药物化学-第二章-中枢神经系统药物-第五节-镇痛药课件

第五节第五节 镇痛药镇痛药 Analgesics第五节 镇痛药1疼痛疼痛n作用于身体的伤害性刺激作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反在脑内的反映映 n保护性警觉机能保护性警觉机能 n许多疾病的常见症状许多疾病的常见症状 疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 2疼痛疼痛n剧烈疼痛使病人感觉痛苦剧烈疼痛使病人感觉痛苦 n引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命致休克而危及生命 疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦 3镇痛药镇痛药n对痛觉中枢有选择性对痛觉中枢有选择性抑制抑制作用，使作用，使疼痛减轻或消除的药物疼痛减轻或消除的药物镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物4麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药nNarcotic AnalgesicsNarcotic Analgesicsn麻醉作用及成瘾性麻醉作用及成瘾性 n联合国国际麻醉药品管理局列为管制药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物物 n毒品（吗啡、可卡因、大麻）毒品（吗啡、可卡因、大麻）麻醉性镇痛药Narcotic Analgesics5珍爱生命，远离毒品珍爱生命，远离毒品n毒品可刺激大脑皮层产生毒品可刺激大脑皮层产生欣快欣快感感及视、听、触等幻觉及视、听、触等幻觉 n用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒毒瘾瘾”n大剂量使用则可刺激脊髓，造大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起引起呼吸衰竭呼吸衰竭而而死亡死亡珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等6作用分类作用分类n阿片受体阿片受体激动剂激动剂 n阿片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂（混合型激动（混合型激动-拮抗拮抗剂）剂）n阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂 作用分类阿片受体激动剂 7来源分类来源分类n吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药）吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药）n合成镇痛药合成镇痛药n内源性镇痛物质内源性镇痛物质来源分类吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药）8主要学习内容n盐酸吗啡盐酸吗啡n盐酸美沙酮盐酸美沙酮主要学习内容盐酸吗啡9药物化学-第二章-中枢神经系统药物-第五节-镇痛药课件10一、吗啡及其结构改造产物一、吗啡及其结构改造产物n盐酸吗啡盐酸吗啡一、吗啡及其结构改造产物盐酸吗啡11吗啡结构的其它写法吗啡结构的其它写法吗啡结构的其它写法12吗啡Morphine吗啡Morphine13结构特点结构特点n部分氢化菲核(phenanthrene)五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈整个分子呈T T型型 结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组14化学名n17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐 三水合物化学名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃15来源来源n罂粟科（罂粟科（papaveraccaepapaveraccae）植物）植物罂粟罂粟 n阿片中至少含有阿片中至少含有2525种生物碱种生物碱 来源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 16发展-Timeline19001804从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品MorphineMorphine1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型发展-Timeline19001804从阿片中提取分离得到纯17理化性质理化性质n1 