解热镇痛抗炎药与抗痛风药全面版课件

解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药与抗痛风药第1页/共67页解热镇痛抗炎药与抗痛风药第1页/共67页1第第一节一节 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs第2页/共67页第一节解热镇痛抗炎药Antipyretic-analg2概述概述l l解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesic Antipyretic-analgesic and and anti-inflammatory anti-inflammatory drugsdrugs)：是是一一类具具有有解解热、镇痛痛，而而且且大大多多数数还有有抗抗炎炎、抗抗风湿作用的湿作用的药物。物。第3页/共67页概述解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesi3发展过程：发展过程：l l18291829年，年，LerousLerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；质；(水解成葡萄糖和水杨醇水解成葡萄糖和水杨醇)l l(18751875年，年，水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风等水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风等l l18931893年年，Hoffman Hoffman 合成乙酰水杨酸合成乙酰水杨酸18991899年年，以阿司匹林名称用于临床；以阿司匹林名称用于临床；2020世纪世纪6060年代，各种年代，各种NSAIDsNSAIDs广泛广泛进入临床进入临床.第4页/共67页发展过程：1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷4饭后服用本药可减轻胃肠道反应。自1963年用于临床以来，不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。甲酸类阿司匹林自1963年用于临床以来，不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。邻氨苯乙酸类双氯酚酸2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固性发热效.萘乙酸类萘丁美酮对乙酰氨基酚Acetaminophe但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。解热镇痛抗炎药的基本作用NSAIDs：本本章章所所属属的的这些些解解热镇痛痛抗抗炎炎药虽然然化化学学结构构不不同同，但但有有共共同同的的作作用用基基础抑抑制制前前列列腺腺素素（PG,prostaglandin)合合成成，为了了与与肾上上腺腺糖糖皮皮质激激素素类抗抗炎炎药区区别，将将这类药物物统称称为非非甾甾体体抗抗炎炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)第5页/共67页饭后服用本药可减轻胃肠道反应。解热镇痛抗炎药的基本作用NSA5自膜磷脂生成的各种物质自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图及其作用以及抗炎药的作用部位示意图第6页/共67页自膜磷脂生成的各种物质第6页/共67页6第7页/共67页第7页/共67页7第8页/共67页第8页/共67页8 n n炎症的病理表炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能痛和功能障碍；障碍；n n致炎物致炎物质:组胺胺,白三白三烯,缓激激肽、PG。n n药物作用特点物作用特点：控制症状，不能根治。控制症状，不能根治。第9页/共67页炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍；第9页/共6792.2.解热作用解热作用n n体温体温调节中枢：下丘中枢：下丘脑 n n发热机机制制：病病原原体体及及其其毒毒素素刺刺激激中中性性粒粒细胞胞释放放内内热原原（IL1(白白介介素素interleukin)、TNF(tumor necrosis factor）下下丘丘脑前前部部合合成成、释放放PGPG体体温温调节中中枢枢调定定点点提提高高至至3737以以上上产热、散散热体体温温。第10页/共67页2.解热作用体温调节中枢：下丘脑第10页/共67页10解热解热-抑制中枢抑制中枢PGPG合成合成发热者体温发热者体温 正常正常感染感染 组织组织损伤损伤 炎症炎症 疾病疾病中中性性粒粒细细胞胞内内热热原原CNSPGE2IL-IFN TNF体温调节中枢体温调节中枢产热产热散热散热体温体温COXNSAIDs用于感冒、用于感冒、肿瘤、炎症、瘤、炎症、组织损伤等所致等所致发热IFN:immunoreactive fibronectin免疫反应性纤维结合素免疫反应性纤维结合素 第11页/共67页解热-抑制中枢PG合成发热者体温正常感染组织损伤11 n n解解热镇痛痛药抑制抑制PG合成合成酶（环加氧加氧酶）PG合成合成散散热体温体温调定点恢定点恢复正常水平复正常水平。