过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件

Hypersensitivity&AutoimmunityHypersensitivity&Autoimmunit1超敏反应Hypersensitivity在某些抗原刺激下，机体免疫系统过度应答造成生理功能紊乱或组织细胞损伤超敏反应Hypersensitivity在某些抗原刺激下2超敏反应分型超敏反应分型Gell and Coombs Classificationw型：速发型超敏反应型：速发型超敏反应 w型：细胞毒性型超敏反应型：细胞毒性型超敏反应w型：免疫复合物型超敏反应型：免疫复合物型超敏反应w型：迟发型超敏反应型：迟发型超敏反应超敏反应分型GellandCoombsClassif3型超敏反应型超敏反应q 速发型超敏反应速发型超敏反应(Immediate hypersensitivity)q 过敏反应过敏反应(Allergy)q IgE介导的超敏反应介导的超敏反应(IgE-mediated hypersensitivity)相关的临床疾病相关的临床疾病 全身性的：过敏性休克全身性的：过敏性休克(anaphylactic shock)局部性的：食物过敏局部性的：食物过敏(food allergy)过敏性哮喘过敏性哮喘/鼻炎鼻炎(allergic asthma/rhinitis)特应性皮炎特应性皮炎(atopic dermatitis)型超敏反应速发型超敏反应(Immediatehype4过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件5v 主要特征1、快！2、以生理功能紊乱为主，少见严重组织细胞损伤3、明显个体差异和遗传倾向主要特征1、快！6v 发生过程发生过程7v变应原(Allergen)指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。通常是存在外界环境中无害的物质变应原(Allergen)指能够选择性诱导机体产生特异性8药物、化学物质吸入性食物某些酶类常见的变应原常见的变应原药物、化学物质吸入性食物某些酶类常见的变应原9 变应原的两个重要特征变应原的两个重要特征q 特应性个体长期，低剂量暴露于变应原q 不引起强的固有免疫应答 变应原的两个重要特征特应性个体长期，低剂量暴露于变应原10过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件11vIgE抗体q引起型超敏反应的主要因素q特应性个体IgE水平显著增高qTh2依赖性：IL-4在诱导B细胞产生IgE过程中至关重要q亲细胞抗体：IgE抗体引起型超敏反应的主要因素12鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层Allergen卫生假说卫生假说Microbe抗原特异性抗原特异性IgEIL-12Th2Th1鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层Allergen卫生假13vIgE受体1、FcRI：高亲和力性受体2、FcRII（CD23）：低亲和力性受体IgE受体1、FcRI：高亲和力性受体14过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件15v 效应细胞肥大细胞MastCell嗜碱性粒细胞Basophil嗜酸性粒细胞Eosinophil效应细胞肥大细胞MastCell嗜碱性粒细胞Baso16CharacteristicMast cellsBasophilsEosinophilsMajor site of maturationConnective tissueBone marrowBone marrowMajor cells in circulationNoYes(0.5%of blood leukocytes)Yes(2%of blood leukocytes)Mature cells recruited into tissues from circulationNoYesYesMature cells residing in connective tissueYesNoYesProliferative ability of mature cellsYesNoNoLife spanWeeks to monthsDaysDays to weeksMajor development factor(cytokine)Stem cell factor,IL-3IL-3IL-5Expression of FcRIHigh levelsHigh levelsLow levels(function unclear)Major granule contentsHistamine,heparin and/or chondroitin sulfate,proteasesHistamine,chondroitin sulfate,proteaseMajor basic protein,eosinophil cationic protein,peroxidases,hydrolases,lysophospholipaseCharacteristicMastcellsBasoph17过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件18v 主要生物活性介质1、预先形成储备的介质、预先形成储备的介质 组胺组胺(Histamine)激肽原酶激肽原酶2、新合成的介质、新合成的介质 白三烯白三烯(LTs)前列腺素前列腺素D2(PGD2)血小板激活因子（血小板激活因子（PAF）多种细胞因子：多种细胞因子：IL-4、IL-13、TNF等等主要生物活性介质1、预先形成储备的介质19Cell typeMediator categoryMediatorFunction/pathologic effectsMast cellsStored preformed in cytoplasmic granulesHistamineIncreases vascular permeability;stimulates smooth muscle cell contractionEnzymes:neutral proteases(tryptase and/or chymase),acid hydrolases,cathepsin G,carboxypeptidaseDegrade microbial structures;tissue damage/remodelingMajor lipid mediators produced on activationProstaglandin