1，酸碱性，酸碱性n2 2，还原性，还原性n3 3，脱水及分子重排，脱水及分子重排 n4 4，鉴别反应，鉴别反应理化性质1，酸碱性18理化性质酸碱性理化性质酸碱性nMorphineMorphine为两性物质为两性物质npKa(HA)9.9pKa(HA)9.9npKa(HBpKa(HB+)8.0)8.0理化性质酸碱性Morphine为两性物质19碱性碱性n叔氮原子呈碱性，叔氮原子呈碱性，pKa(HB pKa(HB+)8.0)8.0 碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 20酸性酸性n3 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 nKa 1.410Ka 1.410-10-10，pKa 9.9 pKa 9.9酸性3位酚羟基显弱酸性 21理化性质还原性理化性质还原性n含酚及氮杂环含酚及氮杂环nMorphineMorphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 理化性质还原性含酚及氮杂环22氧化产物氧化产物npH4最稳定，注射液最稳定，注射液pH35n充充N2,加焦亚硫酸钠等抗氧剂加焦亚硫酸钠等抗氧剂氧化产物pH4最稳定，注射液pH3523理化性质鉴别反应理化性质鉴别反应n颜色反应，颜色反应，为各国药典的法定鉴别方法为各国药典的法定鉴别方法n与中性三氯化铁试液反应显蓝色与中性三氯化铁试液反应显蓝色n与甲醛硫酸反应显蓝紫色（与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis反应）反应）n与与钼钼硫硫酸酸试试液液反反应应呈呈紫紫色色，继继变变为为蓝蓝色色，最最后后变为绿色（变为绿色（Frohde反应）反应）理化性质鉴别反应颜色反应，为各国药典的法定鉴别方法24理化性质鉴别反应理化性质鉴别反应n本本品品加加入入稀稀硫硫酸酸、碘碘酸酸钾钾，则则碘碘被被还还原原而而析析出出（棕棕色色），加加氨氨水水变变黑黑色色，可待因无此反应可待因无此反应理化性质鉴别反应本品加入稀硫酸、碘酸钾，则碘被还原而析出（25理化性质脱水反应理化性质脱水反应n与与盐盐酸酸或或磷磷酸酸加加热热，经经脱脱水水，重重排排成成阿阿扑吗啡扑吗啡n临床上用作催吐剂临床上用作催吐剂理化性质脱水反应与盐酸或磷酸加热，经脱水，重排成阿扑吗啡26阿朴吗啡的性质阿朴吗啡的性质 n具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 n可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色n利用此性质可检查吗啡中有无阿朴吗啡阿朴吗啡的性质 具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 27理化性质与亚硝酸反应理化性质与亚硝酸反应n与与亚亚硝硝酸酸反反应应，生生成成喹喹尼尼特特洛洛和和2亚亚硝硝基基吗吗啡啡混混和和物物，加加氨氨水水显显红红棕棕色色，利利用用此此反反应应可检查可待因中混入少量的吗啡可检查可待因中混入少量的吗啡理化性质与亚硝酸反应与亚硝酸反应，生成喹尼特洛和2亚硝基28吸收与代谢吸收与代谢n口服后，在胃肠道易吸收，但肝脏的首口服后，在胃肠道易吸收，但肝脏的首过效应显著，生物利用度低过效应显著，生物利用度低n常用皮下或肌肉注射常用皮下或肌肉注射n在肝脏，在肝脏，60%70%的的Morphine通通过过3位或位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，后位羟基与葡萄糖醛酸结合，后者被认为是者被认为是Morphine产生镇痛作用的产生镇痛作用的形式形式吸收与代谢口服后，在胃肠道易吸收，但肝脏的首过效应显著，生物29代谢代谢n代谢还可脱代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡甲基为去甲基吗啡n去甲基吗啡的活性低、毒性大去甲基吗啡的活性低、毒性大n20%以游离的形式自肾脏排出以游离的形式自肾脏排出代谢代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡30临床应用临床应用nMorphineMorphine作用阿片受体作用阿片受体n抑制剧烈疼痛或麻醉前给药抑制剧烈疼痛或麻醉前给药n成瘾性及呼吸抑制成瘾性及呼吸抑制n肠肠道道中中存存在在有有阿阿片片受受体体，故故MorphineMorphine还还能产生便秘的不良反应能产生便秘的不良反应 