n n特点：特点：对正常人体温无影响。正常人体温无影响。(思考思考题:与与氯丙丙嗪降体温作用的区降体温作用的区别?)第12页/共67页解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成散123.3.镇痛作用镇痛作用n n中度慢性中度慢性钝痛（炎性）有效，而痛（炎性）有效，而对急性急性锐痛和痛和剧痛无效；痛无效；n n无成无成瘾性；（非性；（非处方方药）n n不抑制呼吸；不抑制呼吸；n n作用部位在外周；作用部位在外周；n n抑制抑制PG合成合成产生作用。生作用。第13页/共67页3.镇痛作用中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效13 n n炎炎炎炎症症症症疼疼疼疼痛痛痛痛机机机机制制制制：组组织织损损伤伤或或或或发发炎炎炎炎释释放放放放致致致致痛痛痛痛物物物物质质（缓缓激激激激肽肽(bradykinin)(bradykinin)、组组胺胺胺胺(histamine)(histamine)、5 5HTHT(5-hydroxytryptamine,(5-hydroxytryptamine,serotonin)serotonin)、PGPG）痛痛痛痛觉觉感受器感受器感受器感受器疼痛；疼痛；疼痛；疼痛；n nPGPG作作作作 用用用用：直直直直 接接接接 致致致致 痛痛痛痛；放放放放 大大大大 疼疼疼疼 痛痛痛痛-神神神神 经经 调调 质质neuromodulatorneuromodulator作用）；作用）；作用）；作用）；n n药药物物物物抑制抑制抑制抑制PGPG合成，提高痛合成，提高痛合成，提高痛合成，提高痛阈阈。第14页/共67页炎症疼痛机制：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽(br14镇痛作用镇痛作用：部位：部位：外周外周；程度：程度：中等中等适适应证：头、牙、神、牙、神经、肌肉、关、肌肉、关节、月月经等慢性等慢性钝痛痛组织损组织损伤炎伤炎 症症缓激肽、组缓激肽、组胺、胺、5-HT 5-HT 痛觉感痛觉感 受受 器器COX-2痛觉痛觉NSAIDsPG增敏增敏第15页/共67页镇痛作用：部位：外周；组织损伤炎症缓激肽、组胺、5-HT15关于关于COX 花花生生四四烯酸酸(arachidonic acid,AA)环氧氧合合酶（cyclooxygenase,COX）有有多多种种同同工工酶，其其中中对COX-1和和COX-2两两种种同同工工酶研研究究较深深入入。COX-1为结构构型型（constitutive）,具具有有生生理理保保护作作用用，主主要要存存在在于于血血管管、胃胃、肾等等组织中中，参参与与血血管管舒舒缩、血血小小板板聚聚集集、胃胃黏黏膜膜血流、胃黏液分泌及血流、胃黏液分泌及肾功能等的功能等的调节；第16页/共67页关于COX花生四烯酸(arachidonicacid,A16 COX-2为诱导型型(inducible)，炎炎症症时，细胞胞因因子子和和其其它它炎炎症症因因子子直直接接诱导激激活活炎炎症症部部位位的的COX-2，产生生PGG2/PGH2，NSAIDs的的抗抗炎炎作作用用与与抑抑制制PGs合合成成、同同时也也可可能能与与抑抑制制某某些些细胞胞黏黏附附分分子子的的活活性表达有关。性表达有关。药物：抑制物：抑制 COX-2越越强，抗炎、，抗炎、镇痛效果痛效果越越显著。著。抑制抑制 COX-1越越强，消化道、，消化道、肾等不良反等不良反应越大越大第17页/共67页COX-2为诱导型(inducible)，炎症时，细胞因17 NSAIDs的的解解热镇痛痛抗抗炎炎作作用用可可能能与与抑抑制制COX-2有有关关；而而抗抗血血栓栓作作用用及及多多数数不不良良反反应则可可能能与与抑抑制制COX-1有有关关，药物物对两两种种COX的的选择性性不不同同。现已已明明确确这两两种种COX的的异异构构形形式式基基因因编码不不同同。选择性性COX-2抑抑制制药的的研研制制提提高高了了NSAIDs对胃胃的的安安全全性性。然然而而两两种种COX的的各各种种作作用用尚尚未未完完全全阐明明，COX-2抑制抑制药对肾脏有无毒性尚有争有无毒性尚有争论。第18页/共67页NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关18膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质皮质激素激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质LT:leukotriene白白三烯三烯PLA2磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A2:phospholipase A2TXA2血栓素血栓素血栓素血栓素A2:thromboxane