D2Vasodilation,bronchoconstriction,neutrophil chemotaxisLeukotrienes C4,D4,E4Prolonged bronchoconstriction,mucus secretion,increased vascular permeabilityPlatelet-activating factorChemotaxis and activation of leukocytes,bronchoconstriction,increased vascular permeabilityCytokines produced on activationIL-3Mast cell proliferationTNF,MIP-1Inflammation/late phase reactionIL-4,IL-13IgE production,mucus secretionIL-5Promote eosinophil production and activationCelltypeMediatorcategoryMedi20组胺组胺受体：4种，分布于不同组织细胞生物学效应：1、血管扩张和通透性增强 2、平滑肌收缩 3、外分泌腺细胞分泌增加组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物学效应：1、强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强1001000倍），且效应持久2、血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。白三烯白三烯组胺受体：4种，分布于不同组织细胞组成：LTC421过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件22v 过敏反应阶段r 早期反应早期反应(Immediate reaction):r 血管和平滑肌反应血管和平滑肌反应r 依赖于依赖于IgE 和肥大细胞和肥大细胞r 晚期反应晚期反应(late-phase reaction):r 白细胞浸润和炎症白细胞浸润和炎症r 主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和TH2细胞细胞过敏反应阶段早期反应(Immediatereacti23过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件24Cell typeMediator categoryMediatorFunction/pathologic effectsEosinophilsStored performed in cytoplasmic granulesMajor basic protein,eosinophil cationic proteinToxic to helminths,bacteria,host cellsEosinophil peroxidase,lysosomal hydrolases,lysophospholipaseDegrades helminthic and protozoan cell walls;tissue damage/remodelingMajor lipid mediators produced on activationLeukotrienes C4,D4,E4Prolonged bronchoconstriction;mucus secretion,increased vascular permeabilityCytokines produced on activationIL-3,IL-5,GM-CSFEosinophil production and activationIL-8,IL-10,RANTES,MIP-1,eotaxin Chemotaxis of leukocytes IL-13:mucus secretion IL-5:Promote eosinophil production,activation and recruitmentTh2 cytokines and eosinophilsCelltypeMediatorcategoryMedi25过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件26w 药物过敏性休克药物过敏性休克药物过敏性休克27w 过敏性哮喘过敏性哮喘过敏性哮喘28过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件29重者可发生过敏性休克重者可发生过敏性休克 CAN BE DEADLY！w 食物过敏食物过敏皮肤胃肠道呼吸道重者可发生过敏性休克CANBEDEADLY！食物过敏30Peanut allergy can be deadlyPeanutallergycanbedeadly31过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件32w 皮肤过敏症皮肤过敏症l 荨麻疹荨麻疹l 特应性皮炎特应性皮炎Atopic March皮肤过敏症荨麻疹特应性皮炎AtopicMarch33Inflammatory and immune cells involved in asthmaInflammatoryandimmunecells34过敏反应与自身免疫反应-免疫学fudan课件35Liu,Y.J.Thymicstromallymphopoietin:masterswitchforallergicinflammation.J.Exp.Med.203,269273(2006).Wang,Y.H.etal.IL-25augmentstype2immuneresponsesbyenhancingtheexpansionandfunctionsofTSLP-DC-activatedTh2memorycells.J.Exp.Med.204,18371847(2007Sokol,C.etal.Amechanismfortheinitiationofallergen-inducedThelpertype2responses.NatureImmunol.9,310318(2008).Sokol,C.L.etal.Basophilsfunctionasantigen-presentingcellsforanallergen-inducedThelpertype2response.NatureImmunol.10,713720(2009).Yoshimoto,T.etal.BasophilscontributetoTH2-IgEresponsesinvivoviaIL-4productionandpresentationofpeptideMHCclassIIcomplexestoCD4+Tcells.NatureImmunol.10,706712(2009).Kouzaki,Hetal.Proteasesinduceproductionofthymicstromallymphopoietinbyairwayepithelialcellsthroughprotease-activatedreceptor-2.J.Immunol.183,14271434(2009).Selected