药物化学外周神经系统药物课件

第三章第三章外周神经系统药物外周神经系统药物第三章外周神经系统药物1重点药物地西泮地西泮美沙酮美沙酮氯丙嗪氯丙嗪唑吡坦唑吡坦苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平氟哌啶醇氟哌啶醇丙咪嗪丙咪嗪吗啡吗啡喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明氯贝胆碱氯贝胆碱阿托品阿托品阿曲库铵阿曲库铵肾上腺素肾上腺素氯苯那敏氯苯那敏普鲁卡因普鲁卡因利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔硝苯地平硝苯地平胺碘酮胺碘酮卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦硝酸甘油硝酸甘油洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁奥美拉唑奥美拉唑阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚吲哚美辛吲哚美辛双氯芬酸钠双氯芬酸钠布洛芬布洛芬萘普生萘普生环磷酰氨环磷酰氨氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠头孢噻污钠头孢噻污钠红霉素红霉素氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星异烟肼异烟肼甲氧苄啶甲氧苄啶氟康唑氟康唑奥司他韦奥司他韦阿昔洛韦阿昔洛韦齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇丙酸睾酮丙酸睾酮氢化可的松氢化可的松维生素维生素A维生素维生素C重点药物地西泮美沙酮氯丙嗪唑吡坦苯妥英钠卡马西平2第三章第三章外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉局部麻醉药localanestheticslocalanesthetics组胺胺H1H1受体拮抗受体拮抗剂 histamineH1receptorantagonistshistamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激上腺素受体激动剂 adrenergicreceptoragonistsadrenergicreceptoragonists抗胆碱抗胆碱药anticholinergicdrugsanticholinergicdrugs拟胆碱胆碱药cholinergicdrugscholinergicdrugs第三章外周神经系统药物PeripheralNervou3 传入神经传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经传入神经植物神经系统运动神经系统交感神4Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾腺素5o1.拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso一一.概述概述o乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙突触后膜突触后膜药物化学外周神经系统药物课件6药物化学外周神经系统药物课件7o乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢:(:(酯酶水解酯酶水解)乙酰胆碱的生物合成8受体受体分布分布生理功能生理功能激激动剂药物作用物作用拮抗拮抗剂药物作用物作用MM1大大脑皮皮质、海、海马、纹状体、周状体、周围神神经节和分泌腺体和分泌腺体与与传递神神经元的元的兴奋冲冲动有关、有关、调节大大脑的各的各种功能，并种功能，并调节汗腺和汗腺和消化腺体的分泌消化腺体的分泌治治疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗消化道消化道溃疡M2中枢神中枢神经系系统较低低脑区和心区和心脏等周等周围效效应器器组织引起心肌收引起心肌收缩力减弱、力减弱、心率降低、心率降低、传导减慢减慢有可能用于治有可能用于治疗冠冠心病和心心病和心动过速速治治疗心心动徐徐缓性心性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒血管平滑肌舒张、胃、胃肠道和膀胱平滑肌收道和膀胱平滑肌收缩、括括约肌松弛、瞳孔肌松弛、瞳孔缩小、小、腺体分泌增加腺体分泌增加治治疗痉挛性血管病、性血管病、手手术后腹气后腹气胀、尿、尿潴溜潴溜治治疗慢性阻塞性呼慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制抑制钙离子通道离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神神经节释放乙放乙酰胆碱胆碱治治疗早老性痴呆早老性痴呆治治疗高血高血压N2神神经肌肉接肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、9o二.药物o拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂二.药物10o1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂:胆碱受体胆碱受体与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合M-胆碱受体胆碱受体N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)尼古丁尼古丁(Nicotine)M样作用样作用N样作用样作用1.胆碱受体激动剂:胆111.胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱AcetylcholineAcetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱MethacholineMethacholine口腔黏膜干燥症；支口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱CarbacholCarbachol青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱BethanecholBethanechol腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 1.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱12（1）乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用,选择性不高选择性不高.发现过程（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对13（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:14乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥：“五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol Chloride乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和15氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质：1.S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（BethanecholChloride）2.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（高（M3），对心血管系统的作用），对心血管系统的作用几乎无影响几乎无影响氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯162.