A2LOX:lipoxidase脂氧酶脂氧酶第19页/共67页膜磷脂花生四烯酸中间体皮质LT生理刺激炎性刺激NSAIDsP19COX-1COX-2COX-1COX-2生成生成生成生成固有的固有的固有的固有的需需需需经诱导经诱导功能功能功能功能 生理学：生理学：生理学：生理学：生理学生理学生理学生理学：妊娠妊娠妊娠妊娠时时PGPG合成增加合成增加合成增加合成增加保保保保护护胃粘摸胃粘摸胃粘摸胃粘摸病理学：病理学：病理学：病理学：生成蛋白生成蛋白生成蛋白生成蛋白酶酶、PGPG及及及及调节调节血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集(TXA(TXA2 2)其他致炎介其他致炎介其他致炎介其他致炎介质质，引，引，引，引调节调节外周血管阻力外周血管阻力外周血管阻力外周血管阻力(PGI(PGI2 2)起炎症起炎症起炎症起炎症调节肾调节肾血流量分布血流量分布血流量分布血流量分布(PGI,PGE)(PGI,PGE)抑制抑制抑制抑制剂剂：选择选择性性性性 吲哚吲哚美辛、阿司匹林美辛、阿司匹林美辛、阿司匹林美辛、阿司匹林塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利萘萘丁美丁美丁美丁美酮酮、舒林酸、舒林酸、舒林酸、舒林酸非非非非选择选择性性性性萘萘普生、氟比洛芬、双普生、氟比洛芬、双普生、氟比洛芬、双普生、氟比洛芬、双氯氯酚酸酚酸酚酸酚酸钠钠、萘萘丁美丁美丁美丁美酮酮COX-1与与COX-2特性的比特性的比较COX-1COX-1低低低低选择选择性性性性布洛芬、布洛芬、布洛芬、布洛芬、对对乙乙乙乙酰酰氨基酚氨基酚氨基酚氨基酚第20页/共67页COX-1与COX-2特性的比较COX-1低选择性20常用解热镇痛抗炎药常用解热镇痛抗炎药第21页/共67页常用解热镇痛抗炎药第21页/共67页21 化学分类化学分类化学分类化学分类 代表药物代表药物代表药物代表药物 苯胺类苯胺类苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松保泰松保泰松 甲酸类甲酸类甲酸类甲酸类 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 乙酸类乙酸类乙酸类乙酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 茚乙酸类茚乙酸类茚乙酸类茚乙酸类 舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 萘乙酸类萘乙酸类萘乙酸类萘乙酸类 萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类 双氯酚酸双氯酚酸双氯酚酸双氯酚酸 苯乙酸类苯乙酸类苯乙酸类苯乙酸类 芬布芬芬布芬芬布芬芬布芬 丙酸类丙酸类丙酸类丙酸类 苯丙酸类苯丙酸类苯丙酸类苯丙酸类 布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 萘丙酸类萘丙酸类萘丙酸类萘丙酸类 萘普生萘普生萘普生萘普生 烯酸类烯酸类烯酸类烯酸类 苯并噻嗪类苯并噻嗪类苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康其他其他其他其他 尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利有有有有机机机机酸酸酸酸类类类类羧羧羧羧酸酸酸酸类类类类NSAIDsNSAIDs的分类的分类的分类的分类 第22页/共67页有机酸类羧酸类NSAIDs的分类第22页/共67页22一一.水杨酸类水杨酸类l l水水杨酸酸类（salicylates）是是应用用最最早早的的NSAIDs,临床床使使用用最最为广广泛泛和和持持久久的的为阿阿司司匹匹林林（aspirin）,又又称称乙乙酰水水杨酸酸（acetylsalicylicacid）。）。第23页/共67页一.水杨酸类水杨酸类（salicylates）是应用最早的23阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐第24页/共67页阿斯匹林阿斯匹林赖氨酸盐第24页/共67页24阿司匹林阿司匹林 Aspirin【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】l l 1.解解热镇痛痛 Aspirin具具有有显著著的的解解热镇痛痛作作用用，能能使使发热者者的的体体温温降降低低到到正正常常，而而对体体温温正正常常者者一一般般无无影影响响。其其镇痛痛作作用用对轻、中中度度体体表表疼疼痛痛，尤尤其其是是炎炎症症性性疼疼痛痛有有明明显疗效效。临床床常常用用于于感感冒冒发热头痛痛、偏偏头痛痛、牙牙痛痛、神神经痛、关痛、关节痛、肌肉痛和痛痛、肌肉痛和痛经等。等。第25页/共67页阿司匹林Aspirin【药理作用和临床应用】第225 2.抗抗风湿湿 Aspirin在在使使用用最最大大耐耐受受剂量量（3 4g/d）下下有有明明显的的抗抗炎炎、抗抗风湿湿作作用用，能能使使急急性性风湿湿热患患者者在在用用药后后24 48 h内内临床床症症状状缓解解，血血沉沉下下降降，因因此此常常作作诊断断性性用用药和和治治疗；也也能能明明显减减轻风湿湿性性关关节炎炎和和类风湿性关湿性关节炎患者的炎症和疼痛。