临床应用Morphine作用阿片受体31吗啡结构改造后的药物吗啡结构改造后的药物n将将3位羟基成醚得可待因位羟基成醚得可待因Codeinen用其磷酸盐用其磷酸盐吗啡结构改造后的药物将3位羟基成醚得可待因Codeine32吗啡结构改造后的药物吗啡结构改造后的药物n将将3、6位羟基成酯得海洛因位羟基成酯得海洛因Heroin吗啡结构改造后的药物将3、6位羟基成酯得海洛因Heroin33吗啡结构改造后的药物吗啡结构改造后的药物n将将7、8位双键还原，位双键还原，6-OH氧化氧化n氢吗啡酮氢吗啡酮Hydromorphone吗啡结构改造后的药物将7、8位双键还原，6-OH氧化34吗啡结构改造后的药物吗啡结构改造后的药物n将将7、8位双键还原位双键还原,引入引入7-R,6-OH成醚，成醚，6及及14位之间引入双键位之间引入双键n埃托啡埃托啡Etorphine吗啡结构改造后的药物将7、8位双键还原,引入7-R,6-OH35埃托啡埃托啡n动物中镇痛效力为吗啡的一千一万倍，动物中镇痛效力为吗啡的一千一万倍，人体为人体为200倍倍n用于大动物得捕捉用于大动物得捕捉n对阿片受体有高亲和力对阿片受体有高亲和力n阿片受体功能重要工具药物阿片受体功能重要工具药物埃托啡动物中镇痛效力为吗啡的一千一万倍，人体为200倍36吗啡结构改造后的药物吗啡结构改造后的药物n将将6-OH氧化，引入氧化，引入14-OH，7、8位双键还位双键还原，原，N-CH3改为改为N-CH2-CH=CH2n纳洛酮纳洛酮Naloxone吗啡结构改造后的药物将6-OH氧化，引入14-OH，7、8位37纳洛酮纳洛酮作用作用n阿片受体阿片受体纯拮抗剂纯拮抗剂 纳洛酮作用阿片受体纯拮抗剂 38二、合成类镇痛药二、合成类镇痛药n对吗啡结构中的五个环进行开环和去环的对吗啡结构中的五个环进行开环和去环的改造改造n苯基哌啶类、开链氨基酮类、吗啡烃类、苯基哌啶类、开链氨基酮类、吗啡烃类、苯吗喃类及其它类等苯吗喃类及其它类等n镇痛作用与成瘾性镇痛作用与成瘾性二、合成类镇痛药对吗啡结构中的五个环进行开环和去环的改造39盐酸美沙酮盐酸美沙酮nMethadone hydrochlorideMethadone hydrochloriden盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮酮或盐酸芬那酮盐酸美沙酮Methadone hydrochloride40结构特点结构特点n开链氨基酮类化合物开链氨基酮类化合物 n具与具与MorphineMorphine的哌啶环的哌啶环(D)(D)相似构象相似构象 n羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 n与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 结构特点开链氨基酮类化合物 41旋光性旋光性n镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145-145）右右旋体旋体 n用外消旋体用外消旋体 旋光性镇痛活性：左旋体（-145）右旋体 42化学名化学名n4，4-二二苯苯基基-6-二二甲甲氨氨基基-3-庚庚酮酮盐盐酸酸盐盐n6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride化学名4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐43理化性质氧化理化性质氧化n游游离离碱碱的的有有机机溶溶液液在在30贮贮存存时时，形形成成Methadone的的N-氧化物氧化物理化性质氧化游离碱的有机溶液在30贮存时，形成Metha44理化性质鉴别反应理化性质鉴别反应n本本品品水水溶溶液液遇遇常常见见生生物物碱碱试试剂剂，能能生生成成沉淀沉淀n如与苦酮酸产生沉淀如与苦酮酸产生沉淀n与与甲甲基基橙橙试试液液亦亦可可产产生生黄黄色色的的盐盐 （11）沉淀）沉淀理化性质鉴别反应本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀45理化性质发生分解理化性质发生分解n本本品品水水溶溶液液光光照照射射部部分分分分解解，溶溶液液变变成成棕色，棕色，pH值发生改变，旋光度降低值发生改变，旋光度降低理化性质发生分解本品水溶液光照射部分分解，溶液变成棕色，p46体内代谢体内代谢n体内主要代谢途径体内主要代谢途径n