生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱MuscarineMuscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱PilocarpinePilocarpine青光眼青光眼 槟榔碱榔碱ArecolineArecoline驱绦虫虫药，泻泻药2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱毛17硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质：1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15硝酸毛果云香碱性质：用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳183.选择性M受体亚型激动剂o西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 o呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病 3.选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline19M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂ArecolineM受体亚型的选择性激动剂Arecoline20乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂21水解反应水解反应酶的复活酶的复活可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂22可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂o生物碱类：毒扁豆碱 o季铵类：溴新斯的明可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱23o溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名：溴化：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide溴新斯的明(NeostigmineBromide)24溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现25发现及优化发现及优化26o理化性质理化性质理化性质27o合成路线(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3合成路线(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBr28药物化学外周神经系统药物课件29o作用机制作用机制30o临床用途临床用途o溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱的亲和力比乙酰胆碱更强更强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段时只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解.(可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)药物化学外周神经系统药物课件31溴新斯的明同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 溴新斯的明同型药物溴新斯的明NeostigmineBr32o1.他克林他克林(Tacrine):o氨基丫啶类；对氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症症状有明显改善；状有明显改善；1993年年FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一症的第一个药物个药物.o2.多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻,无肝毒性无肝毒性.1997年批准上市的第二个用于治疗年批准上市的第二个用于治疗AD症的药症的药物物.口服口服1次次/日日,用药方便用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症痴呆症1.他克林(Tacrine):33o3.雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o4.美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate):o前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE；口服；口服1次次/周周(缓释药物缓释药物)3.雷沃斯的明(Rivastigmine):345.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻力等，也可用于儿童脑型麻痹。痹。2000年英国上市年英国上市6.石杉碱甲石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。记忆障碍。1996年我国年我国5.氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。6.石杉碱甲可逆35+Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂+PralidoximeiodidePralidoxim361.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱37硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）:有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph.加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃注意灭菌温度注意灭菌温度4.用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。等。毒性大。1 23456*化学名：化学名：化学名：化学名：-(-(羟甲基羟甲基羟甲基羟甲基)苯苯苯苯乙酸乙酸乙酸乙酸-8-8-甲基甲基甲基甲基-8-8-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环辛酯硫酸盐一水合物辛酯硫酸盐一水合物辛酯硫酸盐一水合物辛酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品123456*化学名：-(羟甲基)苯乙酸-8-38氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2环氧基：脂溶39o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱6-羟基：羟基：1.极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱脑屏障，中枢作用弱2.口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）氢溴酸山莨菪碱6-羟基：用途：感染性40丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。丁溴东莨菪碱1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶41溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光色，并微显绿色荧光溴丙胺太林PropanthelineBromide2.季42M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1434大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。44ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失盐酸多巴酚丁胺：（+）两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病口服1次/日,用药方便.