸存下来，也会罹患急性或慢性移植物抗宿主病。在以下情况下选择异基因移植是可行的：1、即使受治疗相关死亡率的影响，移植效果仍优于其他常规治疗；2、如果能减少移植相关发病率和死亡率，那么将有更多的患者可以接受移植；3、当配型非相关供体和减低强度的移植效果提高时，无血缘供体且为高龄群体的患者可以接受安全移植。但是如果新的化疗手段、或是靶向治疗在没有移植的情况下可以更有效，将有更少的患者进行移植。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展4 4 异基因移植被认为是最有效的抗白血病的方法，在有决定意义的MRC/ECOG研究出现以前，异基因干细胞移植在二次缓解和一次缓解高危病人中已经被认为是有价值的。将来，异基因移植可能对以下患者来说更相关：1、无血缘供者，有高质量配型相合的非血缘供者的患者；2、可以在较高年龄接受安全减低强度的异基因移植；3、如不行异基因移植可以很明确会有很差的预后病人。这些患者可能包括在诱导巩固治疗中的特定点上有微小残留病者以及那些有差预后的细胞遗传学患者，他们除了异基因移植可能没有可以纠正的治疗手段。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展5 5在有决定意义的MRC/ECOG研究出现以前，异基因干细胞移植另一方面，将来可能有较目前更少的患者需要接受异基因移植：1、青年及较年轻的成年ALL；2、常规化疗联合靶向药物如抗CD20或CD22的单克隆抗体治疗有更佳预后患者以及加入奈拉滨（nelarabin）化疗获益的T细胞疾病患者；3、可能接受伊马替尼联合常规诱导巩固化疗的Ph染色体阳性的患者；4、在某时间点上MRD阴性不行移植也会有好的预后的患者；5、有好的细胞遗传学不冒移植风险也较好存活的患者。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展6 6另一方面，将来可能有较目前更少的患者需要接受异基因移植：造血在成人在成人在成人在成人ALLALL中有没有移植物抗白血病的证据？中有没有移植物抗白血病的证据？中有没有移植物抗白血病的证据？中有没有移植物抗白血病的证据？在此疾病中有明确的移植物抗白血病效应的证据，实际上，1979年在ALL中此效应已经被认识。这使异基因移植应用以预防白血病复发被接受，至少在高危病人被接受，但在标危患者中直到目前也没有被接受。最近的MRC/ECOG研究明确了在高危患者和标危患者异基因移植均可明显减少复发。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展7 7在成人ALL中有没有移植物抗白血病的证据？造血干细胞移植相关界定成人界定成人ALL标危或高危的预后影标危或高危的预后影响因素是什么？响因素是什么？高危患者，理论上，A：如果携带Ph染色体；B：如果有高白细胞的表现；C：如果为非常不成熟的表型；D：如果有缓慢的初时治疗反应。不考虑其他影响因素，只要年龄高于35岁的患者即为高危患者。免疫表型很重要，成人T细胞性较B细胞性有更好的治疗效果。成人ALL许多研究是根据危险度分型的，用一个或更多的预后影响因子去评估诱导后的治疗过程。需要强调的是较差风险（poor-risk）患者不要机械的去移植因为MRC/ECOG研究数据在较差风险的患者比正常风险的患者行异基因移植的总体价值方面有更少的说服力。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展8 8界定成人ALL标危或高危的预后影响因素是什么？造血干细胞移植MRD研究是否能指示哪些病人应该移植？研究是否能指示哪些病人应该移植？MRD研究已经证实预测儿童ALL疗效非常有效，但是在成人中却没有确定性的证据。可能相似的方法将用于确定哪些病人应该只接受化疗哪些病人应该考虑行高风险治疗如骨髓移植。相关技术包括聚合酶链反应（PCR）,免疫球蛋白扩增及T细胞受体（TCR）基因重排。这些分子靶点可以在大多数的成人ALL中被识别，它们可以用于识别有不同长期预后的不同的患者组。MPD可以在不同的时间点被识别并用于不同风险组的评定。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展9 9MRD研究是否能指示哪些病人应该移植？MRD研究已经证实预测成人成人ALL异基因移植会因非血缘供异基因移植会因非血缘供体移植而增加吗？体移植而增加吗？Marks等人报道了来自于国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的169名第一次缓解ALL患者的非血缘供体移植的回顾性疗效，5年TRM，复发和OS分别为42%，20%和39%。复发风险是适度的，大约40%的成人ALL在CR1行非血缘供体移植后可幸存5年。选择HLA-相合非血缘供体应该可以提高预后甚至有更好的结局。