药物化学版抗肿瘤药课件

第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agentso肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块肿块o肿瘤：肿瘤：良性肿瘤良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织组织(不转移不转移)恶性肿瘤恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织织(转移转移)，潜在的危险大，潜在的危险大o治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗化疗)第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents1抗肿瘤药分类根据作用靶点o直接作用于DNA生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂o干扰DNA合成的药物抗代谢药物o作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成某些天然活性成分抗肿瘤药分类根据作用靶点直接作用于DNA2按其作用原理和来源可分为：按其作用原理和来源可分为：o生物烷化剂生物烷化剂o抗代谢物抗代谢物o抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素o抗肿瘤植物有效成分抗肿瘤植物有效成分o抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物按其作用原理和来源可分为：生物烷化剂31.生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating Agentso生物烷化剂又称烷化剂生物烷化剂又称烷化剂o为一类使用最早的抗肿瘤药为一类使用最早的抗肿瘤药1.生物烷化剂BioalkylatingAgents生4生物烷化剂定义生物烷化剂定义o在体内能形成在体内能形成碳正离子碳正离子中间体或其它具有活中间体或其它具有活泼的泼的亲电性亲电性基团的化合物基团的化合物o与生物大分子与生物大分子(如如DNA、RNA或某些重要或某些重要的酶类的酶类)中中含有丰富电子含有丰富电子的基团的基团o如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等o进行亲电反应进行亲电反应共价结合共价结合，干扰，干扰DNA分子的分子的复制与转录复制与转录o抑制其生长抑制其生长生物烷化剂定义在体内能形成碳正离子中间体或其它具有活泼的亲电5不良反应不良反应o生物烷化剂生物烷化剂属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物o选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用制作用n骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等o毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用等严重的副作用o还具有耐药性还具有耐药性不良反应生物烷化剂属于细胞毒类药物6生物烷化剂分类生物烷化剂分类按化学结构分为：按化学结构分为：o氮芥类氮芥类盐酸盐酸氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法仑、美法仑、氮甲氮甲o乙撑亚胺类乙撑亚胺类塞替哌塞替哌o甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类白消安白消安o亚硝基脲类亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀o金属铂类配合物金属铂类配合物:顺铂卡卡铂o三嗪和肼类三嗪和肼类:生物烷化剂分类按化学结构分为：7一、一、氮芥氮芥o烷基化部分：双烷基化部分：双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基o抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基o载体部分载体部分:o改变可以改善药物在体内的吸收、分布改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质等药代动力学性质o提高选择性、改变抗肿瘤活性提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性毒性)一、氮芥烷基化部分：双(-氯乙基)氨基8发现发现o第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥硫芥)o是一种毒气是一种毒气o后来发现芥子气对淋巴癌有效后来发现芥子气对淋巴癌有效o但对人的毒性太大但对人的毒性太大o于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物发现第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)9分分类类o脂肪氮芥：脂肪氮芥：盐酸氮芥酸氮芥o芳香氮芥：芳香氮芥：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥o氨基酸氮芥：氨基酸氮芥：美法美法仑、氮甲、氮甲o杂环氮芥：杂环氮芥：环磷磷酰胺胺o甾体氮芥：甾体氮芥：泼尼尼莫司汀尼尼莫司汀分类脂肪氮芥：盐酸氮芥10脂肪类氮芥作用原理脂肪类氮芥作用原理(SN2)o形成乙撑亚胺离子形成乙撑亚胺离子亲电性的强烷化剂亲电性的强烷化剂极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用脂肪类氮芥作用原理(SN2)形成乙撑亚胺离子亲电性的强烷化11芳香类氮芥作用原理芳香类氮芥作用原理(SN1)o氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云氮原子上的电子云密度减少密度减少,氮原子的碱性降低氮原子的碱性降低.o不能形成稳定的乙撑亚胺离子不能形成稳定的乙撑亚胺离子,而是形成碳正离子中间而是形成碳正离子中间体体,再与亲核中心作用再与亲核中心作用.芳香类氮芥作用原理(SN1)氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用121.盐酸氮芥盐酸氮芥ChlormethineHydrochlorideoN-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐1.盐酸氮芥ChlormethineHydroch13理化性质：理化性质：o有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性o在水溶液中不稳定，在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活以上分解失活o水溶液在水溶液在pH35时稳定时稳定理化性质：有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性14作用及临床用途作用及临床用途o盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病o强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广瘤谱广o选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大o不能口服，注射剂不能口服，注射剂pH需保持在需保持在3.05.0作用及临床用途盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病15结构改造结构改造(降低降低N电子云密度电子云密度)o氮原子引入氧：氧氮芥氮原子引入氧：氧氮芥oR进行变换进行变换o同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性结构改造(降低N电子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥162.苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥o芳香氮芥芳香氮芥o当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好时效果最好o主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐其钠盐2.苯丁酸氮芥芳香氮芥173.氮甲氮甲(Formylmerphalan):（)-N-甲酰基甲酰基-对对-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基苯丙氨酸苯丙氨酸3.氮甲(Formylmerphalan):（)-N-甲18结构特点结构特点o烷基化部分烷基化部分:氮芥氮芥o载体部分：甲酰化的苯丙氨酸载体部分：甲酰化的苯丙氨酸结构特点烷基化部分:氮芥19临床用途临床用途o对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细胞瘤的疗效较为显著o对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效o可口服可口服临床用途对精原细胞瘤的疗效较为显著204.环磷酰胺环磷酰胺CyclophosphamideoPN,N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环磷杂环己烷己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物oN,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine2-oxidemonohydrateo又名：癌得星又名：癌得星134.环磷酰胺CyclophosphamidePN21结构特点结构特点o在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯内酯1-氧氧-3-氮氮-2-磷磷杂环己烷杂环己烷N,N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基内磷酰胺基内磷酰胺基磷酰胺基磷酰胺基水合物水合物结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯1-氧22理化性质理化性质o一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化，失去结晶水后即液化o在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解理化性质一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后23稳定性稳定性o水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用期内使用o水溶液水溶液(2%)在在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用加热时更易分解，而失去生物烷化作用+稳定性水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用+24合成合成POCl3,PyridineH2NCH2CH2CH2OH25体内代谢：体内代谢：o环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用作用o前药前药o活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏体内代谢：环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用26无毒无毒无毒无毒酶促反应酶促反应非酶促反应非酶促反应无毒无毒酶促反应非酶促反应27临床用途临床用途o本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广o主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效o毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小o膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关临床用途本品的抗瘤谱较广28二二.乙烯亚胺类乙烯亚胺类:o乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体间体o基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物的化合物二.乙烯亚胺类:乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体29塞替哌塞替哌(Thiotepa)o1,1,1-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶塞替哌(Thiotepa)1,1,1-硫次膦基三氮丙啶30结构特点结构特点结构特点31临床用途临床用途o塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌癌、膀胱癌和消化道癌o塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物o可直接注射入膀胱，效果最好可直接注射入膀胱，效果最好临床用途塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消32卡莫司汀卡莫司汀Carmustine 1,3-双双(2-氯乙基氯乙基)-1-亚硝基脲亚硝基脲又名卡氮芥，又名卡氮芥，BCNU三三.亚硝基脲类亚硝基脲类:卡莫司汀Carmustine1,3-双(2-氯乙基)-133临床用途临床用途o卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中入脑脊液中o临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗o与其它抗肿瘤药合用可增效与其它抗肿瘤药合用可增效o主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制临床用途卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中34四四.甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类:四.甲磺酸酯及多元醇类:35白消安白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰又名：马利兰白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯36临床用途临床用途o非氮芥类烷化剂非氮芥类烷化剂o口服吸收良好口服吸收良好o白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗其治疗效果优于放射治疗o主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制o代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积临床用途非氮芥类烷化剂37五五.金属铂类配合物金属铂类配合物:o1.顺铂顺铂:o2.卡铂卡铂:五.金属铂类配合物:1.顺铂:381.顺铂顺铂:o(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂o治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物o顺式有效，反式无效顺式有效，反式无效1.顺铂:(Z)-二氨二氯铂392.卡铂卡铂:o顺二氨络顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸环丁烷二羧酸)铂铂o抗瘤谱与顺铂类似抗瘤谱与顺铂类似2.卡铂:顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂40o2.抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agents2.抗代谢药物AntimetabolicAgen41o作用原理作用原理：通过抑制：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。o抗瘤作用抗瘤作用：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。o抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的改变。利用生物电子等排原理，以改变。利用生物电子等排原理，以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O，NH2或或SH代替代替OH等等o分类分类：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物作用原理：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶42一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂:o尿嘧啶尿嘧啶U胞嘧啶胞嘧啶C胸腺嘧啶胸腺嘧啶T嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂:尿嘧啶衍生尿嘧啶衍生剂剂、胞嘧啶衍生、胞嘧啶衍生剂剂一、嘧啶拮抗剂:尿嘧啶U胞嘧啶C胸腺嘧啶T嘧啶拮抗剂:431.氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil 5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione简称：简称：5-FU1.氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,44结构特点结构特点o尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物n尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快o由电子等排的原理由电子等排的原理n以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子n以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好结构特点尿嘧啶衍生物45理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶或结晶性粉末。白色或类白色结晶或结晶性粉末。o略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。o可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液理化性质1.性状:462、稳定性、稳定性o在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定液中不稳定6-磺酸基尿嘧啶强碱2-氟-3-脲丙烯酸氟丙醛酸2、稳定性在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定647合成合成KFHCOOC2H5CH3ONaCH3OHHCl/48作用机制作用机制o胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂o氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等oC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解o分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物作用机制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂49药物化学版抗肿瘤药课件50临床应用临床应用o5-FU的抗瘤谱广的抗瘤谱广o对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效o对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效部癌等有效o是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物临床应用5-FU的抗瘤谱广51o作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低Fluorouracil的前药替加氟替加氟 双呋氟尿嘧双呋氟尿嘧啶啶作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低F52Fluorouracil的前药o卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。o去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。Fluorouracil的前药卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，532.盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐嘧啶酮盐酸盐2.盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydroch54结构特点结构特点结构特点55吸收及代谢吸收及代谢o本品口服吸收差本品口服吸收差o静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷糖胞苷吸收及代谢本品口服吸收差56临床用途临床用途o盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入多聚酶、少量掺入DNA，阻止，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。o主要用于治疗急性粒细胞白血病主要用于治疗急性粒细胞白血病o与其它抗肿瘤药合用可提高疗效与其它抗肿瘤药合用可提高疗效临床用途盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制D57二二.嘌呤抗代谢物嘌呤抗代谢物:o腺嘌呤与鸟嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与与RNA的重要组分的重要组分o次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体o嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤腺嘌呤A鸟嘌呤鸟嘌呤G二.嘌呤抗代谢物:腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与RNA的重要组58巯嘌呤巯嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物简称：简称：6-MP巯嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巯醇一水合物59结构特点结构特点结构特点60体内代谢体内代谢o6-MP在体内氧化后在体内氧化后,产生产生6-巯基尿巯基尿酸酸,再结合排泄再结合排泄.体内代谢6-MP在体内氧化后,产生6-巯基尿酸,再结合61临床用途临床用途o6-MP用于治疗各种急性白血病用于治疗各种急性白血病o对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效临床用途6-MP用于治疗各种急性白血病62三三.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂o叶酸叶酸o是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药重要因子，临床用于抗贫血药o叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病于缓解急性白血病三.