糖尿病与基因培训ppt课件

糖尿病与基因糖尿病与基因长沙沙孙忠忠实糖尿病与基因长沙孙忠实WHOWHO:控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍(US,CDC2007);仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出占全球支出的的12%!钱荣立钱荣立中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志2010;18:88188220102010联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动2糖尿病与基因长沙孙忠实WHO:控制糖尿病,刻不容缓糖尿病(T2D)是四大非传染病糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF 流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧20002030死亡死亡3+million截肢截肢 1+million肾衰肾衰 500,000+失明失明300,000+医疗开支医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全球糖尿病患者（百万）全球糖尿病患者（百万）3糖尿病与基因长沙孙忠实糖尿病严重威胁人类健康Source:WHO and ID中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全远高于全球平均患病率球平均患病率6.4%),现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球约占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万万例例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与与IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:我国糖尿病治我国糖尿病治疗费用每年高达疗费用每年高达1,734亿元亿元(约约250亿美元亿美元),是非糖是非糖尿病人的尿病人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mbanya报告报告4糖尿病与基因长沙孙忠实中国糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Dia全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。注注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者5糖尿病与基因长沙孙忠实全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物;注:黄色标记当前当前当前当前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约40%,40%,而而而而T2DT2D却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!90%95%!PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August20106糖尿病与基因长沙孙忠实 当前T2D的控制率仅约40%,而T2D 服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%40%未能达标未能达标未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物!过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到未能达到 Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的PGxPGx20糖尿病与基因长沙孙忠实甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Ex为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;1995FDA;199521糖尿病与基因长沙孙忠实为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;199521糖尿二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2DT2D的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!22糖尿病与基因长沙孙忠实 二甲双胍是治疗T2D的一线药物减少肝糖的在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有有有35-40%35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799123糖尿病与基因长沙孙忠实 在服用二甲双胍的患者中,有35-40%禁临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性发性发性失效失效失效失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPracticeSecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治用二甲双胍共治疗疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。DiabetesCare2010;33:50150624糖尿病与基因长沙孙忠实临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效Secondary Fa二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有是有机阳离子转运体机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:2610-264625糖尿病与基因长沙孙忠实二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK11);PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;TORC2,target of rapamycin complex 2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431J.Clin.Invest2007:17:1422-143126糖尿病与基因长沙孙忠实二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of ser涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGxPGx转运体转运体转运体转运体基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因)OCT1:由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT2:由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MATE2:由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.ActaPharm60;38740627糖尿病与基因长沙孙忠实涉及二甲双胍的PGx转运体基因多态性 