关于ALL非血缘供体移植有更多令人鼓舞的资料，Dahlke等报道，84名年轻患者（中位年龄为23岁）中43名在CR1行移植，随访8个月后，所有患者的OS约为45%，非血缘供者与非血缘供者间在疗效方面没有不同。Kiehl等人描述了264名在美国第九移植中心接受骨髓相合的异基因干细胞移植的成人ALL患者。在所有患者中，有221名患者接受了配型的血缘或者非血缘供体移植，在CR1接受血缘相关和不相关的移植患者之间作者没观察到任何不同。CR1期接受移植的患者5年无病生存（DFS）非血缘相合供者是45%，血缘相合供者是42%，在解释此回顾性比较中有些注意点，接受非血缘供体移植的病人选择常较血缘供体移植的病人的选择更加严格，或许解释了一种偏倚。从所有研究看可以得出这样的结论，有完全相合非血缘配从所有研究看可以得出这样的结论，有完全相合非血缘配体的患者较有血缘配体患者没有不利。体的患者较有血缘配体患者没有不利。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1010成人ALL异基因移植会因非血缘供体移植而增加吗？Marks等减低剂量移植能为病人特别是老年减低剂量移植能为病人特别是老年患者提供什么？患者提供什么？RIC的合理性是方案的毒性被去除，这种技术依赖于发生移植物抗白血病效应，此种，此种处理在AML中已很成熟，但在ALL中的实验非常有限。Mohty等研究了来自EBMT注册处的97例成人ALL患者，在CR1期移植的患者OS为52%，无白血病生存率为42%，无复发死亡率为18%。日本组报道了33例接受RIC的成人ALL，13在CR1,OS 是30%，2年TRM是21%，最近，Minesota组报道了22例接受RIC的高危成人ALL，（14例在CR1），3年OS,TRM和复发率分别是50%，27%，36%。虽然试验不能去总体解释，因为他们包括各种各样的病人，包括较好分型的疾病，Ph阳性疾病，及一些曾接受骨髓相合移植的病人，结果是令人鼓舞的，许多病例的OS超过30%,TRM有些为10%-20%造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1111减低剂量移植能为病人特别是老年患者提供什么？造血干细胞移植相那种方法是最适于年轻患者？那种方法是最适于年轻患者？不被常规作为异基因移植对象的ALL患者是青少年患者及年轻的成年人。有一个问题是什么是年轻成年人？有些定义15-25岁为青少年，一些中心儿童分类规定将高达45岁定义为成年人。最近比较了治疗青壮年ALL儿童和成年治疗方案的不同，好像显示按典型的儿童方案治疗的青壮年有更佳的效果。我们几乎可以肯定，在这些随机形式的年龄组中研究儿童方案明显优于成人方案是没有希望的，所以儿童方案已经被接受，尽管所有比较均是回顾性的。儿童方案是相对较强的，含更多的天冬酰胺酶。15-20岁之间患者此病的生物学有急剧的改变，同一地区遵循基本相似的方案治疗的这些青壮年分到儿童组或成人组的分布变化甚微。然而在MRC/ECOG研究，应该注意有供体的青壮年患者比无供体的患者更有益处。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1212那种方法是最适于年轻患者？造血干细胞移植相关进展12在酪氨酸激酶抑制剂的时代异基因移植还与在酪氨酸激酶抑制剂的时代异基因移植还与Ph染色体阳性相关吗？染色体阳性相关吗？MRC/ECOG最近报道267例伊马替尼前纪元的Ph染色体阳性的ALL患者，实验显示82%的完全缓解率，及22%的5年OS，包括单独化疗的患者、血缘供体移植和配型相合非血缘供体移植的患者及少数自体移植的患者。移植组无复发存活率明显优于化疗组，虽然血缘供体组的OS并没有显著提高，5年OS分别为34%（移植组）和25%（化疗组）。然而，大量无血缘供体的患者结受MUD或不相合的干细胞移植；如果重复分析但以MUD和不相合及非骨髓相合干细胞为中心，两组之间仍可见有轻度增加的不同，5年存活率有血缘供体者为36%无血缘供体者为23%。伊马替尼的应用显然提高了CR率，这是日本成人研究组的研究结果。此研究中历史对照组的CR率低于51%，然而在MRC/ECOG研究中单用化疗组的CR率达83%。伊马替尼明显提高了CR病人的数量，并在大多数研究中，获得CR后更多患者接受异基因移植而获得较佳的预后。单独应用伊马替尼而不行干细胞移植的病人长期生存的可能性不大。TK抑制剂在诱导及以后的干细胞移植中发挥作用，但还没有预期研究。我们可以得出结论，自2009 年起，在成人ALL的治疗中异基因干细胞移植的需要还没有受到酪氨酸激酶(TK)抑制剂的影响。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1313在酪氨酸激酶抑制剂的时代异基因移植还与Ph染色体阳性相关吗？其他细胞亚型和癌基因对异基因干细胞移植其他细胞亚型和癌基因对异基因干细胞移植的疗效和指征是否有影响？