炎患者的炎症和疼痛。第26页/共67页2.抗风湿Aspirin在使用最大耐受剂量（34g26 3.抗抗血血栓栓形形成成 血血小小板板聚聚集集是是血血栓栓形形成成的的重重要要环节有有关关。血血栓栓素素A2（thromboxane A2，TXA2）和和前前列列环素素（PGI2）诱导血血小小板板的的聚聚集集。血血小小板板内内存存在在COX-1和和TXA2合合成成酶，能能催催化化花花生生四四烯酸酸（arachidonic acid）形形成成TXA2。Aspirin能能与与COX-1氨氨基基酸酸序序列列第第530位位丝氨氨酸酸共共价价结合合，通通过乙乙酰化化不不可可逆逆性性抑抑制制了了COX-1的的活活性性，干干扰了了TXA2的的生生物物合合成成，进而而使使血血小小板板和和血血管管内内膜膜TXA2生生成成减减少少。因因此此小小剂量量aspirin可可用用于于预防防和治和治疗心肌梗塞、冠状心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。脉硬化性疾病。第27页/共67页3.抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要环节27血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLAPLA2 2AACOXCOXNSAIDsNSAIDs大大大大剂量剂量剂量剂量TXA2PGI2 扩张扩张扩张扩张血管血管血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集收缩收缩收缩收缩血管血管血管血管 促进血小板聚集促进血小板聚集促进血小板聚集促进血小板聚集NSAIDsNSAIDs小小剂量剂量100mg/d100mg/dCOXCOX 第28页/共67页血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2P28【药动学药动学】吸收：口服小吸收：口服小肠 水水杨酸（蛋白酸（蛋白结合率合率 80 置置换作用作用 分布：水分布：水杨酸酸盐分布各分布各组织、关、关节腔、腔、脑脊液、脊液、胎胎盘肝代肝代谢：80第229 【不良反应不良反应】本本药在在短短期期应用用一一般般解解热镇痛痛剂量量时不不良良反反应较少少。但但在在应用用较大大剂量量（抗抗风湿湿治治疗）和和长期期应用用时，则有有一一定定不不良良反反应。第30页/共67页【不良反应】本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应30 1.胃胃肠道反道反应 l口口服服对胃胃黏黏膜膜有有直直接接刺刺激激作作用用，同同时胃胃肠黏黏膜膜存存在在COX-1，催催化化PGs形形成成，后后者者对胃胃肠黏黏膜膜有有保保护作作用用。Aspirin抑抑制制COX-1，干干扰PGs（主主要要为PGE2）合合成成，降降低低胃胃黏黏膜膜的的保保护功功能能。抗抗风湿湿剂量量aspirin可可刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区兴奋而而引引起起恶心心和和呕呕吐吐。饭后服用本后服用本药可减可减轻胃胃肠道反道反应。第31页/共67页1.胃肠道反应口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存312.2.过敏反应过敏反应l少少数数患患者者可可出出现为荨麻麻疹疹和和血血管管神神经性性水水肿等等皮皮肤肤黏黏膜膜过敏敏反反应。罕罕见过敏敏性性休休克克和和“aspirin哮哮喘喘”。据据研研究究认为哮哮喘喘的的发生生与与本本药抑抑制制了了COX，进而而抑抑制制了了PGE合合成成有有关关，PGE对支支气气管管平平滑滑肌肌有有松松弛弛作作用用并并能能对抗抗组胺胺所所引引起起地地支支气气管管收收缩。此此外外，COX的的抑抑制制使使脂脂氧氧酶活活性性相相对升升高高，白白三三烯合合成成增增加加。白三白三烯是致哮喘是致哮喘过敏反敏反应的重要介的重要介质。第32页/共67页2.过敏反应少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜323.3.凝血障碍凝血障碍l本本药在在一一般般剂量量下下长期期使使用用可可抑抑制制血血小小板板聚聚集集功功能能，使使出出血血时间延延长。大大剂量量可抑制肝可抑制肝脏合成凝血合成凝血酶原。原。第33页/共67页3.凝血障碍本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使33其血浆蛋白结合率达99%，t1/2约23h。尼美舒利Nimesulide可抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润，对急性痛风性关节炎有抗炎、镇痛作用，可迅速缓解急性痛风发作症状.对乙酰氨基酚,布洛芬,萘普生的药理作用.但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。举例说明抗痛风药的作用机制是什么？适应证与indomethacin相似。