药物不良反应监测培训课件

药物不良反物不良反应监测培培训药物不良反应监测培训药物不良反应监测培训药物不良反应监测培训概述概述 1.1.药药药药物物物物不不不不良良良良反反反反应应应应（ADR)ADR)：合合合合格格格格药药药药品品品品在在在在正正正正常常常常用用用用法法法法用用用用量量量量下下下下，出出出出现现现现的的的的与与与与 用用用用药药药药目目目目的的的的无无无无关关关关的的的的或或或或意意意意外外外外的的的的有有有有害害害害反反反反应应应应为为为为了了了了防防防防治治治治、诊诊诊诊断断断断疾疾疾疾病病病病或或或或改改改改变变变变人人人人体体体体的的的的生生生生理理理理功功功功能能能能，人人人人在在在在正正正正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。2.2.ADRADR的严重性：的严重性：的严重性：的严重性：美国：每年美国：每年美国：每年美国：每年200200万人因万人因万人因万人因ADRADR而病情恶化；而病情恶化；而病情恶化；而病情恶化；每年约每年约每年约每年约1111万人死于万人死于万人死于万人死于ADRADR。中国：中国：中国：中国：20002000年年年年1919万人死于万人死于万人死于万人死于ADRADR。WHO:WHO:全世界的死亡病例，全世界的死亡病例，全世界的死亡病例，全世界的死亡病例，50%50%死于死于死于死于 ADR ADR。2020/11/32概述 1.药物不良反应（ADR)：合格药品在正常用法用概述概述 3.3.ADRADR发生的原因发生的原因发生的原因发生的原因：药物作用的多样性；药物作用的多样性；药物作用的多样性；药物作用的多样性；用药机体的个体差异；用药机体的个体差异；用药机体的个体差异；用药机体的个体差异；临床试验的局限性。临床试验的局限性。临床试验的局限性。临床试验的局限性。时间短、人数少、有并发症者不得时间短、人数少、有并发症者不得时间短、人数少、有并发症者不得时间短、人数少、有并发症者不得 参与、不允许合并用药。参与、不允许合并用药。参与、不允许合并用药。参与、不允许合并用药。4.4.ADRADR的分类：的分类：的分类：的分类：（1 1）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效 应、继发反应、致畸反应应、继发反应、致畸反应应、继发反应、致畸反应应、继发反应、致畸反应 （2 2）与与与与机机机机体体体体反反反反应应应应相相相相关关关关类类类类：超超超超敏敏敏敏反反反反应应应应：特特特特异异异异质质质质反反反反应应应应 、高敏性高敏性高敏性高敏性2020/11/33概述 3.ADR发生的原因：2020/11/33概述概述（3 3）与与与与长长长长期期期期连连连连续续续续用用用用药药药药相相相相关关关关类类类类：药药药药物物物物依依依依赖赖赖赖性性性性、致致致致癌癌癌癌、致致致致突变、停药反应突变、停药反应突变、停药反应突变、停药反应 、耐受性、耐受性、耐受性、耐受性5.ADR5.ADR的诊断的诊断的诊断的诊断 用药与发病有因果关系：用药与发病有因果关系：用药与发病有因果关系：用药与发病有因果关系：用药用药用药用药反应时间顺序合理；反应时间顺序合理；反应时间顺序合理；反应时间顺序合理；该反应与已知的该反应与已知的该反应与已知的该反应与已知的ADRADR相符合；相符合；相符合；相符合；停止用药后反应停止；停止用药后反应停止；停止用药后反应停止；停止用药后反应停止；重新用药后反应再现；重新用药后反应再现；重新用药后反应再现；重新用药后反应再现；无法用病人的疾病解释。无法用病人的疾病解释。无法用病人的疾病解释。无法用病人的疾病解释。2020/11/34概述（3）与长期连续用药相关类：药物依赖性、致癌、致突变、停一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用 药药物流行病学：物流行病学：物流行病学：物流行病学：应应用流行病学方法来研究用流行病学方法来研究用流行病学方法来研究用流行病学方法来研究药药物的使用、效果和不良反物的使用、效果和不良反物的使用、效果和不良反物的使用、效果和不良反应应。药药物引起的不物引起的不物引起的不物引起的不良反良反良反良反应应在性在性在性在性质质上亦属一种流行病。上亦属一种流行病。上亦属一种流行病。上亦属一种流行病。流行病学常用的方法有以下几种流行病学常用的方法有以下几种流行病学常用的方法有以下几种流行病学常用的方法有以下几种:1 1 病例报告法：病例报告法：病例报告法：病例报告法：就是简单的每个病人用药及患就是简单的每个病人用药及患就是简单的每个病人用药及患就是简单的每个病人用药及患有某种疾病的报告。有某种疾病的报告。有某种疾病的报告。有某种疾病的报告。优点：优点：优点：优点：可为更严密的研究方法提供某些假说。可为更严密的研究方法提供某些假说。可为更严密的研究方法提供某些假说。可为更严密的研究方法提供某些假说。缺点：缺点：缺点：缺点：本身不能为接触药物与发生事例之间提本身不能为接触药物与发生事例之间提本身不能为接触药物与发生事例之间提本身不能为接触药物与发生事例之间提供建立相关的证据。供建立相关的证据。供建立相关的证据。供建立相关的证据。2020/11/35一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用 药一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用2 2 相同病例系列法：相同病例系列法：相同病例系列法：相同病例系列法：是一系列接触某同一药物是一系列接触某同一药物是一系列接触某同一药物是一系列接触某同一药物的病人的病人的病人的病人(例如口服避孕药例如口服避孕药例如口服避孕药例如口服避孕药),),或患有同一疾病或患有同一疾病或患有同一疾病或患有同一疾病(例如心肌梗死例如心肌梗死例如心肌梗死例如心肌梗死)病人的一系列报告。病人的一系列报告。病人的一系列报告。病人的一系列报告。