去甲肾上腺素(Norepinephrine):M受体亚型选择性拮抗剂乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。溴新斯的明(NeostigmineBromide)5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂ChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀硫45M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平西平 Pirenzepine 替替仑西平西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替46M受体亚型选择性拮抗剂 奥奥腾折帕折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacinehimbacineM2M2，窦性心性心动过缓，心，心传导阻滞阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕喜巴辛M2，窦性心动过缓47M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin M3，治治疗尿尿频、尿失禁、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacinM受体亚型选择性拮抗剂索利那新达非那新M3，治疗尿频48二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：o神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。o神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：49神经肌肉阻断剂o去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。o非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。神经肌肉阻断剂去极化型（depolarizing）：肌松药与50合成N2胆碱受体拮抗剂o四氢异喹啉类N受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵 o甾类N受体拮抗剂 n泮库溴铵 合成N2胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂51苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate o避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。o非去极化型肌松作用强度高，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate避免了521.对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构2.4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物3.在体内经在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小4.阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构53阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应 阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应b:54阿曲库铵的同型药物o Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。阿曲库铵的同型药物Atracurium分子结构中有4个手性55阿曲库铵的同型药物o多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长效药物；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。两者均较安全。阿曲库铵的同型药物多库氯铵（doxacuriumchlor56泮库溴铵Pancuronium Bromideo结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。o虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。o肌松作用较高，起效时间（46min），持 续 时 间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物 泮库溴铵PancuroniumBromide结构中环A和57具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。1，1-3a，17b-双58泮库溴铵的同型药物维库溴溴铵 vecuronium bromide 罗库溴溴铵 rocuronium bromide 哌库溴溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕瑞帕库溴溴铵 rapacuronium bromide泮库溴铵的同型药物维库溴铵vecuroniumbrom59o第三节第三节肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂oAdrenergic receptor agonists药物化学外周神经系统药物课件60根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体受体受体12心脏效应细胞心脏效应细胞血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛毛发运动平滑肌发运动平滑肌激动剂激动剂（拟似）（拟似）升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（肾上腺素作用的反转（肾上腺素作用的反转adrenalineneversal）降压降压改善微循环改善微循环突触前膜和后膜突触前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压1心脏、肾脏、脑干心脏、肾脏、脑干强心和抗休克强心和抗休克心率失常心率失常高血压，心绞痛高血压，心绞痛2子宫肌、气管子宫肌、气管胃肠道、血管璧胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产反应物质的释放，防止早产3脂肪组织脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体161肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。产生肾上腺素样作用的药物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化学结构分类：按化学结构分类：1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类按作用的受体分类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动肾上腺素能激动 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素62肾上腺素肾上腺素受体对下列受体对下列肾上腺素的反应性肾上腺素的反应性去甲去甲肾上腺素肾上腺素Norepinephrine肾上腺素肾上腺素Adrenaline异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoproterenol 受体：受体：去甲去甲肾上腺素肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 受体受体：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲去甲肾上腺素肾上腺素拟肾上腺素药拟肾上腺素药按其是否与按其是否与 受体受体或或 受体作用分为三类：受体作用分为三类：直接作用药，即肾上腺素激动剂直接作用药，即肾上腺素激动剂间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾63o直接作用药(激动剂)o兴奋1-1-受体受体-升血压抗休克如甲氧明升血压抗休克如甲氧明o兴奋2-2-受体受体-降血压如去甲肾上腺素降血压如去甲肾上腺素o兴奋1-1-受体受体-强心抗休克如多巴酚丁胺强心抗休克如多巴酚丁胺o兴奋2-2-受体受体-平喘防止早产如沙丁胺醇平喘防止早产如沙丁胺醇直接作用药(激动剂)64o药物药物o肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)副肾碱副肾碱化学名化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol药物化学名:65肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:生物合成生物合成:肾上腺素的结构特点:生物合成:66o理化性质理化性质o1.