急性痛风发作时的治疗中,吲哚美辛,双缕酚酸,萘普生,吡罗昔康较为常用.吲哚美辛Indomethacin痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs，慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇吸收：口服小肠水杨酸（蛋白结合率80为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。对乙酰氨基酚,布洛芬,萘普生的药理作用.羟布宗（oxyphenbutazone）苯胺类对乙酰氨基酚患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。4.4.水杨酸反应水杨酸反应l l为本本药过量量时出出现的中毒反的中毒反应，表，表现为头痛、痛、头晕、耳、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。惊厥和昏迷。应静静脉滴注碳酸脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本碱化尿液，加快本药从尿中从尿中排出。排出。第34页/共67页其血浆蛋白结合率达99%，t1/2约23h。4.水杨酸反应345.5.瑞夷综合征（瑞夷综合征（Reyes syndrome）l l国外国外报道，患病毒感染伴有道，患病毒感染伴有发热的青少的青少年，服用阿司匹林后可出年，服用阿司匹林后可出现肝肝损害合并害合并脑病，可致死，病，可致死，10岁以下病毒感染者禁以下病毒感染者禁用。用。第35页/共67页5.瑞夷综合征（Reyessyndrome）国外报道，患35二二苯胺类苯胺类苯苯胺胺类（Anilines）衍衍生生物物中中，以以非非那那西西汀汀（phenacetin）使使用用最最早早，但但因因毒毒性性大大，目目前前除除少少数数复复方方制制剂还应用用外外，均均为其其活活性性代代谢产物物对乙乙酰氨氨基基酚酚（acetaminophen，又又名名扑扑热息息痛痛，paracetamol）取取代代，acetaminophen是是目目前前应用用量量最最大大的的解解热镇痛痛药物之一。物之一。第36页/共67页二苯胺类苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西36对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Acetaminophel l【药理作用及理作用及临床床应用用】l l Acetaminophen解解 热 镇 痛痛 作作 用用 与与aspirin相相当当，但但抗抗炎炎作作用用极极弱弱。因因此此临床床仅用用于于解解热镇痛痛。但但acetaminophen无无明明显胃胃肠刺刺激激作作用用，对不不宜宜使使用用aspirin的的头痛、痛、发热患者，适用本患者，适用本药。第37页/共67页对乙酰氨基酚Acetaminophe【药理作用及临床应用】37【药动学药动学】n n口口口口服服服服易易易易吸吸吸吸收收收收，1 1 h h达达达达到到到到最最最最大大大大血血血血药药浓浓度度度度。在在在在常常常常用用用用临临床床床床剂剂量量量量下下下下，绝绝大大大大部部部部分分分分药药物物物物在在在在肝肝肝肝脏脏与与与与葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛酸酸酸酸和和和和硫硫硫硫酸酸酸酸结结合合合合为为无无无无活活活活性性性性代代代代谢谢物物物物，t t1/21/2为为2 2 4 4 h,h,小小小小部部部部分分分分代代代代谢谢为为对对乙乙乙乙酰酰苯苯苯苯醌醌亚亚胺胺胺胺(N-acetyl-(N-acetyl-benzoquinone-benzoquinone imine)imine)。长长期期期期用用用用药药或或或或过过量量量量中中中中毒毒毒毒，体体体体内内内内谷谷谷谷胱胱胱胱甘甘甘甘肽肽被被被被耗耗耗耗竭竭竭竭时时，此此此此毒毒毒毒性性性性中中中中间间体体体体以以以以共共共共价价价价键键形形形形式式式式与与与与肝肝肝肝、肾肾中中中中重重重重要要要要的的的的酶酶和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子不不不不可可可可逆逆逆逆结结合合合合，引引引引起起起起肝肝肝肝细细胞胞胞胞、肾肾小小小小管管管管细细胞胞胞胞坏坏坏坏死死死死（cell necrosiscell necrosis）。）。）。）。第38页/共67页【药动学】口服易吸收，1h达到最大血药浓度。在常用临床剂38【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】n nAcetaminophen为非非处方方药。偶偶见皮皮肤肤黏黏膜膜过敏敏反反应。长期期使使用用极极少少数数患患者者可可致致肾毒毒性性，如如肾乳乳头坏坏死死和和慢慢性性间质性性肾炎炎等等。过量量误服服（10 15 g以以上上），可可致致急性中毒性肝坏死。急性中毒性肝坏死。第39页/共67页【不良反应与注意事项】Acetaminophen为非处方药。39三三.