的疗效和指征是否有影响？Ph染色体阳性的染色体阳性的ALL中其他染色体的异常中其他染色体的异常t（1；19）/E2b/Pbx1 癌基因和癌基因和t（4；11）/MLL-AF4TLX1(Hox11)癌基因表达癌基因表达成人成人ALL的的Norch1和和FBXW7突变突变以上改变目前还没有足够证据显示对异基以上改变目前还没有足够证据显示对异基因移植的指征和疗效有多大影响。因移植的指征和疗效有多大影响。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1414其他细胞亚型和癌基因对异基因干细胞移植的疗效和指征是否有影响成人成人ALL移植小结移植小结异基因干细胞移植对减少成人ALL复发仍是唯一有前景的治疗方法，关于此疾病的最大的随机试验，MRC/ECOG实验，明确了有血缘供体患者的优势，此优势对试验中所有年龄阶段（15到50岁之间）来说都成立。然而此有供体与无供体方法处于过时的边缘，在许多研究中曾归为无供体的患者现在可以接受配型相合的非血缘供者移植或单倍体配型移植可能也包括脐血移植。有进一步证据表明，此疾病中非血缘供体移植效果与血缘供体移植的效果没有不同。现在，减低强度的移植有可能对年龄大的病人在安全水平上起到异基因移植的效果，但目前仍为明确。最后，需要进一步攻克的MRD研究有可能将成人患者分为两组，明确哪些患者不需要移植，哪些患者复发的风险更高以致可以接受移植而改善，或立即进行或有第一个复发分子标志时。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1515成人ALL移植小结异基因干细胞移植对减少成人ALL复发仍是慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植近年来，异基因造血干细胞移植成为治疗慢性淋巴细胞白血病的新热点。对于治疗效果差的高危慢性淋巴细胞白血病类型，如嘌呤类似物难治性的和17q，异基因干细胞移植（包括同胞配型和无关供者骨髓造血干细胞移植）可作为首选治疗。但即使采用减剂量的预处理，GVHD的存在也使alloSCT后的CLL患者具有较高的致死率和复发率，因此对于有移植指证的CLL要权衡alloSCT的风险，只有对那些高危CLL患者才考虑选择alloSCT。如果选择进行异基因造血干细胞移植就要在未进入耐受期之前及早进行，以确保有较高的成功率。alloSCT是否确实能延长CLL生存期有待于进一步研究。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1616慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植近年来，异基因造血干细慢性淋巴细胞白血病患者GVL的证据：实验证明减剂量alloSCT较自体骨髓移植和大剂量化疗的复发率低。另外，存在移值物抗宿主疾病（GVHD）的CLL患者比去T细胞移植或纯化CD34+细胞移植的患者复发率低。通过对减剂量非清髓性异基因干细胞移植后患者体内微小残留病动力学检测为CLL患者体内存在GVL提供了有力的证据。对于CLL患者即使处于极低水平的微小残留病也可以通过敏感(10-4)PCR或流式细胞仪法检测到。Ritgen等分析了32例后行MRD检测的减剂量化疗后异基因干细胞移植患者，证实了大部分MRD阴性者都与免疫干预有关。微小残留病的动力学研究证明CLL患者AlloSCT后持续MRD阴性与慢性GVHD的存在和/或免疫调节干预有关。微小残留病长期缓解和其对免疫调节的敏感性都有力的说明了GVL在CLL中的积极作用。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1717慢性淋巴细胞白血病患者GVL的证据：实验证明减剂量al异基因移植对高危CLL有效性：30%-60%的CLL患者经减剂量非清髓性AlloSCT后可达到长期无病生存（PFS）。已有研究，对嘌呤类似物抵抗和伴有17q的高危CLL患者与非高危CLL患者的预后无明显差异：德国慢性淋巴细胞白血病研究组织进行的CLL 3X试验显示，对嘌呤类似物抵抗和敏感的慢性淋巴细胞白血病患者的长期无病生存期无明显差异，嘌呤类似物抵抗在PFS影响因素分析中无统计学意义。这和之前Schetelig等（13）进行的研究结果吻合。在西雅图协会的一项研究证实，尽管有89%的病人对氟达拉滨耐药，报道的五年长期无病生存伴有少数晚期事件的患者仅有39%。总而言之，减剂量异基因移植对高危慢淋患者疗效较好，减剂量异基因移植对高危慢淋患者疗效较好，可改善对嘌呤类似物耐药和伴有可改善对嘌呤类似物耐药和伴有17q-类型的预后。然而，类型的预后。然而，在骨髓移植期间发生的不良事件仍是影响预后的因素。在骨髓移植期间发生的不良事件仍是影响预后的因素。