白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末,无臭无臭,味苦味苦.o2.在水中极微溶在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油油和挥发油中不溶和挥发油中不溶3.酸碱性酸碱性:o在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶o在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定o饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应o4.还原性还原性:易氧化易氧化水溶液露置空气及日光中水溶液露置空气及日光中氧化变色氧化变色,可加入抗氧化剂可加入抗氧化剂,避光密闭保存避光密闭保存理化性质水溶液露置空气及日光中氧化变色,可加入抗氧化剂,67药物化学外周神经系统药物课件685.消旋化消旋化R构型构型Adrenaline为左旋体为左旋体,活性比右旋体活性比右旋体12倍倍,消消旋体活性为左旋体的旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制注射剂应注意控制pH.5.消旋化R构型Adrenaline为左旋体,活性比右旋69o体内代谢体内代谢:体内代谢:70o同时兴奋同时兴奋-受体和受体和-受体受体o用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘膜和牙龈出血制止鼻粘膜和牙龈出血.o与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。术部位的出血。临床用途临床用途临床用途71o合成合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CNH3D-(CHOHCOOH)2合成ClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/72o去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine)o去氧肾上腺素去氧肾上腺素o间羟胺间羟胺o天然的肾上腺素受体激动剂的天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为碳为R构型构型,合成药物的活性构型也合成药物的活性构型也应是应是R构型构型.o去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine):兴奋兴奋 -受体用于治疗休受体用于治疗休克和低血压克和低血压去甲肾上腺素(Norepinephrine)兴奋-受体73o甲氧明甲氧明(Methoxamine)多巴胺多巴胺(dopamine)兴奋兴奋 1-受体受体,用于低血压和抗休克用于低血压和抗休克为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋兴奋 -受体和受体和-受体受体,尤其是对心脏的尤其是对心脏的1-受受体的激动作用较强体的激动作用较强异丙肾上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)兴奋兴奋-受体抗休克、强心、平喘受体抗休克、强心、平喘盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride甲氧明(Methoxamine)74o苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基:不受不受COMT的影响的影响,作用时间延长作用时间延长;化合物极性降低化合物极性降低,易进入中枢易进入中枢,产生兴奋作用产生兴奋作用o-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基:不受不受MAO的氧化的氧化,作用时间延长作用时间延长,但但中枢毒性增加中枢毒性增加结构特点结构特点:(与肾上腺素对比与肾上腺素对比)结构特点:(与肾上腺素对比)75o盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱o(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇盐酸盐醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用没有直接作用,只有间接作用只有间接作用,中枢作用较小中枢作用较小,一些复方感冒药一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂中用其作鼻充血减轻剂.沙丁胺醇沙丁胺醇(Salbutamol)选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显,作用持久作用持久;对心脏的对心脏的1-受体激动作用较弱受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.克仑特罗克仑特罗(Clenbuterol)选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,瘦肉精头晕、心悸、瘦肉精头晕、心悸、四肢颤抖、恶心、呕吐四肢颤抖、恶心、呕吐盐酸伪麻黄碱(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐76肾上腺素：肾上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲肾上腺素（酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为），查比旋度应为-10-12盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素：临床（：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺盐酸多巴胺：无手性无手性dopamine*盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺：（：（+）dobutamine*pH4以下以下易易消旋消旋*&肾上腺素：R（-）酒石酸去甲肾上腺素（norepinephr77肾上腺素：肾上腺素：对对和和受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等支气管哮喘等去甲肾上腺素去甲肾上腺素用于各种休克用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等和败血性休克等盐酸多巴胺盐酸多巴胺：为为和和受体激动剂；多巴受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克胺受体激动剂。