吡唑酮类吡唑酮类l l保泰松（保泰松（phenylbutazone）l l羟布宗（布宗（oxyphenbutazone）第40页/共67页三.吡唑酮类保泰松（phenylbutazone）第40页40作用特点1.解解热、镇痛作用痛作用较弱弱,一般不用一般不用,但但对某些某些顽固性固性发热效效.2.抗抗风湿作用很湿作用很强,常用于常用于风湿性湿性类风湿性关湿性关节炎炎,关关节强直性脊椎炎等直性脊椎炎等.3.较大大剂量可促量可促进尿酸排泄尿酸排泄,用于治用于治疗急性痛急性痛风.不良反应不良反应 较多多,毒性毒性较大大,可出可出现胃胃肠道道损害、水害、水钠潴留、潴留、过敏反敏反应和肝、和肝、肾损害等害等.第41页/共67页作用特点1.解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固411.1.吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物 indomethacin 吲哚吲哚吲哚吲哚 美辛美辛美辛美辛 sulindac 舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸四四.其他有机酸类其他有机酸类 第42页/共67页1.吲哚衍生物及类似物indomethacin吲哚美42吲哚美辛吲哚美辛 Indomethacinl lIndomethacin是是很很强的的非非选择性性COX抑抑制制剂，抗抗炎炎、镇痛痛和和解解热作作用用强大大。自自1963年年用用于于临床床以以来来，不不良良反反应多多见而而且且严重重，目目前前临床床主主要要用用于于抗抗炎炎和和镇痛痛，如如关关节炎炎、滑滑液液囊囊炎炎、腱腱鞘鞘炎炎、强直直性性脊脊椎椎炎炎等等。对痛痛经也也有有较好好疗效效。对新新生生儿儿动脉脉导管管未未闭者者或或早早产儿儿，0.2 mg/kg静静脉脉注注射射，每每12 h一一次次，连续3次，能促次，能促进动脉脉导管管闭合。合。第43页/共67页吲哚美辛IndomethacinIndomethacin43不良反应不良反应l l常常常常用用用用量量量量不不不不良良良良反反反反应应发发生生生生率率率率高高高高达达达达35%35%50%50%，约约20%20%的的的的患患患患者者者者必必必必须须停停停停药药。以以以以眩眩眩眩晕晕、前前前前额额痛痛痛痛、精精精精神神神神障障障障碍碍碍碍等等等等中中中中枢枢枢枢神神神神经经系系系系统统不不不不良良良良反反反反应应发发生生生生频频率率率率最最最最高高高高；厌厌食食食食、恶恶心心心心、腹腹腹腹痛痛痛痛、诱诱发发或或或或加加加加重重重重胃胃胃胃和和和和十十十十二二二二指指指指肠肠溃溃疡疡等等等等胃胃胃胃肠肠反反反反应应次次次次之之之之；也也也也可可可可出出出出现现皮皮皮皮肤肤肤肤黏黏黏黏膜膜膜膜过过敏敏敏敏反反反反应应、哮哮哮哮喘喘喘喘发发作作作作、中中中中性性性性粒粒粒粒细细胞胞胞胞和和和和血血血血小小小小板板板板减减减减少少少少等等等等，但但但但罕罕罕罕有有有有再再再再生生生生障障障障碍碍碍碍性性性性贫贫血血血血发发生生生生。孕孕孕孕妇妇、从从从从事事事事危危危危险险或或或或精精精精细细工工工工作作作作人人人人员员、精精精精神神神神病病病病、癫癫痫痫 、活、活、活、活动动性胃、十二指性胃、十二指性胃、十二指性胃、十二指肠溃疡肠溃疡患者禁用。患者禁用。患者禁用。患者禁用。第44页/共67页不良反应常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患44舒林酸舒林酸Sulindacl lSulindac为吲哚类似似物物，具具有有亚砜样结构构，该结构构在在体体内内转变成成硫硫醚样化化合合物物而而发挥强大大的的抑抑制制COX作作用用。本本药t1/2 为7 h，其其活活性性代代谢物物为18 h。适适应证与与indomethacin相相似似。因因本本药在在吸吸收收入入血血前前较少少被被胃胃肠黏黏膜膜转化化成成活活性性代代谢物物，故故胃胃肠反反应发生生率率较低低；肾毒毒性性和和中中枢枢神神经系系统不不良良反反应发生率也低于生率也低于indomethacin。第45页/共67页舒林酸SulindacSulindac为吲哚类似物，具有45五五.丙酸类丙酸类l l丙丙酸酸类衍衍生生物物（propionic acid derivatives）为目目前前临床床应用用较广广的的NSAIDs。常常用用药物物包包括括 萘 普普 生生（naproxen）、布布 洛洛 芬芬（ibuprofen）、非非诺洛洛芬芬（fenoprofen）、酮 洛洛 芬芬（ketoprofen）、氟氟 比比 洛洛 芬芬（flurbiprofen）等）等第46页/共67页五.丙酸类丙酸类衍生物（propionicacidde46萘普生萘普生萘普生萘普生布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 非诺洛芬非诺洛芬非诺洛芬非诺洛芬 氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬第47页/共67页萘普生布洛芬非诺洛芬氟比洛芬酮洛芬第47页/共67页47【药动学药动学】l l本本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和少受食物和药物影响。