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1818异基因移植对高危CLL有效性：造血干细胞移植相关进展18Table 2.Results of prospective clinical trials on reduced-intensity Table 2.Results of prospective clinical trials on reduced-intensity congditioning(RIC)allotransplantation(alloSCT)in chronic lymphocytic congditioning(RIC)allotransplantation(alloSCT)in chronic lymphocytic leukemia(CLL).leukemia(CLL).Dreger etal16 Sorror etal15 Brown etal24 Khouri etal25 Schetelig etal13 Delgado etal36N 90 82 46 39 30 41处理方案FC-based F/TBI2 FB FCR+-ATG FB/ATG FM/CD52 +-ATG无关供者 0.59 0.37 0.67 0.18 0.57 0.414年无进展生存 0.42 0.39(5Y)0.34(2Y)0.44 0.58 0.45(2Y)4年无病生存 0.70 0.50(5Y)0.54(2Y)0.48 0.69 0.51(2Y)4年无复发 0.21 0.23(5Y)0.17(2Y)n.r.0.15 0.26(2Y)广泛慢性GVHD 0.52 0.49-0.53 0.38 0.58 0.21 0.05中位随访期 3.1Y 5Y 1.7Y 2.3Y 3.7Y 1.3Y造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展1919Table 2.Results of prospectiveCLL减低剂量异基因移植预处理方案表二所列6篇资料，病例数3090例，预处理方案中均含有氟达拉宾（福达华），部分联合ATG：FC-based+-ATGF/TBIFBFCR+-ATGFB/ATGFM/CD52造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2020CLL减低剂量异基因移植预处理方案表二所列6篇资料，病例数3慢淋AlloSCT死亡率慢性淋巴细胞白血病老年患者清髓性AlloSCT显示非复发死亡率高达44%，而减剂量处理AlloSCT最新数据显示4年非复发死亡率在15%-25%（TABLE2），尤其是年龄偏大人群和合并有较高积分并发症的患者，减剂量处理更具有优势。另外，需要指出的是，减剂量预处理时药物的直接毒性作用一般比较温和的，非复发死亡率多由GVHD及其并发症引起，它通常发生于移植12月以后而不是在移植期，同时伴有其他不良事件发生。比如，移植后一百天的早期死亡率比同期进行的清髓移植低3个百分点。我们在权衡移植与否的风险时要考虑到这一点。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2121慢淋AlloSCT死亡率造血干细胞移植相关进展21慢淋异基因骨髓移植并发症异基因骨髓移植后影响生活质量的最主要的并发症是移植物抗宿主病。近期有关于因各种血液系统恶性肿瘤行异基因移植后获得慢性GVHD的患者自我长期健康状况的报道评价指标有以下6种：一般状况，心理健康，功能障碍，疼痛，焦虑，活动受限。没有GVHD的患者其每一指标异常的概率为10%-20%，而有GVHD并受其影响的患者其出现的每一种不正常健康指标的几率至少为前者的2倍。移植相关性远期并发症具有重要意义，但大多被限制在产生慢性GVHD的患者。对于高危慢淋患者我们要权衡移植后发生的GVHD和原发病进展及给予非移植挽救性治疗的利弊。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2222慢淋异基因骨髓移植并发症异基因骨髓移植后影响生活质量的最主慢淋异基因骨髓移植指证2006年，欧洲骨髓移植协作组对慢淋异基因移植指证达成共识，它指出异基因造血干细胞移植适用于初治和高危的患者。根据欧洲骨髓移植协作组规定具有以下几种情况的慢淋视为高危类型：嘌呤类似物难治性疾病；嘌呤类似物联合化疗后早期复发；P53突变需要治疗。（table3）在缺乏前瞻性随机试验基础上，经协商一致，建议是根据GRADE证据。