OCTs:OrOCTsOCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍介导二甲双胍在这些细胞的摄取在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799128糖尿病与基因长沙孙忠实OCTs的表达及其基因多态性 OCT1 主要在肝细胞和肠上为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大转运体或肾功能影响很大29糖尿病与基因长沙孙忠实为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛;在美国处方量排名OCT1OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响*PP0.010.01J.Clin.Invest2007:17:1422-143130糖尿病与基因长沙孙忠实OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响*P 180mg/dl)高达高达34%,而罗格列酮而罗格列酮为为15%;二甲双胍为二甲双胍为21%;UKPDS试验表明试验表明,每年约有每年约有1%服用磺脲类的患者服用磺脲类的患者发生严重低血糖发生严重低血糖!.N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427244337糖尿病与基因长沙孙忠实磺脲类的疗效差异很大据报告,每年有57%服用磺脲类的患者发磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheSchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP-SensitivePotassium(KATPATP)Channel)ChannelinInsulinSecretion.inInsulinSecretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.38糖尿病与基因长沙孙忠实磺脲类降糖机制Schematic Represen影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性ActaPharm.60(2010)387406transcriptionfactor1(TCF1 transcriptionfactor2(TCF2)39糖尿病与基因长沙孙忠实 影响磺脲类作用的基因多态性Acta Pharm.6涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性Kir6.2pore:为为KATPchannels的亚单位的亚单位,由由KCNJ11gene编编码码,系系SU的靶点的靶点;SUR1subunits:为为KATPchannels的亚单位由的亚单位由ABCC8gene编编码码,系系SU的靶点的靶点;Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthusthe-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemichypoglycaemia.Activatingmutationscausethe-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonataldiabetesmellitus(NDM)TCF7L2:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢的代谢;HNF1&HNF1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;IRS1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;NOS1AP:降低降低SU的疗效的疗效.ActaPharm2010;60:38740640糖尿病与基因长沙孙忠实涉及磺脲类的基因多态性 Kir6.2 pore:为KA两种最重要的两种最重要的两种最重要的两种最重要的CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子3位由位由CT),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的40%左右左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子7位由位由AC),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的10%左右左右;41糖尿病与基因长沙孙忠实两种最重要的CYP2C9基因多态性 CYP2C9*2:是CYP2C9CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-timesmorelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailureClin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256 42糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效A recenCYP2C9CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的ADRADRCYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.43糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的ADRCYP2C9CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列的患者可轻度减少格列本脲本脲的肾清除的肾清除,较携带纯合子较携带纯合子CYP2C9*2/*2者降者降低低10%;携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*3和和CYP2C9*2/*3的患的患者可减少甲苯磺丁脲者可减少甲苯磺丁脲肾清除率肾清除率50%;携带纯合子携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格的患者可显著减少格列本脲列本脲的肾清除。的肾清除。ActaPharm2010;60:38740644糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效 携带杂合子CYP2 携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2和和纯合子纯合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯磺丁甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率的肾清除率16%、50%和和20%,携带纯合子携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,与携带野与携带野生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯甲苯磺丁脲、格列本脲磺丁脲、格列本脲的肾清除率的肾清除率75%和和90%。CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效45糖尿病与基因长沙孙忠实携带杂合子CYP2C9*1/*2和 纯合子CYP2C9为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?ADR?Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因为亚洲人的因为亚洲人的PM占占10-25%,而白人仅有而白人仅有2-6%。