N-氧化氧化nN-去甲基化去甲基化n苯环羟化苯环羟化n羰基氧化、还原反应羰基氧化、还原反应体内代谢体内主要代谢途径47代谢代谢代谢48作用特点及临床应用作用特点及临床应用n阿片受体激动剂，镇痛效果比阿片受体激动剂，镇痛效果比nMorphine、度冷丁强、度冷丁强n其左旋体镇痛作用其左旋体镇痛作用20倍于右旋体倍于右旋体n适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛n还有显著镇咳作用还有显著镇咳作用作用特点及临床应用阿片受体激动剂，镇痛效果比49作用特点及临床应用作用特点及临床应用n毒性较大毒性较大n有效剂量与中毒剂量比较接近有效剂量与中毒剂量比较接近n成瘾性较小成瘾性较小n临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）疗（脱瘾疗法）作用特点及临床应用毒性较大50同类药物哌替啶同类药物哌替啶n盐酸哌替啶盐酸哌替啶Pethidine HydrochloridePethidine Hydrochloriden杜冷丁（杜冷丁（DolantinDolantin）n苯基哌啶类苯基哌啶类同类药物哌替啶盐酸哌替啶Pethidine Hydroc51结构特点结构特点n相当于相当于Morphine AMorphine A、D D环类似物环类似物 结构特点相当于Morphine A、D环类似物 52临床作用临床作用n 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 n剧烈疼痛的止痛剧烈疼痛的止痛 n镇痛活性仅为镇痛活性仅为MorphineMorphine的的1/10 1/10 临床作用阿片受体激动剂 53哌替啶衍生物-芬太尼Fentanyln氮原子上基团改变氮原子上基团改变n酯基的改变酯基的改变n环上取代基的引入环上取代基的引入 安那度尔安那度尔芬太尼芬太尼镇痛作用为吗啡的50倍哌替啶衍生物-芬太尼Fentanyl氮原子上基团改变安那度尔54哌替啶衍生物-安那度尔体镇痛作用为吗啡的2倍体镇痛效力为体的6倍哌替啶衍生物-安那度尔体镇痛作用为吗啡的2倍55同类药物左吗喃同类药物左吗喃nLevorphanol，Levorphenn左啡烷左啡烷n吗啡烃类吗啡烃类n镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的4倍倍同类药物左吗喃Levorphanol，Levorphen56同类药物喷他左辛同类药物喷他左辛nPentazocine 镇痛新镇痛新n苯吗喃类三环（ABD）化合物 n非成瘾性阿片类合成镇痛药n除去除去Morphine结构中结构中4、5位氧桥，并将位氧桥，并将C环开裂环开裂同类药物喷他左辛Pentazocine 镇痛新57喷他左辛喷他左辛作用作用n阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 n用于镇痛用于镇痛 n副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小 喷他左辛作用阿片受体部分激动剂 58同类药物奈福泮同类药物奈福泮nNefopam 平痛新平痛新n只保留只保留A环环n不被纳络酮拮抗，与吗啡不产生交叉耐药性不被纳络酮拮抗，与吗啡不产生交叉耐药性n用于术后疼痛，癌症疼痛及烧伤疼痛用于术后疼痛，癌症疼痛及烧伤疼痛8元杂环同类药物奈福泮Nefopam 平痛新8元杂环59三三、内内源源性性镇镇痛痛物物质质及及镇镇痛痛药药的的结构特征结构特征n19741974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（EnkephalinsEnkephalins），均为五肽），均为五肽 n亮氨酸脑啡肽（亮氨酸脑啡肽（L-enkephalinL-enkephalin）n甲硫氨酸脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalinM-enkephalin）三、内源性镇痛物质及镇痛药的结构特征1974年从哺乳动物脑内6061镇痛药的构象喷他佐辛喷他佐辛哌替啶哌替啶吗啡吗啡美沙酮美沙酮61镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮6162Morphine类似物的结构特征n平坦的芳环 n碱性中心 n碱性中心和平坦结构在同一平面上n有哌啶类的空间结构 n烃基突出于平面的前方。62Morphine类似物的结构特征平坦的芳环 6263三点结合的受体图象阴离子部位阴离子部位方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应碱碱性性中中心心，碱碱性性中中心心和和平平坦坦结结构构在在同同一平面上一平面上有有哌哌啶啶或或类类似似于于哌哌啶啶的的空空间间结结构构,而而烃烃基突出于平面的前方基突出于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 63三点结合的受体图象阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适63