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2323慢淋异基因骨髓移植指证2006年，欧洲骨髓移植协作组对慢淋Table 3.Criteria for poor-risk disease according to Table 3.Criteria for poor-risk disease according to the EBMT CLL Transplant Consensus28the EBMT CLL Transplant Consensus28Non-response or earl relapse(within 12 months)after purine analogue-containing therapyRelapse(within 24 months)after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy(ie,autologous stem cell transplantation)P53 deletion/mutation(del 17p-)requiring treatment造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2424Table 3.Criteria for poor-risk慢淋患者何时行异基因骨髓移植？根据欧洲骨髓移植协作组意见，是否需要行AlloSCT由化疗效果决定。因此，AlloSCT不作为不作为CLL一线治疗方案，一线治疗方案，除非是伴有17P-并有治疗指证的CLL。AlloSCT不作为早不作为早期选择治疗方案期选择治疗方案。另一方面,若患者因为淋巴结多发肿大或原发耐药导致行AlloSCT时并未获得完全缓解期，那么其远期疗效将大打折扣(table4).因此，骨髓移植必须在患者未完全耐药和骨髓移植必须在患者未完全耐药和具有过高肿瘤负荷之前进行，以免错过窗口期影响远期预具有过高肿瘤负荷之前进行，以免错过窗口期影响远期预后。后。由上可见，异基因干细胞移植应在符合欧洲骨髓移植协作组条件（嘌呤类似物耐药和伴有17P-并有治疗指证）下及早进行。关于何时才是AlloSCT的最佳时机尚需进一步系统研究。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2525慢淋患者何时行异基因骨髓移植？造血干细胞移植相关进展25清髓还是减剂量预处理？几项关于前瞻性RIC的研究综合了300多不同分期的患者得出了相对一致的结论。RIC是CLL 异基因造血干细胞移植的标准流程。但是考虑到注册表格分析中应用RIC后有较高的复发率，RIC导致疾病失控不能排除。所以，应用哪一种预处理方法要因人而异：对于年轻的，一般情况较好的，但是病情进展迅速的CLL应选择致死剂量预处理方案。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2626清髓还是减剂量预处理？几项关于前瞻性RIC的研究综合了300总之，已有研究证实AlloSCT对CLL疗效确切，可改善CLL远期预后甚至可治愈某些伴有特定生物学高风险因素的特定类型。许多研究都只是描述了特定类型患者移植后的疗效，迄今对如何实行AlloSCT以及其治疗效果评价尚无统一标准。因此，虽然AlloSCT可改善高危CLL患者的预后已经得到证实，但是其对进展迅速的CLL疗效如何，与其他治疗相比临床价值多大仍待探讨。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2727总之，已有研究证实AlloSCT对CLL疗效确切，可改善CL滤泡性淋巴瘤的异基因移植滤泡性淋巴瘤的异基因移植 清髓干细胞移植清髓干细胞移植 异基因移植最先被作为急慢性白血病的治疗方案，少有数据报道应用于惰性淋巴瘤患者。自体移植获得持久的缓解向传统的不能治愈概念提出了挑战。对微小残留病的研究显示在淋巴瘤的自体移植和疾病复发之间是密切相关的。这就为清髓性异基因干细胞移植（alloHCT）提供了最初的理由，这种移植方法最先被用于严重骨髓受侵的患者中。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2828滤泡性淋巴瘤的异基因移植 全球50个团队中113例患者，平均每队2人，在12年中的IBMTR分析。这项分析被证实惰性淋巴瘤进行清髓性alloHCT后有很高的持久疾病后有很高的持久疾病控制率。疾病的累积复发率仅有控制率。疾病的累积复发率仅有16%。治疗相关死亡率（。治疗相关死亡率（TRM）是高）是高的，特别是在难治性病例中（占大多数）或那些表现少的患者（超过的，特别是在难治性病例中（占大多数）或那些表现少的患者（超过30%）。）。年龄超过40岁者预计会有相反的结果；有趣的是，TBI，在75%患者中应用，和BuCy条件下相比，TBI与存活有更好的关联。一项欧洲登记分析也发现了在清髓alloHCT后同样的完全存活（OS）和无进展生存（PFS）。在一个病例对照研究中，他们发现异基因移植比自体移植有更少的复发，但是因为TRM的增加异基因移植是差的。大部分数据是一致的：清髓alloHCT主要用于进展的和终末疾病的年青患者中，能够可靠诱导持久缓解，还包括一些其他难治性疾病的患者。但是结果受病人和疾病类型的很大影响。