第16章--抗帕金森病药课件

抗帕金森病药帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。2020/10/131抗帕金森病药 帕金森病(Parkin主要症状：静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说：多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说2020/10/132主要症状：静止性震颤2020/10/132病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA（5HT、GABA）维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡DAAch锥体外系反应（震颤麻痹）DAAch不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（）（+）2020/10/133病变部位及发病机制 DA（5HT、GABA）维持机体正常根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病2020/10/134根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗帕金森病2020/10研究进展研究进展 1 1、外因、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2 2、内因变化、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和过氧化物酶过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3 3、医源性、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH加重震颤麻痹症状MAO-B2020/10/135研究进展MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经新的治疗思路新的治疗思路以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。2020/10/136新的治疗思路2020/10/136一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（左旋多巴（L-dopa)L-dopa)药理作用与机制药理作用与机制 左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。2020/10/137一、左旋多巴及其增效剂2020/10/137特点特点奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。机制机制L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。2020/10/138特点2020/10/138 体内过程体内过程 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。2020/10/139 体内过程 口服后主要在小肠经主动转2020/10临床应用临床应用1 1帕帕金金森森病病治治疗疗广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。2 2肝肝昏昏迷迷辅辅助助治治疗疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。鱼2020/10/1310临床应用鱼2020/10/1310不良反应不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。1 1胃胃肠肠道道反反应应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。2 2心心血血管管反反应应部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）3 3不不自自主主异异常常运运动动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开开关关现现象象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。4 4精精神神障障碍碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。2020/10/1311不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。2020卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（苄丝肼（benserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。信尼麦（信尼麦（sinemet,心宁美）心宁美）左 旋 多 巴：卡 比 多 巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）2020/10/1312卡比多巴（Carbidopa）2020/10/1312联合用药主要优点联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（7080%）2020/10/1313联合用药主要优点2020/10/1313二、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）为特异性MAOBI。MAO共同参与酪胺和DA的降解。近年研究发现：MAOB在PD的发病机制中起重要作用。MPTPMPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。A型（外周肠道）B型（中枢）MAO-B2020/10/1314二、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）A型（外周肠道）B型（因此，早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。2020/10/1315 因此，早期应用MAOBI，保护黑三、其他金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放DA。溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）机制：多巴胺受体激动剂。培高利特（培高利特（pergolide）机制：多巴胺受体激动剂（D1、D2受体），作用比溴隐亭强10倍2020/10/1316三、其他2020/10/1316四、中枢肮胆碱药苯海索（苯海索（benzhexol)，又称安坦（，又称安坦（Artane）机制：中枢抗胆碱作用，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。2020/10/1317四、中枢肮胆碱药2020/10/1317谢谢您的指导THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.感谢阅读！为了方便学习和使用，本文档的内容可以在下载后随意修改，调整和打印。欢迎下载！汇报人：XXXX日期：20XX年XX月XX日18谢谢您的指导THANK YOU FOR YOUR GUIDA