超低剂量地西他滨为基础的表观遗传学在难治及复发性卵巢癌的临床实践课件

超低超低剂量地西他量地西他滨为基基础的表的表观遗传学在学在难治及复治及复发性卵巢癌的性卵巢癌的临床床实践践超低剂量地西他滨为基础的表观遗传学在难治及复发性卵巢癌的临床1研究背景研究背景卵巢癌流行病学概况卵巢癌流行病学概况卵巢癌患者确诊时即为进展期肿瘤（分期），年存活率低于理想的卵巢癌肿瘤细胞减灭术配合规范性化疗，年复发率仍高达研究显示月内复发，铂类反应率为；月复发为；年后复发为，因此，铂类耐药或抵抗是主要的致死原因研究背景卵巢癌流行病学概况卵巢癌患者确诊时即为进展期肿瘤（2国际上目前对复发性卵巢癌的研究主要是现有化疗药物的重新组合、改变治疗周期或联合靶向药物治疗，但对卵巢癌患者的预后无明显改善国际上目前对复发性卵巢癌的研究主要是现有化疗药3肿瘤发生与表观遗传学肿瘤发生与表观遗传学 癌基因激活抑癌基因失活治疗抵抗增加目前在肿瘤中研究最多的是抑癌基因启动子区域的过度甲基化，而这种高甲基化并不存在于正常组织或细胞。甲基化可作为肿瘤癌变的生物学标志。在肿瘤中发现异常甲基化的基因数量正在快速的增加。这些表观遗传学改变发生在绝大多数人类肿瘤和所有的信号通路。,.4肿瘤发生与表观遗传学癌基因激活目前在肿瘤中研究最多的是抑表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗表观遗传学传学甲基化甲基化组蛋白乙组蛋白乙酰化酰化染色质染色质重组重组表观遗传调控基因表达,但不改变的序列,又能够通过细胞分裂而向下遗传组蛋白甲基化5表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗传学甲基化组蛋白乙酰化染色年，.报道了的的位可以被甲基化在甲基转移酶的催化下，的两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成甲基胞嘧啶，可导致基因的失活。甲基化甲基化,6甲基化6高甲基化是抑癌基因失活的原因之一高甲基化是抑癌基因失活的原因之一在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生。在肿瘤细胞中，该区域的岛被高度甲基化，染色质构象发生改变，抑癌基因的表达被关闭，从而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失，修复缺陷，血管生成以与细胞粘附功能缺失等，最终导致肿瘤发生。,7高甲基化是抑癌基因失活的原因之一在正常细胞中，位于抑癌基因启.人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因基因功能位置肿瘤类型结果错配修复结肠癌；子宫内膜癌；胃癌移码突变修复；转录作用乳腺癌；卵巢癌双链断裂周期素依赖性蛋白激酶抑制剂多种类型进入细胞周期阻断剂结肠癌；胃癌；肾癌退化周期素依赖性蛋白激酶抑制剂白血病进入细胞周期甲基鸟嘌呤修复多种类型突变；化学敏感性谷胱甘肽配体前列腺癌；乳腺癌；肾癌加合物积累同系物淋巴瘤未知丝氨酸苏氨酸激酶结肠癌；乳腺癌；肺癌未知雌激素受体乳腺癌激素不敏感孕酮受体乳腺癌激素不敏感雄性激素受体前列腺癌激素不敏感8.人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因基因功能位.