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展2929全球50个团队中113例患者，平均每队2人，在12年中的IB随后IBMTR报道了176例在1990-1999年间进行同胞清髓alloHCT的滤泡性淋巴瘤患者。5年治疗相关死亡率是30%，复发率是21%。当然，随着时间延长结果得到进一步改进：在清髓alloHCT后TRM降低了，而且连续3年得到了改进。对1997-99年间移植的患者，2年生存率大约为75%。这种改进在于两方面因素：病人选择和支持治疗的改善，包括感染并发症的管理和预防及输注支持的改进。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3030随后IBMTR报道了176例在1990-1999年间进行同胞还不能确定这些结果能否外推至无关供者的移植中。最近报道了在238例在1993-2004年进行清髓无关供者移植的淋巴瘤患者。包含了几乎尽20年的移植病例，许多有不利的特点和HLA类型经常被血清型限制。52例患者为滤泡性淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤患者的1年TRM估计为42%。他们的2年PFS也为42%。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3131还不能确定这些结果能否外推至无关供者的移植中。造血干细胞移植减低强度移植减低强度移植非清髓（NMA）和RIC已经被广泛运用和研究。对分析结果的挑战是概念的不确定。严格来讲，NMA是那些在异基因移植不能进行时所采取的常规治疗允许自体骨髓功能的恢复。RIC需要干细胞的支持，但是被认为是低强度和低毒性的，相对于经典的TBI或BuCy来说。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3232减低强度移植非清髓（NMA）和RIC已经被广泛运用和研究。对MD Anderson报道了NMA/RIC最好的结果。他们治疗了47例滤泡性淋巴瘤患者，平均年龄为53岁（33-68），接受了含氟达拉滨（30mg/m2.d,用3天），环磷酰胺（750mg/m2.d,3天），及美罗华（375mg/m2,用1天，并再1000mg/m2，3天，分别于-1，+1和+8天）。应用美罗华会增加治疗反应并减轻GVHD。对45例同胞供者的患者的移植后预防应用他克莫司和小剂量甲氨蝶呤。无关供者的2例患者也接受了ATG的治疗。随后60个月，其OS和PFS分别为85%和83%。7例（15%）患者死于治疗相关原因，主要是病毒，真菌及细菌感染，大多数发生在移植后第一年。只有2例患者复发，都进行了进一步的治疗。在19例中发生了严重的慢性GVHD，累积发生率为36%（25%-53%）。这些数据表明RIC治疗可能治愈多数复发的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者还具有化疗敏感性且有一个HLA相合的同胞。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3333MD Anderson报道了NMA/RIC最好的结果。他们治最近，CIBMTR比较了1997-2002期间在有HLA同型同胞移植的滤泡性淋巴瘤患者中传统的清髓方案和RIC。和一个机构研究的数据移植，接受RIC的患者均年龄较大，而且从诊断到移植有一个较长的间歇期。这些不同和结果不相关。在清髓移植后随访的平均生存期是50个月，相对于RIC后是35个月（P0.01）。在3年中，清髓组和RIC组的OS为71和62，PFS为67%和55%。这些差异没有意义。相比之下，更低的卡式评分和化疗耐药和高TRM，低OS及PFS有关。在多元分析中，在RIC后可以观察到淋巴瘤进展的风险增加了（先对风险=2.97，P=.04）。有趣的是，RIC方案在移植中的应用从1997年的10%增加到了2002年的80%，使RIC正式成为滤泡性淋巴瘤异基因移植中的标准。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3434最近，CIBMTR比较了1997-2002期间在有HLA同型同基因移植和清除同基因移植和清除T细胞的移植细胞的移植Bierman和Sweetenham比较了同基因和那些进行异基因及自体移植患者的结果。GVL效应被认为在同基因移植后是不存在或很少的。这项研究最显著的发现是在同基因移植后的低复发率。这显示无肿瘤植入对异基因移植的成功是必需的而且GVL效应或许并不重要。尽管受到样本数低的限制，但这些调查仍为T细胞清除的移植提供了强有力的理论基础，特别是希望降低慢性GVHD和相关并发症的发生。