readingsLiu,Y.J.Thymicstromallymp36型超敏反应型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cytolytic)相关的临床疾病相关的临床疾病输血反应输血反应新生儿溶血症新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症肺出血肺出血-肾炎综合征肾炎综合征甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进型超敏反应细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cy37v 基本特点1、抗体介导，补体参与：IgG或IgM类抗体2、细胞性抗原：靶细胞表面3、效应细胞：巨噬细胞，中性粒细胞和NK细胞4、病理性免疫反应以细胞溶解或组织损伤为主要特征基本特点1、抗体介导，补体参与：IgG或IgM类抗体38疾病疾病参与的细胞表面抗原参与的细胞表面抗原输血反应输血反应供者供者A A型血红细胞型血红细胞新生儿溶血症新生儿溶血症新生儿新生儿Rh+Rh+红细胞红细胞自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血药物或病毒改变的红细胞表面抗药物或病毒改变的红细胞表面抗原原风湿热风湿热链球菌胞壁成分与心脏瓣膜、关链球菌胞壁成分与心脏瓣膜、关节组织之间的共同抗原节组织之间的共同抗原药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症结合在血细胞表面的药物抗原表结合在血细胞表面的药物抗原表位位疾病参与的细胞表面抗原输血反应供者A型血红细胞新生儿溶血症新39v 细胞杀伤机制细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径2、促进吞噬细胞的吞噬功能（调理作用）3、ADCC作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)细胞杀伤机制1、激活补体的经典途径40相关的临床疾病全身性：1)血清病(Serumsickness)2)链球菌感染后肾小球肾炎3)类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)4）系统性红斑狼疮（SLE)局部性：1)Arthus反应型超敏反应型超敏反应免疫复合物型免疫复合物型(immune complex)或血管炎型或血管炎型相关的临床疾病型超敏反应免疫复合物型(immunecom41血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM）形成循环免疫复合物循环免疫复合物在一定条件下沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜沉积免疫复合物激活补体与白细胞炎症性损伤以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征v 基本特点基本特点421 1、补体的作用、补体的作用2 2、中性粒细胞的作用、中性粒细胞的作用3 3、血小板的作用、血小板的作用v 组织损伤机制1、补体的作用组织损伤机制43型超敏反应型超敏反应相关的临床疾病相关的临床疾病1 1、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染2 2、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎(Contact (Contact Dermatitis)Dermatitis)3 3、器官性自身免疫病：多发性硬化、器官性自身免疫病：多发性硬化迟发性超敏反应迟发性超敏反应(Delayed Type Hypersensitivity,DTH)型超敏反应相关的临床疾病迟发性超敏反应44 T细胞介导的，与抗体和补体无关 以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 反应发生慢，通常在接触相同抗原后2472小时v 基本特点基本特点45抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫 化学物质：小分子半抗原物质化学物质：小分子半抗原物质 自身抗原自身抗原效应细胞：效应细胞：CD4+Th1/Th17CD4+Th1/Th17细胞细胞 CD8+CTL CD8+CTL 巨噬细胞巨噬细胞v 参与成分抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫46w 结核菌素试验结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感染过结核杆菌。染过结核杆菌。结核菌素试验典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感47w 接触性皮炎接触性皮炎 小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农药、化小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农药、化妆品、药物等妆品、药物等接触性皮炎小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农48四型超敏反应的比较四型超敏反应的比较四型超敏反应的比较49机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细胞破坏或组织损伤自身免疫性疾病自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease)自身免疫耐受状态被打破自身免疫（自身免疫（Autoimmunity）机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答持续存在，造成细50自身免疫性疾病的特点自身免疫性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和/或自身反 