人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因基因功能位置肿瘤类型结果催乳素受体乳腺癌激素不敏感甲状腺激素受体甲状腺癌激素不敏感视黄酸受体结肠癌；肺癌；头颈癌维他命不敏感视黄醇结合蛋白结肠癌；胃癌，淋巴瘤维他命不敏感效应器同系物多种类型未知效应器同系物肺癌未知泛素连接酶组件肾癌；血管母细胞瘤缺氧反应丧失细胞周期抑制剂成视网膜细胞瘤进入细胞周期血小板反应蛋白;抗血管生成素神经胶质瘤新血管形成钙粘附素；细胞粘着乳腺癌；胃癌；淋巴瘤播散钙粘附素；细胞粘着乳腺癌；肺癌播散9.人类肿瘤中区域因高甲基化的沉默基因基因功能位去甲基化临床应用药物去甲基化临床应用药物u作用于期的细胞u谱系作用u缺乏特异的靶标，去甲基化程度与药物剂量有关,10去甲基化临床应用药物作用于期的细胞10首次合成耐药急性白血病欧洲 美国批准适应症机制研究批准适应症批准期试验美国 欧洲上市上市地西他滨地西他滨中文名称：中文名称：地西他滨地西他滨 英文名称：英文名称：（）（）化学名称：化学名称：氮杂氮杂脱氧胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷 天然天然 脱氧胞苷类似物脱氧胞苷类似物地西他滨结构式首次治疗,.,:11首次耐药急性白血病欧洲美国批准适应症机制研究批准适应症批准地西他滨去甲基化模式图地西他滨去甲基化模式图：甲基转移酶（）与位形成共价键，在携带甲基的腺苷甲硫氨酸（）存在时，催化位脱氢，替换为一个甲基，这使顺势从残基脱离；：位被取代后，甲基无法替换，导致与位形成的共价键无法断裂，从而使包裹进中，酶失活，产生去甲基化作用,.(),():胞嘧啶被甲基化模式图地西他滨取代胞嘧啶之后12地西他滨去甲基化模式图：甲基转移酶（）与位形成共价键，在携地西他滨药代动力学特征地西他滨药代动力学特征l可透过血脑屏障，在个小时后，兔子脑脊液中大约有的血药浓度；而在狗脑脊液中，大约有的血药浓度.():13地西他滨药代动力学特征可透过血脑屏障，在个小时后，兔子脑脊液提出设想：.肿瘤的发生发展与抑癌基因的失活相关；.高甲基化是导致抑癌基因的失活的原因之一；.低剂量地西他滨可发挥去甲基化作用；.应用地西他滨单药联合其他方案，通过发挥地西他滨的去甲基化作用机制，恢复抑癌基因的表达，用于晚期、难治复发实体肿瘤的治疗。14提出设想：14地西他滨单药治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者数（）结果反应与病情稳定率年份转移实体瘤连续天注射天（天为一个周期）实体瘤:卵巢癌，肾癌，乳腺癌，结肠癌连续天注射天（天为一个周期）实体瘤:肺癌，食管癌，胸膜瘤连续天注射天（天为一个周期）实体瘤和淋巴瘤连续或天注射小时天，：15地西他滨单药治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者用药方案：地西他滨单药，剂量连续天间隔天重复入组患者：例复发或转移性肾癌、卵巢癌、结肠癌、原发灶未知腺癌、胃肠道肿瘤、头颈部鳞状细胞癌单药地西他滨治疗实体瘤反应与病情稳定率单药地西他滨治疗实体瘤反应与病情稳定率.,.().16用药方案：地西他滨单药，剂量连续天间隔天重复单药地西他滨治黑色素瘤抗原黑色素瘤抗原 