血物影响。血浆蛋白蛋白结合合率高，主要率高，主要经肝肝脏代代谢，肾脏排泄。排泄。第48页/共67页【药动学】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物48【不良反应不良反应】l l少少数数患患者者有有皮皮肤肤黏黏膜膜过敏敏、血血小小板板减减少少、头痛、痛、头晕及及视力障碍等不良反力障碍等不良反应。第49页/共67页【不良反应】少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及49【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】l本本本本类类药药物物物物为为非非非非选选择择性性性性COXCOX抑抑抑抑制制制制剂剂。作作作作用用用用强强大大大大，抗抗抗抗炎炎炎炎作作作作用用用用突突突突出出出出，各各各各药药除除除除效效效效价价价价存存存存在在在在差差差差别别外外外外，其其其其他他他他药药理理理理学学学学性性性性质质非非非非常常常常相相相相似似似似。其其其其中中中中naproxennaproxen的的的的效效效效价价价价强强度度度度为为aspirinaspirin的的的的2020倍倍倍倍，ibuprofenibuprofen和和和和fenoprofenfenoprofen的的的的效效效效价价价价强强度度度度与与与与aspirinaspirin相相相相当当当当。但但但但胃胃胃胃肠肠反反反反应应发发生生生生率率率率低低低低于于于于aspirinaspirin。患患患患者者者者服服服服用用用用本本本本类类药药物物物物的的的的耐耐耐耐受受受受性性性性明明明明显显优优于于于于aspirinaspirin和和和和吲吲哚哚类类NSAIDsNSAIDs。临临床床床床主主主主要要要要用用用用于于于于风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节炎炎炎炎、强强直直直直性性性性关关关关节节炎炎炎炎、急急急急性性性性肌肌肌肌腱腱腱腱炎炎炎炎、滑滑滑滑液液液液囊囊囊囊炎炎炎炎等等等等，也也也也可可可可用用用用于于于于痛痛痛痛经经的治的治的治的治疗疗。第50页/共67页【药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强50选择性COX-2抑制剂l l高高高高度度度度选选择择性性性性的的的的COX-2COX-2抑抑抑抑制制制制剂剂是是是是提提提提供供供供高高高高效效效效低低低低毒毒毒毒的的的的新新新新型型型型解解解解热热镇镇痛痛痛痛抗抗抗抗炎炎炎炎药药物物物物的的的的关关关关键键所所所所在在在在。近近近近来来来来已已已已经经合合合合成成成成了了了了多多多多种种种种 选选 择择 性性性性 COX-2COX-2抑抑抑抑 制制制制 剂剂，如如如如 美美美美 洛洛洛洛 昔昔昔昔 康康康康（meloxicammeloxicam）、塞塞塞塞来来来来昔昔昔昔布布布布（celecoxibcelecoxib）和和和和尼尼尼尼美美美美舒舒舒舒利利利利（nimesulidenimesulide）等等等等，。临临床床床床用用用用于于于于治治治治疗疗风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节炎炎炎炎及及及及其其其其他他他他炎炎炎炎症症症症性性性性疼疼疼疼痛痛痛痛。初初初初步步步步显显示示示示出出出出此此此此类类药药物物物物疗疗效效效效确确确确实实、不不不不良良良良反反反反应应较较轻轻而而而而且且且且少少少少等等等等优优点点点点。但但但但这这类类药药物物物物临临床床床床应应用用用用的的的的远远期期期期疗疗效效效效及及及及不不不不良良良良反反反反应应有有有有待待待待进进一一一一步步步步验证验证。第51页/共67页选择性COX-2抑制剂高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效51美洛昔康 Meloxicaml lMeloxicamMeloxicam是是是是酸酸酸酸性性性性烯烯醇醇醇醇式式式式羰羰酰酰胺胺胺胺化化化化合合合合物物物物。该该药药口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收快快快快而而而而完完完完全全全全，吸吸吸吸收收收收率率率率为为89%89%，血血血血浆浆消消消消除除除除t t1/21/2为为20h20h，经经肝肝肝肝脏脏代代代代谢谢，并并并并主主主主要要要要由由由由肾肾脏脏排排排排出出出出。其其其其效效效效价价价价强强度度度度高高高高于于于于 indomethacinindomethacin、naproxennaproxen、aspirinaspirin和和和和 双双双双 氯氯 芬芬芬芬 酸酸酸酸（diclofenacdiclofenac）。