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3535同基因移植和清除T细胞的移植Bierman和Sweetenh新的治疗方法新的治疗方法很多研究组都正在研究一种新的治疗方案。靶向剂量马法兰的应用或克罗拉宾的应用等。或许最令人感兴趣的是在异基因移植NMA方案中加入放射性标记。靶向放射性疗法或许开发出了TBI在抗淋巴瘤活动中的优势，而避免了TBI的副作用。我们热切期待着这些实验结果。在维持GVL效应同时预防GVHD方面也令人感兴趣。斯坦福研究组首先应用了完全淋巴系辐照和ATG方案进行移植。结果是很低的GVHD发生率。Dana Farber组首先应用mTor抑制剂雷帕霉素在异基因移植中预防GVHD。mTor抑制剂有抗淋巴瘤活性，在一项回顾性分析中，有人发现雷帕霉素降低了NMA移植者的疾病复发率。美罗华在GVHD治疗中也有一定作用，越来越多的移植后复发的预防都联合应用。然而从合理化和方便上来说，这并不完全是一种无害的方法。在我们应用美罗华的经验中发现，美罗华经常会引起广泛的中性粒细胞减少，当移植后应用时而且会更进一步削弱免疫功能。DLI在滤泡性淋巴瘤患者中可诱导高反应性，并被用于疾病复发的预防，尤其是T细胞清除移植后。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3636新的治疗方法很多研究组都正在研究一种新的治疗方案。造血干细滤泡性淋巴瘤的异基因移植小结滤泡性淋巴瘤的异基因移植小结综合NMA的结果，联合或不联合T细胞清楚的减低强度和清髓性移植证实了异基因同胞移植可以异基因同胞移植可以治愈滤泡性淋巴瘤患者。这一领域很大程度上向治愈滤泡性淋巴瘤患者。这一领域很大程度上向RIC和和NMA转移，尽管还没有确切的数据证实这转移，尽管还没有确切的数据证实这对惰性淋巴瘤来说是安全的或更有效的策略对惰性淋巴瘤来说是安全的或更有效的策略。在RIC研究中病人平均年龄约高出清髓异基因移植研究中约5岁，他们中患者有更多的合并症。但是他们更多的处于缓解，而且比清髓者有更好的临床表现。清髓治疗中有更多的治疗相关死亡率，及更多的GVHD相关死亡和T细胞清除相关死亡。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3737滤泡性淋巴瘤的异基因移植小结造血干细胞移植相关进展37滤泡性淋巴瘤患者在异基因移植后的整体结果与疾病类型，临床表现及合并症的治疗方面比所用的治疗方案有更多的关联。对于化疗敏感的患者来说，TRM稳定于15%-20%之间，这依赖于GVHD预防的方法和供者的类型，此外GVHD的发生率在20%-60%之间。这些结果对惰性疾病的患者来说或许不能接受，过程是很难预计的，当他们在自体移植失败时，他们会有更多的选择来延长生命。对于化疗难治的患者来说，TRM和复发率很高，但是用其他治疗方案预后很难说，一些患者或许可以治愈，特别是通过清髓性移植。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3838滤泡性淋巴瘤患者在异基因移植后的整体结果与疾病类型，临床表现我们对异基因移植的建议是以复发的形式，供者类型和病人的合适度为基础的。我们建议淋巴瘤患者的异基因移植应在有一个好的临床状态，少合并症和HLA相合供者基础上进行。但是自体移植对一些人来说是一项不错的选择。为了比较结果，需要进一步的研究和报道，包括临床数据及合并症方面。造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展3939我们对异基因移植的建议是以复发的形式，供者类型和病人的合适度Abstracts2239 The Combination of Tacrolimus(T),Sirolimus(S),and Rabbit Anti-Thymocyte Globulin(Thymoglobulin Thymo)to Prevent Acute Graft-Vs-Host Disease(aGVHD)in Patients(pts)Receiving Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation(UHSCT)Conclusion:These early results suggest that the combination of Tacrolimus/Sirolimus and Thymo in pts undergoing unrelated HSCT is well tolerated and is associated with a low rate and severity of acute GVHD,and early GVL effect as demonstrated in two patients.Low rates of CMV viral infections were seen.Further accrual and a longer follow-up will be needed to confirm these encouraging results.