启动子甲基化水平降低启动子甲基化水平降低证实所有患者在接受超低剂量地西他滨治疗后，启动子甲基化水平降低17黑色素瘤抗原启动子甲基化水平降低证实所有患者在接受超低地西他滨联合治疗实体瘤临床应用地西他滨联合治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者数结果反应与病情稳定率年份晚期宫颈癌先注射天，后用顺铂,共天（天为一个周期）实体瘤（结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，黑素瘤，肉瘤，胆囊癌，胸膜间皮瘤）第天注射小时，第天注射卡铂（天为一个周期）儿童难治性实体瘤（神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，骨肉瘤）连续天注射小时接着在第天用阿霉素和环磷酰胺，：18地西他滨联合治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者地西他滨联合治疗实体瘤临床应用地西他滨联合治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者数结果反应与病情稳定率年份对铂类耐药的卵巢癌连续用天的或后在第天用卡铂（天为一个周期）晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤第天用或，第天每天两次伏立诺他（天为一个周期）对铂类耐药的卵巢癌连续用天后在第天用卡铂（天为一个周期），：19地西他滨联合治疗实体瘤临床应用肿瘤类型治疗方案总剂量()患者地西他滨联合治疗实体瘤临床研究地西他滨联合治疗实体瘤临床研究肿瘤类型治疗方案总剂量()患者数结果反应与病情稳定率年份转移性结直肠癌第天和第天用,第天和第天用表皮生长因子受体抗体（天为一个周期）非小细胞性肺癌天内逐渐增加剂量（），同时在第天用丙戊酸（天）（天为一个周期），：20地西他滨联合治疗实体瘤临床研究肿瘤类型治疗方案总剂量()患者入排与用药方案入组铂耐药卵巢上皮癌岁；预测生存期个月均超过正常值两倍以上；排除：脑转移历史铂类药物过敏不受控制的医疗问题级或级以上的神经病变,():.用药方案u地西他滨，,静脉注射,连用天，u卡铂，第天u天为一个周期，继续使用直至疾病进展或无法耐受的毒性,():.21入排与用药方案入组排除：,():.用药结果u例患者获得；例患者最佳状态持续个月以上；临床获益率（，）u例患者第一次评估出现u个疗程后，例患者仍未出现疾病进展u中位是个月；中位是个月22结果例患者获得；例患者最佳状态持续个月以上；临床获益率（，）不良反应u最常见的不良反应是恶心()、便秘(),过敏反应()、中性粒细胞减少、疲劳、贫血(例)u大多数是级不良反应u级不良反应包括中性粒细胞减少()和血小板减少症()恶心便秘过敏反应中性粒细胞减少疲劳血红蛋白厌食症腹泻呕吐血小板头晕发烧发热性嗜中性球减少症23不良反应最常见的不良反应是恶心()、便秘(),过敏反地西他滨引起的低甲基化逆转铂类耐药u地西他滨联合化疗药物治疗铂耐药复发卵巢癌效果令人满意（病情稳定率），且低剂量地西他滨毒副反应更低；u地西他滨调控铂类耐药卵巢癌能重建其对铂敏感；u地西他滨降低基因甲基化，上调通道和通道拮抗剂表达量，而通道和通道与多种肿瘤的肿瘤生长有关u地西他滨联合卡铂对铂耐药卵巢癌患者化疗，可诱导循环的浓度变化,浓度对临床结果有预测意义,():,():.,():.24地西他滨引起的低甲基化逆转铂类耐药地西他滨联合化疗药物治疗地西他滨代谢酶：胞苷脱氨酶地西他滨代谢酶：胞苷脱氨酶(）,亚裔人种胞苷脱氨酶亚裔人种胞苷脱氨酶含量低于欧美含量低于欧美,.(),.():，.(),():岳丽杰,中华儿科杂志().25地西他滨代谢酶：胞苷脱氨酶(）,亚裔人种胞苷脱氨酶含量低于欧通过伦理审查注册国际临床试验()地西他滨国际临床试验研究地西他滨国际临床试验研究通过伦理审查地西他滨国际临床试验研究26期临床试验研究期临床试验研究 .期临床试验研究期临床试验研究 肺癌、肝癌、消化道肿瘤、卵巢癌肺癌、肝癌、消化道肿瘤、卵巢癌期临床试验研究.