用于各种类型休克盐酸多巴酚丁胺：盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克心源性抗休克肾上腺素：对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性78硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和不易被酯酶和COMT破坏，口服破坏，口服有效有效1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢用途：用途：2受体激动剂，平喘受体激动剂，平喘芳伯氨基芳伯氨基-重氮化重氮化-偶合反应偶合反应3，5-二氯：不被二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效甲基化，稳定且口服有效侧链手性中心侧链手性中心强效选择性强效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用病和甲亢患者慎用瘦肉精瘦肉精盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和COMT破坏，口服有效1.避光保存用79o第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists药物化学外周神经系统药物课件80组胺组胺:Histamineo化学命名化学命名:4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑o体内活性物质体内活性物质o互变异构体互变异构体:组胺:Histamine化学命名:4(5)-(2-氨81组胺的生物合成组胺的生物合成:o组胺酸脱羧组胺酸脱羧组氨酸脱羧酶组氨酸脱羧酶组胺的生物合成:组胺酸脱羧82组胺组胺贮存在肥大细胞中贮存在肥大细胞中外界刺激（毒素水解酶食物化学品）外界刺激（毒素水解酶食物化学品）释放到细胞间液释放到细胞间液H1受体受体H2受体受体H3受体受体组胺的简介组胺的简介组胺贮存在肥大细胞中外界刺激（毒素水解酶食物化学品）释83支气管和胃肠道平滑肌收支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难滑肌痉挛，呼吸困难毛细血管扩张，管壁通透性毛细血管扩张，管壁通透性增加、水肿增加、水肿、痒痒、变态反应变态反应荨麻疹、荨麻疹、枯草热、风疹热、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘皮肤潮红、哮喘H1受体受体支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困84H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途oo主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病疾病H受体拮抗剂的临床用途主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过85胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡H2受体受体胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡H2受86H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途oo主要用于胃和十二指肠溃疡主要用于胃和十二指肠溃疡H受体拮抗剂的临床用途主要用于胃和十二指肠溃疡87中枢神经系统中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等惊厥抽搐等H3受体受体中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知88按作用环节抗组胺药物可分为按作用环节抗组胺药物可分为:o组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂o阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药o受体拮抗剂直接受体拮抗剂直接组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂间接间接按作用环节抗组胺药物可分为:组胺酸脱羧酶抑制剂间接89哌罗克生哌罗克生对吸入组胺引起的支对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用气管痉挛有保护作用开发开发H1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代抗组胺药第一代抗组胺药第二代抗组胺第二代抗组胺药药中枢抑制镇静副作用中枢抑制镇静副作用选择性差选择性差非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂1981年年H1拮抗剂的发现拮抗剂的发现哌罗克生对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用开发H1受体拮抗90目前临床应用的目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类成六类亲脂性芳环部分亲脂性芳环部分乙二胺类乙二胺类氨基醚类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类丙胺类、哌啶类、三环类目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类亲脂性芳91H1受体拮抗剂代表药物受体拮抗剂代表药物:1.氨基醚类：苯海拉明氨基醚类：苯海拉明2.乙二胺类：曲吡那敏乙二胺类：曲吡那敏3.丙胺类丙胺类:马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏4.三环类三环类:盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶5.哌啶类哌啶类：阿司咪唑：阿司咪唑H1受体拮抗剂代表药物:1.氨基醚类：苯海拉明92一、一、盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochlorideo氨基醚类抗组胺药氨基醚类抗组胺药o适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病o对中枢神经系统有较强的抑制作用对中枢神经系统有较强的抑制作用一、盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydro93而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。呫诺美林Xanomeline（M1）受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺a:Hofmann消除反应b:酯水解反应阻断组胺释放的抗组胺药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂对中枢神经系统有较强的抑制作用盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克泮库溴铵PancuroniumBromide丙胺类、哌啶类、三环类麻醉作用较强，为普鲁卡因的2倍，穿透力强，起效快治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大拟胆碱药CholinergicDrugs二、盐酸曲吡那敏二、盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochlorideo乙二胺类抗组胺药乙二胺类抗组胺药oH1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗抗M胆碱和镇静作用。胆碱和镇静作用。而后者起效快（24min），维持短（1218min），为94西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）2-4-(4-氯苯基氯苯基)-苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐西替利嗪（仙特明）2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-95作用及临床用途作用及临床用途oCetirizine选择性作用于选择性作用于H1受体，作用强而持久，受体，作用强而持久，对对M胆碱受体和胆碱受体和5-HT受体的作用极小。受体的作用极小。oCetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。