临临床床床床研研研研究究究究证证明明明明，每每每每日日日日口口口口服服服服7.5 7.5 15 15 mgmg对对风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节炎炎炎炎、类类风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节炎炎炎炎、神神神神经经炎炎炎炎、软软组组织织炎炎炎炎均均均均有有有有良良良良好好好好的的的的抗抗抗抗炎炎炎炎镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，而而而而对对血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集集集集功功功功能能能能无无无无明明明明显显影影影影响响响响。长长期期期期应应用用用用，胃胃胃胃黏黏黏黏膜膜膜膜损损伤伤及及及及胃胃胃胃肠肠出出出出血血血血发发生生生生率率率率也也也也远远低低低低于于于于naproxennaproxen和和和和diclofenacdiclofenac缓释缓释片。片。片。片。第52页/共67页美洛昔康MeloxicamMeloxicam是酸性烯醇式52尼美舒利尼美舒利Nimesulidel lNimesulide是是一一新新型型的的非非甾甾体体类抗抗炎炎药，具具有有较高高的的选择性性抑抑制制COX-2作作用用，抗抗炎炎作作用用强而而不不良良反反应较小小。口口服服后后吸吸收收迅迅速速、完完全全。其其血血浆蛋蛋白白结合合率率达达99%，t1/2约2 3h。常常用用于于类风湿湿性性关关节炎炎、骨骨关关节炎炎及及呼呼吸吸道道、耳耳鼻鼻喉喉、软组织和和口口腔腔的的炎炎症症。偶偶有有消消化化系系统的不良反的不良反应，但，但轻微而短微而短暂。第53页/共67页尼美舒利NimesulideNimesulide是一新型53第二节第二节抗痛风药抗痛风药Drugs Used in Goutl l痛痛风（gout）是是体体内内嘌呤呤代代谢紊紊乱乱的的一一种种疾疾病病，由由于于血血中中尿尿酸酸过多多，尿尿酸酸盐沉沉积与与关关节、结缔组织和和肾脏，引引起起粒粒细胞胞浸浸润，引引起起局局部部炎炎症症和疼痛。和疼痛。l l抗抗痛痛风药通通过抑抑制制尿尿酸酸合合成成或或促促进尿尿酸酸排排泄泄而而产生治生治疗作用。作用。l l痛痛风急急性性发作作主主要要采采用用秋秋水水仙仙碱碱和和NSAIDs，慢慢性痛性痛风常常应用用丙磺舒和丙磺舒和别嘌醇醇第54页/共67页第二节抗痛风药DrugsUsedinGout痛风54（一）抑制尿酸生成药（一）抑制尿酸生成药l l别嘌醇（醇（allopurinol，别嘌呤醇）呤醇）l l与次黄与次黄嘌呤和黄呤和黄嘌呤呤竞争黄争黄嘌呤氧化呤氧化酶，从而使尿酸生成减少。从而使尿酸生成减少。第55页/共67页（一）抑制尿酸生成药别嘌醇（allopurinol，别嘌呤55（二）促进尿酸排泄药（二）促进尿酸排泄药l l丙磺舒（丙磺舒（probenecid）l l本本药大大部部分分通通过肾近近球球小小管管主主动分分泌泌，因因脂脂溶溶性性高高易易被被重重吸吸收收，故故可可竞争争性性抑抑制制尿尿酸从酸从肾小管的重吸收，促小管的重吸收，促进尿酸的排泄。尿酸的排泄。l l开开始始应用用时，为避避免免大大量量尿尿酸酸排排泄泄在在泌泌尿尿道形成道形成结晶，碱化尿液和大量晶，碱化尿液和大量饮水。水。第56页/共67页（二）促进尿酸排泄药丙磺舒（probenecid）第56页/56（二）抑制痛风炎症药（二）抑制痛风炎症药l l秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine）l l可可抑抑制制急急性性痛痛风发作作时的的粒粒细胞胞浸浸润，对急急性性痛痛风性性关关节炎炎有有抗抗炎炎、镇痛痛作作用用，可迅速可迅速缓解急性痛解急性痛风发作症状作症状.l l慢性痛慢性痛风患者禁用患者禁用第57页/共67页（二）抑制痛风炎症药秋水仙碱（colchicine）第57页57（二）抑制痛风炎症药（二）抑制痛风炎症药l l急急性性痛痛风发作作时的的治治疗中中,吲哚美美辛辛,双双缕酚酸酚酸,萘普生普生,吡吡罗昔康昔康较为常用常用.第58页/共67页（二）抑制痛风炎症药急性痛风发作时的治疗中,吲哚美辛,双缕酚58复习思考题复习思考题1.简简述解述解述解述解热镇热镇痛抗炎痛抗炎痛抗炎痛抗炎药药的共同作用机制。的共同作用机制。的共同作用机制。的共同作用机制。2.阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的药药理作用与不良反理作用与不良反理作用与不良反理作用与不良反应应有哪些有哪些有哪些有哪些?3.对对乙乙乙乙酰酰氨基酚氨基酚氨基酚氨基酚,布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬,萘萘普生的普生的普生的普生的药药理作用理作用理作用理作用.4.何何何何谓谓COXCOX？1 1型与型与型与型与2 2型的区型的区型的区型的区别别?5.简简述花生四述花生四述花生四述花生四烯烯酸的代酸的代酸的代酸的代谢过谢过程程程程.6.举举例例例例说说明抗痛明抗痛明抗痛明抗痛风药风药的作用机制是什么？的作用机制是什么？的作用机制是什么？的作用机制是什么？第59页/共67页复习思考题简述解热镇痛抗炎药的共同作用机制。第59页/共6759谢谢！祝学祝学习进步！步！第60页/共67页谢谢！祝学习进步！第60页/共67页60解热镇痛抗炎药与抗痛风药全面版课件