期临床试验研究肺癌、肝癌、消化27超低剂量地西他滨联合治疗实体瘤数据概述超低剂量地西他滨联合治疗实体瘤数据概述肿瘤类型治疗方案总剂量()患者数结果反应与病情稳定率年份实体瘤（胃癌，结肠直肠癌，肝癌，食道癌，肺癌，宫颈癌，卵巢癌等连续用天或用联合化疗或联合细胞疗法难治复发性卵巢癌连续用天，联合化疗进展期肝癌连用天，联合化疗、介入治疗等，：28超低剂量地西他滨联合治疗实体瘤数据概述肿瘤类型治疗方案总剂量方案设计方案设计入组标准地西他滨联合紫杉醇和卡铂例患者成功入组；例卵巢癌；例输卵管癌例恶性干细胞肿瘤例患者排除；例因脑转移死亡；例因肠梗阻死亡,().29方案设计入组标准地西他滨联合紫杉醇和卡铂例患者成功入组；例患用法用量用法用量地西他滨：;；紫杉醇：；卡铂：()天为一个周期,至少个周期，直至疾病进展或达到无法耐受的毒性,().30用法用量地西他滨：;；,().30地西他滨治疗难治复发性卵巢癌地西他滨治疗难治复发性卵巢癌临床获益率临床获益率临床获益率高达（），其中部分缓解（）和病情稳定（）分别为（）和（）31地西他滨治疗难治复发性卵巢癌临床获益率高达（），其中部分不良反应主要表现为为级不良反应主要表现为为级部分级不良反应部分级不良反应不良事件恶心呕吐便秘腹泻纳差过敏反应减少贫血减少疲劳头昏发热减少发热黏膜炎32不良反应主要表现为为级不良事件恶心呕吐便秘腹泻纳差过敏反应减无进展生存期与前期治疗相比有所延长无进展生存期与前期治疗相比有所延长相对之前的治疗，名患者在方面存在显著差异。达到和的患者，平均个月（个月）。对于患者，平均个月（个月）,().33无进展生存期与前期治疗相比有所延长相对之前的治疗，名患者在抑制甲基化转移酶，产生去甲基化作用抑制甲基化转移酶，产生去甲基化作用例患者是在第二周期治疗的第天观察到外周血单核细胞表达量有所降低。地西他滨用之前地西他滨用之后,().34抑制甲基化转移酶，产生去甲基化作用例患者是在第二周期治疗的去甲基化作用激活抑癌基因，使相关基因再表达去甲基化作用激活抑癌基因，使相关基因再表达经治疗后，抑癌基因、和黑色素瘤抗原基因家族、这四种基因在外周血单核细胞中明显提高,().35去甲基化作用激活抑癌基因，使相关基因再表达经治疗后，抑癌临床回答设想：期临床研究证实地西他滨单药或联合其他药物治疗晚期、难治复发实体瘤有一定疗效.作用机制正是发挥去甲基化作用，恢复抑癌基因的表达.国内开展的超低剂量地西他滨联合化疗用于治疗实体肿瘤期结果令人满意，具有一定研究前景36临床回答设想：36地西他滨的其他机制免疫增效地西他滨的其他机制免疫增效低剂量地西他滨促进外周淋巴细胞活化与增殖37地西他滨的其他机制免疫增效37低剂量地西他滨调节细胞分化3838低剂量地西他滨增强荷瘤小鼠抗肿瘤活性3939地西他滨的其他机制化疗增敏地西他滨的其他机制化疗增敏.,.().40地西他滨的其他机制化疗增敏40总结总结肿瘤发生发展与抑癌基因的高甲基化相关地西他滨低剂量时为去甲基化药物，可透过血脑屏障通过去甲基化作用可恢复抑癌基因再表达地西他滨单药或联合化疗等可通过发挥去甲基化作用治疗难治复发卵巢癌国内开展的超低剂量地西他滨联合化疗用于治疗难治复发卵巢癌期结果令人满意，具有一定研究前景基础研究表明地西他滨还具有免疫增强和化疗增敏作用41总结肿瘤发生发展与抑癌基因的高甲基化相关41My story is over,but epi-therapy just beginsThanks for your attention42Mystoryisover,butepi-ther谢谢谢谢43