叶酸拮抗剂叶酸63甲氨蝶呤甲氨蝶呤oL-(+)-N-4-(2,4-二氨基二氨基-6-蝶啶基蝶啶基)甲基甲基甲甲氨基氨基苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸o简称为简称为MTX，146甲氨蝶呤L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶64结构特点结构特点结构特点65作用作用o拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强叶酸强1千倍千倍o几乎为不可逆地结合几乎为不可逆地结合二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶叶酸辅酶FDNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子原子二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶作用拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强1千倍二氢叶66临床用途临床用途oMTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效宫颈癌，消化道癌等有效o大剂量引起中毒用亚叶酸钙大剂量引起中毒用亚叶酸钙(可提供四氢叶可提供四氢叶酸酸)解救解救临床用途MTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄673.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素来源：来源：o微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质作用机理：作用机理：o直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板的功能。，干扰模板的功能。分类：分类：o多肽类抗生素、蒽醌类抗生素多肽类抗生素、蒽醌类抗生素3.抗肿瘤抗生素来源：68一一.多肽类多肽类:1.放线菌素放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等多肽类:1.放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、692.博来霉素博来霉素又名：争光霉素又名：争光霉素主要用于主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌2.博来霉素又名：争光霉素70二二.蒽醌类蒽醌类:1.多柔比星多柔比星o又称阿霉素又称阿霉素o是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤二.蒽醌类:1.多柔比星又称阿霉素712.盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性非淋巴细胞白血病复发非淋巴细胞白血病复发2.盐酸米托蒽醌用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份724.抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物o一、喜树碱类一、喜树碱类 羟喜树碱羟喜树碱 o二、鬼臼生物碱二、鬼臼生物碱o三、长春碱类三、长春碱类 硫酸长春碱硫酸长春碱长春新碱长春新碱o四、紫杉烷类四、紫杉烷类 紫杉醇紫杉醇4.抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物一、喜树碱类羟喜731.羟喜树碱羟喜树碱:o内酯生物碱内酯生物碱o对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效恶性肿瘤有较好的疗效1.羟喜树碱:内酯生物碱742.硫酸长春碱硫酸长春碱2.硫酸长春碱753.长春新碱长春新碱o对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效3.长春新碱对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效764.紫杉醇紫杉醇o商品名泰素商品名泰素o对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出4.紫杉醇商品名泰素77第五节第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物肿瘤治疗的新靶点及其药物new targets and the related drugs第五节肿瘤治疗的新靶点及其药物newtargetsan78一、肿瘤细胞信号传导一、肿瘤细胞信号传导其他信号蛋白激酶C蛋白酪氨酸激酶抑制剂791.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。o尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。伊马替尼伊马替尼尼罗替尼尼罗替尼1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）是人类第801.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。o吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。达沙替尼达沙替尼吉非吉非替尼替尼1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）适用于811.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。o吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。达沙替尼达沙替尼吉非吉非替尼替尼1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）适用于822.蛋白激酶C抑制剂o蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶，属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。o是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。oPKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。o其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。2.蛋白激酶C抑制剂蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依833.其他信号转导靶分子o磷脂酰肌醇激酶o丝裂原活化蛋白激酶o法尼基转移酶o细胞周期调控因子o核转录因子NF-kBo通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。3.其他信号转导靶分子磷脂酰肌醇激酶84二、肿瘤血管生长抑制剂o肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。o抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。o大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。二、肿瘤血管生长抑制剂肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供85二、肿瘤血管生长抑制剂外源性血管生成抑制剂内源性血管生成抑制因子以VEGF为靶点的抗肿瘤血管药物舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼口服多靶点EGFR-TK抑制剂口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应二、肿瘤血管生长抑制剂外源性血管生成抑制剂内源性血管生成抑制86三、反义核苷酸o反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。o其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。o反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。o通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。o福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。三、反义核苷酸反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物87