应性T淋巴细胞2、表现为组织损伤或功能障碍3、病情转归与自身免疫反应强度密切相关4、慢性迁延，易反复发作自身免疫性疾病的特点1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗51r 器官特异性自身免疫性疾病器官特异性自身免疫性疾病r多发性硬化（多发性硬化（Multiple sclerosis)r类风湿性关节炎类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis）r毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）r炎症性肠病（炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD)r胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)r 全身性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病r系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）器官特异性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病52一、自身抗体介导的自身免疫性疾病一、自身抗体介导的自身免疫性疾病二、自身反应性二、自身反应性T T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病淋巴细胞介导的自身免疫性疾病三、自身抗体和自身反应性三、自身抗体和自身反应性T T淋巴细胞共同介导的淋巴细胞共同介导的 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 v 免疫损伤机制及典型疾病免疫损伤机制及典型疾病一、自身抗体介导的自身免疫性疾病免疫损伤机制及典型疾病53一、自身抗体引起的自身免疫性疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病 免疫损伤机制 型超敏 型反应一、自身抗体引起的自身免疫性疾病免疫损伤机制54自免疾病自免疾病针对的自身抗原针对的自身抗原损伤机制损伤机制恶性贫血恶性贫血内因子内因子型型超敏反应超敏反应药物性溶血性贫血药物性溶血性贫血半抗原半抗原+红细胞红细胞血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜血小板表面抗原血小板表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症中性粒细胞表面抗原中性粒细胞表面抗原1 1、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病性疾病自免疾病针对的自身抗原损伤机制恶性贫血内因子型药物性溶血性55型超敏反应机制无细胞组织损伤对器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制2 2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原自身抗原损伤机制损伤机制甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进(毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿)促甲状腺激素受体促甲状腺激素受体型型超敏反应超敏反应重症肌无力重症肌无力乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体型超敏反应机制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病56w 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进(Graves)甲状腺功能亢进(Graves)57w 重症肌无力重症肌无力重症肌无力58型超敏反应机制型超敏反应机制自身抗原：基底膜自身抗原：基底膜IVIV型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜w 肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症(Goodpastures syndrome)(Goodpastures syndrome)3 3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 型超敏反应机制肺出血肾炎综合症(Goodpasture59自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原自身抗原损伤机制损伤机制系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)(SLE)DNA,DNA,核蛋白，核蛋白，RBC,RBC,血小板血小板型超敏型超敏反应反应类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)(RA)结缔组织结缔组织 IgG IgG 4 4、自身抗体、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病免疫复合物引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原损伤机制系统性红斑狼疮(SLE)型超60w SLE(系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮)核抗原物核抗原物质释放质释放针对有核细胞多种自身抗原产生的IgG抗体免疫复合物沉积于多器官的小血管壁组织细胞损伤广泛而严重的小血管炎症肾脏肾脏脑脑皮肤皮肤SLE(系统性红斑狼疮)核抗原物质释放针对有核细胞多种自61二、自身反应性二、自身反应性T T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原自身抗原损伤机制损伤机制胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)胰岛胰岛细胞细胞型型多发性硬化多发性硬化(MS)小鼠小鼠EAE模型模型髓磷脂碱性蛋白髓磷脂碱性蛋白(MBP)型型二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自62Figure13-34w 胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)Figure13-34胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)63IsolateCD4Tcellsw 实验性自身免疫性脑脊髓炎（实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)EAE)IsolateCD4Tcells实验性自身免疫性脑脊64类型类型自身效应细胞自身效应细胞靶抗原靶抗原/靶细胞靶细胞常常 见见 疾疾 病病 型型超敏超敏反应反应抗血细胞表面抗血细胞表面 抗原的抗体抗原的抗体红细胞表面抗原红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板表面抗原血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症抗细胞表抗细胞表 面受体的抗体面受体的抗体TSHTSH受体（激动）受体（激动）毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺神神经经肌肌肉肉接接头头乙乙酰酰胆胆碱受体（抑制）碱受体（抑制）重症肌无力重症肌无力胰岛素受体（激动）胰岛素受体（激动）低血糖低血糖抗细胞外抗原的抗细胞外抗原的自身抗体自身抗体基底膜基底膜型胶原型胶原肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症型型超超敏敏反应反应抗核抗体抗核抗体核抗原核抗原系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮抗变性抗体抗变性抗体类风湿因子类风湿因子IgGIgG类风湿性关节炎类风湿性关节炎型型超超敏敏反应反应CD4CD4Th1 CTLCTL胰岛胰岛细胞细胞胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（IDDMIDDM）CD4CD4Th1/Th17Th1/Th17中中枢枢神神经经内内髓髓鞘鞘蛋蛋白白(MBP)(MBP)小小鼠鼠实实验验性性变变态态反反应应性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎（炎（EAEEAE），多发性硬化症），多发性硬化症型超敏反应抗血细胞表面抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性65三、自身抗体和自身反应性三、自身抗体和自身反应性T T淋巴细胞共同作用淋巴细胞共同作用重症肌无力重症肌无力类风湿性关节炎类风湿性关节炎三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用重症肌无力66Postulated mechanisms of autoimmunityPostulatedmechanismsofautoi67 疾病 HLA型别 相对危险率强直性脊柱炎 B27 150肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症 DR2 12类风湿性关节炎DR4 9Graves病 DR3 4重症肌无力 DR3 2SLE DR3 5.8IDDM DR3/DR4 25自身免疫性疾病易感性与自身免疫性疾病易感性与HLA的相关性的相关性疾病68GenePhenotype of mutant or knockout mouseMechanism of failure of toleranceHuman disease?AIREDestruction of endocrine organs by antibodies,lymphocytesFailure of central toleranceAutoimmune polyendocrine syndrome(APS)C4SLEDefective clearance of immune complexes;failure of B cell tolerance?SLECTLA-4Lymphoproliferation;T cell infiltrates in multiple organs,especially heart;lethal by 3-4 weeksFailure of anergy in CD4+T cellsCTLA-4 polymorphisms associated with several autoimmune diseasesFas/FasLAnti-DNA and other autoantibodies;immune complex nephritis;arthritis;lymphoproliferationDefective deletion of anergic self-reactive B cells;reduced deletion of mature CD4+T cellsAutoimmune lymphoproliferative syndrome(ALPS)FoxP3Multi-organ lymphocytic infiltrates,wastingDeficiency of regulatory T cellsIPEXIL-2;IL-2R/Inflammatory bowel disease;anti-erythrocyte and anti-DNA autoantibodiesDefective development,survival or function of regulatory T cellsNone knownSHP-1Multiple autoantibodiesFailure of negative regulation of B cellsNone knownPTPN22Increased lymphocyte proliferation,antibody productionReduced inhibition by tyrosine phosphatase?PTPN22 polymorphisms are associated with several autoimmune diseases其他自身免疫性疾病易感性基因其他自身免疫性疾病易感性基因GenePhenotypeofmutantorkno69该易感性与性激素相关某些自身免疫性疾病与性别相关某些自身免疫性疾病与性别相关女男SLE10-201Graves71强直性脊柱炎13该易感性与性激素相关某些自身免疫性疾病与性别相关女男SLE170Role of infections in the development of autoimmunityRoleofinfectionsinthedeve71