如携带如携带CYP2C19PM的中国男性患者的中国男性患者,服用格服用格列齐特后的列齐特后的AUC,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患的患者相比增加者相比增加3.4-fold95%CI2.5,4.7;P0.01;其半其半衰期也从衰期也从15.1h延长至延长至44.5h(P0.01);相似的差别相似的差别,在多剂量研究时也同样存在在多剂量研究时也同样存在,携带携带CYP2C19PM的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,AUCss,AUC0andCmax分别增加分别增加3.4倍倍(95%CI2.9,4.0)、4.5倍倍(95%CI3.8,5.4)和和2.9倍倍(95%CI2.4,3.4),(P0.01),其其半衰期也从半衰期也从13.5h延长至延长至24.6h(P1/2,依此给患者调整剂量极为重要。依此给患者调整剂量极为重要。ActaPharm.2010;60:387406近期近期Zeller等提岀将等提岀将格列苯脲格列苯脲淘汰岀局淘汰岀局,因显著因显著增加增加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关死亡率。是否与患者基因变异相关?JCEM2010;95;4993500247糖尿病与基因长沙孙忠实格列苯脲与CYP2C9基因多态性(glyburide glCYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率48糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C9基因多态性与磺脲类等的清除率48糖尿病与基因长沙 相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799149糖尿病与基因长沙孙忠实 相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要CYP2C19CYP2C19基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对格对格对格对格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(单剂量单剂量单剂量单剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7450糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C19基因多态性对格列齐特PK的影响(单剂量)BrCYP2C19CYP2C19基因多态性对基因多态性对基因多态性对基因多态性对格格格格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(多剂量多剂量多剂量多剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7451糖尿病与基因长沙孙忠实CYP2C19 基因多态性对格列齐特PK的影响(多剂量)B磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2变异变异变异变异 GoDARTSGoDARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)studystudy方法方法:1997July2006,901例口服磺脲类例口服磺脲类,945例口服二例口服二甲双胍甲双胍,研究研究转录因子转录因子7-相似物相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因的等位基因rs12255372和和rs7903146是否影响两类药物的作用是否影响两类药物的作用;无效指标是用药无效指标是用药312个月后个月后HbA1C7%。Diabetes56:21782182,200752糖尿病与基因长沙孙忠实 磺脲类与TCF7L2变异 GoDARTS(G磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2的变异的变异的变异的变异结果结果:携带携带rs12255372T/T等位基因的患者与携带等位基因的患者与携带rs12255372G/G的患者相比的患者相比,无效率的无效率的Oddsratio(OR)为为1.95(95%CI1.233.06;P0.005),如以基线如以基线HbA1C相比相比,则则OR为为2.1695%CI1.213.86,P=0.009);携带携带rs7903146等位基因的患者其结果相似等位基因的患者其结果相似;在二甲双胍组未见此相关性。在二甲双胍组未见此相关性。Diabetes56:21782182,200753糖尿病与基因长沙孙忠实磺脲类与TCF7L2的变异结果:53糖尿病与基因长沙孙忠实涉及涉及涉及涉及格列奈类格列奈类格列奈类格列奈类/二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍/噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多态性的基因多态性的基因多态性的基因多态性ActaPharm.60(2010)38740654糖尿病与基因长沙孙忠实涉及格列奈类/二甲双胍/噻唑烷二酮的基因多态性Acta 涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有其基因变异有CYP2C9*3CYP2C8其基因变异有其基因变异有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCOATP:其基因变异有其基因变异有OATP1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799155糖尿病与基因长沙孙忠实涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有CYP2C9PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991转运体转运体转运体转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效56糖尿病与基因长沙孙忠实 Pharmacogenomics and Perso2C92C9基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除研究表明研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除可减少格列奈类的清除,而而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。则增加格列奈类的清除。MolDiagnTher.2007;11(5):291-30257糖尿病与基因长沙孙忠实2C9基因多态性影响格列奈类的清除研究表明 CYP2C92C92C9基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效携带携带CYP2C9*3的患者的患者,可显著降低那格列奈的清可显著降低那格列奈的清除率除率;而携带而携带CYP2C9*2的患者的患者,其药动学参数与携其药动学参数与携带野生型带野生型CYP2C9*1的患者却相似的患者却相似;携带携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的风险可增加低血糖的风险,特特别是那格列奈剂量超过别是那格列奈剂量超过120mg时时!MolDiagnTher.2007;11(5):291-30258糖尿病与基因长沙孙忠实2C9基因多态性影响格列奈类的疗效 