造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展4040Abstracts2239 The Combination 3335 Busulfan/Fludarabine/Thymoglobulin as a Reduced 3335 Busulfan/Fludarabine/Thymoglobulin as a Reduced Intensity Conditioning Regimen for Lymphoid MalignanciesIntensity Conditioning Regimen for Lymphoid Malignancies Methods:We identified 40 patients(pts)who were transplanted for lymphoid malignancies between 2004 and 2008 using the RIC regimen of Bu 0.8 mg/kg q6 hrs x 8 doses on d-4 and d-3,Flu 30 mg/m2 IV daily on days-7 to-3,and Thymo 2 mg/kg x 4 doses on d-4 to d-1.Conclusion:This analysis represents the largest single institution experience using the RIC regimen of Bu/Flu/Thymo in lymphoid malignancies.Our results demonstrate that this Bu based RIC regimen can successfully be used to allograft heavily pre-treated patients with lymphoid malignancies,with prompt and durable engraftment and relatively low early NRM.In this patient population,OS and PFS were not significantly associated with lymphoma histology,prior therapy,or chemosensitivity.造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展41413335 Busulfan/Fludarabine/Thym3341 Fludarabine,Low Dose Busulfan and Antithymocyte 3341 Fludarabine,Low Dose Busulfan and Antithymocyte Globulin for Reduced-Intensity Conditioning(RIC)Prior to Globulin for Reduced-Intensity Conditioning(RIC)Prior to Allogeneic Stem Cell Transplantation(allo-SCT)Allogeneic Stem Cell Transplantation(allo-SCT)We conclude that low dose Busulfan(4 mg/kg total dose)combined with fludarabine and ATG is a feasible RIC regimen that can allow engraftment after allo-SCT in heavily pre-treated patients.The toxicity pro this regimen is acceptable.However,in the setting of AML,disease control may be a matter of concern,especially in the early period after allo-SCT,suggesting that this type of RIC should be reserved for patients with lymphoid or indolent malignancies.造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展42423341 Fludarabine,Low Dose Bus造血干细胞移植相关进展造血干细胞移植相关进展4343谢谢造血干细胞移植相关进展43