o临床用作抗过敏药临床用作抗过敏药作用及临床用途96三、马来酸氯苯那敏三、马来酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)o又名：扑尔敏又名：扑尔敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐二酸盐三、马来酸氯苯那敏:(ChlorphenamineMal97理化性质理化性质:1.白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性有升华性2.在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶3.其其1%水溶液水溶液pH为为4.05.0理化性质:白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性982.鉴别反应鉴别反应:oChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试与枸橼酸醋酐试液液水浴加热水浴加热显红紫色显红紫色此为叔胺类反应此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应均有此反应oChlorphenamineMaleate与高锰酸钾的稀与高锰酸钾的稀硫酸试液反应硫酸试液反应红色消失红色消失高锰酸钾与马来酸反应高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色高锰酸钾的红色褪色,马来马来酸生产二羟基丁二酸酸生产二羟基丁二酸2.鉴别反应:ChlorphenamineMaleate99体内代谢体内代谢:o口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久o主要代谢物主要代谢物:*N-去一甲基去一甲基N-去二甲基去二甲基N-氧化氧化*马来酸马来酸酒石酸酒石酸(羟化羟化)体内代谢:口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久100临床用途临床用途:oChlorphenamineMaleate是一种较强是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿儿o临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病种过敏性疾病o副作用：嗜睡、口渴、多尿副作用：嗜睡、口渴、多尿临床用途:ChlorphenamineMaleate是一种101合成合成Chlorphenamine Maleate合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HCl1.102四、四、盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶盐酸盐哌啶盐酸盐倍半水合物倍半水合物四、盐酸赛庚啶CyproheptadineHydroc103临床用途临床用途:oCyproheptadine为三环类抗组胺药为三环类抗组胺药oCyproheptadine具有较强的具有较强的H1受体拮受体拮抗作用抗作用(对外周对外周H1受体选择性较高受体选择性较高)，并具，并具有轻、中度的抗有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用o临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病它过敏性疾病o由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加的作用，服用一定时间后可见体重增加临床用途:104氯雷他定氯雷他定Loratadineo对外周对外周H1受体有受体有很高的亲和力，很高的亲和力，而对中枢而对中枢H1受体受体的作用却很低的作用却很低氯雷他定Loratadine对外周H1受体有很高的亲和力，105五、阿司咪唑五、阿司咪唑哌啶类药物哌啶类药物又名：息斯敏又名：息斯敏五、阿司咪唑哌啶类药物106作用特点作用特点:o1983年上市年上市o哌啶类选择性外周哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广受体拮抗剂，曾是广泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用o但有心脏毒性，但有心脏毒性，1999年由年由FDA决定撤出决定撤出o该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎季节性过敏性鼻炎作用特点:1983年上市107o抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键两个碳原子键合后合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受受体拮体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（几何异构体：反式（E）活性比顺式（）活性比顺式（Z）大）大抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有108o抗组胺药副作用抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用抗组胺药临床应用转氨酶升高转氨酶升高皮疹皮疹体重增加体重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癫痫癫痫过敏性休克过敏性休克发音不清发音不清o以以80年代为界限：年代为界限：o第一代嗜睡：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪、西替利嗪o第三代：第三代：咪唑斯汀，咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用质的双重作用 o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康咪唑类（酮康唑）唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应抗真菌药合用时更易发生不良反应抗组胺药副作用抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一109 第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics Local Anesthetics第五节局部麻醉药Local110全身麻醉药和局部麻醉药o麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。o全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。o局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。111局部麻醉药o以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。o还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。o构效关系不明显。o局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为112局部麻醉药分类局部麻醉药分类1.芳酸酯类芳酸酯类:盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡、丁卡因、布他卡因因2.酰胺类酰胺类:盐酸利多卡因盐酸利多卡因、吡咯卡因、吡咯卡因3.氨基酮类氨基酮类:盐酸盐酸达克罗宁达克罗宁4.氨基醚：普拉莫辛氨基醚：普拉莫辛5.氨基甲酸酯类：卡比佐卡因氨基甲酸酯类：卡比佐卡因6.其他类：脒类、醇类、酚类其他类：脒类、醇类、酚类局部麻醉药分类芳酸酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因113典型药物典型药物o(一一)酯类局麻药酯类局麻药o共同的结构共同的结构:构成酯的两个部分构成酯的两个部分芳香酸芳香酸胺基醇胺基醇典型药物(一)酯类局麻药114盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)o化学名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-(二乙