携带CYP2C9*3糖尿病与基因培训ppt课件涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性PPAR-gene:过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-基因变异有基因变异有PPAR-heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因变异有其基因变异有S447S和和S447XCYP2C8gene:其基因变异有其基因变异有CYP2C8*1/*3CYP2C8*3/*3ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing(ACDC)gene,编码编码adiponectin其基因变异有其基因变异有SNP45,SNP276,SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因变异有其基因变异有rs1501288和和rs2241766PGC-1(PPAR-coactivator):其基因变异有其基因变异有Thr394和和Gly482Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799160糖尿病与基因长沙孙忠实涉及噻唑烷二酮类的基因多态性PPAR-gene:过氧化物为什么有些患者为什么有些患者为什么有些患者为什么有些患者TZDsTZDs无效无效无效无效?TZDs未达标率未达标率:罗格列酮罗格列酮(2mg/bid;26week)45.8%罗格列酮罗格列酮(4mg/bid;26week)36.1%吡格列酮吡格列酮(45mg/d;26weeks)25.0%(空腹血糖降低不超过空腹血糖降低不超过10%;12%患者患者HbA1c仅降低仅降低0.5%1.0%)TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism200186:280-288DiabetesCare2003;26:82583161糖尿病与基因长沙孙忠实为什么有些患者TZDs无效?TZDs未达标率:61糖ACDC/S447SACDC/S447S基因多态性对基因多态性对基因多态性对基因多态性对TZDsTZDs的影响的影响的影响的影响PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799162糖尿病与基因长沙孙忠实ACDC/S447S基因多态性对TZDs的影响Pharmac脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)(LDL)基因基因基因基因多态性对多态性对多态性对多态性对TZDsTZDs的影响的影响的影响的影响研究发现研究发现,中国中国T2D患者服用吡格列酮患者服用吡格列酮,如携带如携带纯合子纯合子S447S,其达标率较携带其他基因多态性者其达标率较携带其他基因多态性者更高更高,反之如携带反之如携带S447X,则达标率较携带则达标率较携带S447S患患者降低者降低1/2,提示检测提示检测LPL基因多态性可预测吡格基因多态性可预测吡格列酮的疗效。列酮的疗效。63糖尿病与基因长沙孙忠实脂蛋白酯酶(LDL)基因多态性对TZDs的影响 脂联素脂联素脂联素脂联素ADIPOQADIPOQ等位基因等位基因等位基因等位基因对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响Pharmaceuticals(Basel).2010Aug1;3(8):2610-2646.64糖尿病与基因长沙孙忠实 脂联素ADIPOQ等位基因 PGxPGx与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效首先首先,过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-(PPAR-)基因基因变异有变异有heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).如携带如携带Pro/Ala者者,较携带较携带Pro/Pro者显著降低罗者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如携带如携带Pro12Ala,则则PPAR-增加增加7.2倍倍MolDiagnTher.2007;11(5):291-302Pharmacogenomics2007;8:91793165糖尿病与基因长沙孙忠实PGx与噻唑烷二酮类的疗效 首先,过氧化物体增殖激活受体-CYP2C8/SLCO1B1CYP2C8/SLCO1B1基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响研究表明携带研究表明携带CYP2C8基因多态性者基因多态性者,可显著改可显著改变罗格列酮的变罗格列酮的PK,并提高疗效并提高疗效,而而SLCO1B1则否则否;HumanGenomics2008;3:71666糖尿病与基因长沙孙忠实 CYP2C8/SLCO1B1基因多态性 小结小结小结小结:PGx:PGx与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药BritishJournalofDiabetes&VascularDisease201111:10 67糖尿病与基因长沙孙忠实小结:PGx与口服抗高血糖药British Journal 美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会20102010年会重点年会重点年会重点年会重点研讨研讨研讨研讨PGxPGx与与与与T2DT2D的相关性的相关性的相关性的相关性70th:PGxAbstractsfromtheAmericanDiabetesAssociationsAnnualScientificSessionsJuly07,2010investigatingSNPsshowingvariablepatientresponsestocommonlyprescribedmedications;andanalyzinggeneticriskforconditionsthatcanheightenpeopleschancesofdevelopingdiabetes.68糖尿病与基因长沙孙忠实美国糖尿病协会2010年会重点研讨PGx与T2D的相关性PGx&PGx&抗高血糖药抗高血糖药抗高血糖药抗高血糖药主要主要主要主要关注三个基因多态性关注三个基因多态性关注三个基因多态性关注三个基因多态性1,针对药物针对药物ADME的的OCT1和和2C9/8/193A4;2,针对药物受体的针对药物受体的KCNJ11;3,针对疾病发展的针对疾病发展的TCF7L269糖尿病与基因长沙孙忠实PGx&抗高血糖药主要关注三个基因多态性1,针对药物AD防治糖尿病达标防治糖尿病达标防治糖尿病达标防治糖尿病达标我们的目的是什么我们的目的是什么我们的目的是什么我们的目的是什么?如何做得更好如何做得更好如何做得更好如何做得更好!AchievingDiabetesTargetsWherearewe,andhowcanwedobetter?RobertE.Ratner,MDMedStarResearchInstituteGeorgetownUniversityMedicalSchoolWashington,DC70糖尿病与基因长沙孙忠实防治糖尿病达标我们的目的是什么?如何做得更好!Ach 代结束语代结束语代结束语代结束语UnaGlamoclijaprofessor:UnaGlamoclijaprofessor:Geneticpolymorphismsindiabetes:Geneticpolymorphismsindiabetes:InfluenceontherapywithoralantidiabeticsInfluenceontherapywithoralantidiabetics 迄今资料显示迄今资料显示,一系列一系列基因基因影响着口服降糖药影响着口服降糖药的疗效的疗效,为此为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据据,今后将更深入研究发展。今后将更深入研究发展。ActaPharm.60(2010)38740671糖尿病与基因长沙孙忠实 代结束语Una Glamoclija pr根据您的基因而选用药物根据您的基因而选用药物!基因身份证基因身份证72糖尿病与基因长沙孙忠实根据您的基因而选用药物!基因身份证72糖尿病与基因长沙孙忠实73糖尿病与基因长沙孙忠实謝谢大家参与!73糖尿病与基因长沙孙忠实