优点：优点：优点：优点：可以推测分别是典型用药者或典型某种可以推测分别是典型用药者或典型某种可以推测分别是典型用药者或典型某种可以推测分别是典型用药者或典型某种疾病患者。疾病患者。疾病患者。疾病患者。缺点：缺点：缺点：缺点：不能从此系列得出结论说他不能从此系列得出结论说他不能从此系列得出结论说他不能从此系列得出结论说他(她她她她)们的共们的共们的共们的共同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一致因。致因。致因。致因。2020/11/36一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用2 相同病一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用3 3 长期趋势的分析长期趋势的分析长期趋势的分析长期趋势的分析(Analysis of secular trends)Analysis of secular trends)：是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果的趋势之间的对比。的趋势之间的对比。的趋势之间的对比。的趋势之间的对比。优点：优点：优点：优点：虽然平行相关的趋势是提供了一种相关虽然平行相关的趋势是提供了一种相关虽然平行相关的趋势是提供了一种相关虽然平行相关的趋势是提供了一种相关因果的证据。因果的证据。因果的证据。因果的证据。缺点：缺点：缺点：缺点：不能排除其它许多因素中的某几项非致不能排除其它许多因素中的某几项非致不能排除其它许多因素中的某几项非致不能排除其它许多因素中的某几项非致病因素病因素病因素病因素,因为有时也可看到有平行相关的趋因为有时也可看到有平行相关的趋因为有时也可看到有平行相关的趋因为有时也可看到有平行相关的趋势。势。势。势。4 4 队列研究队列研究队列研究队列研究(Cohort Studies)Cohort Studies)：是将样本分为是将样本分为是将样本分为是将样本分为两个组两个组两个组两个组,一组为暴露于某一药物的患者一组为暴露于某一药物的患者一组为暴露于某一药物的患者一组为暴露于某一药物的患者,另一另一另一另一组为不暴露于该药物的患者组为不暴露于该药物的患者组为不暴露于该药物的患者组为不暴露于该药物的患者,进行观察进行观察进行观察进行观察,验证验证验证验证其结果的差异其结果的差异其结果的差异其结果的差异,即不良事件的发生率或疗效。即不良事件的发生率或疗效。即不良事件的发生率或疗效。即不良事件的发生率或疗效。2020/11/37一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用3 长期趋一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用（1 1）前瞻性队列调查：）前瞻性队列调查：）前瞻性队列调查：）前瞻性队列调查：是从现在时点起是从现在时点起是从现在时点起是从现在时点起,对固对固对固对固定人群的观察。在药物不良反应监测中较常定人群的观察。在药物不良反应监测中较常定人群的观察。在药物不良反应监测中较常定人群的观察。在药物不良反应监测中较常用。用。用。用。优点优点优点优点:可收集到所有的资料。可收集到所有的资料。可收集到所有的资料。可收集到所有的资料。病人的随访病人的随访病人的随访病人的随访可持续进行。可持续进行。可持续进行。可持续进行。可估计相对和绝对危险度。可估计相对和绝对危险度。可估计相对和绝对危险度。可估计相对和绝对危险度。假设可产生假设可产生假设可产生假设可产生,亦可得到检验。亦可得到检验。亦可得到检验。亦可得到检验。缺点缺点缺点缺点:资料可能偏性。资料可能偏性。资料可能偏性。资料可能偏性。容易漏查。容易漏查。容易漏查。容易漏查。假若假若假若假若不良反应发生率低不良反应发生率低不良反应发生率低不良反应发生率低,为了得到经得起统计学为了得到经得起统计学为了得到经得起统计学为了得到经得起统计学上检验的病例数上检验的病例数上检验的病例数上检验的病例数,就要扩大对象人群或延长就要扩大对象人群或延长就要扩大对象人群或延长就要扩大对象人群或延长观察时间观察时间观察时间观察时间,但有时不易做到。但有时不易做到。但有时不易做到。但有时不易做到。费用较量高。费用较量高。费用较量高。费用较量高。（2 2）回顾性队列调查。）回顾性队列调查。）回顾性队列调查。）回顾性队列调查。2020/11/38一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用（1）前瞻一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用5 5 病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究(Case Control Studies)Case Control Studies)：是对是对是对是对比有某病的患者与未患病的对照组的研究比有某病的患者与未患病的对照组的研究比有某病的患者与未患病的对照组的研究比有某病的患者与未患病的对照组的研究,其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。优点：优点：优点：优点：能迅速进行能迅速进行能迅速进行能迅速进行,且费用不高。且费用不高。且费用不高。且费用不高。缺点：缺点：缺点：缺点：易出现资料的偏差。在资料不全时易出现资料的偏差。在资料不全时易出现资料的偏差。在资料不全时易出现资料的偏差。在资料不全时,难难难难以选择对照。以选择对照。以选择对照。以选择对照。在进行病例对照研究时在进行病例对照研究时在进行病例对照研究时在进行病例对照研究时,应注意以下几个方面应注意以下几个方面应注意以下几个方面应注意以下几个方面:(1)(1)正确选定所要研究的因素。调查是否成功正确选定所要研究的因素。调查是否成功正确选定所要研究的因素。调查是否成功正确选定所要研究的因素。调查是否成功,关键在于有无把真正的病因包括在内关键在于有无把真正的病因包括在内关键在于有无把真正的病因包括在内关键在于有无把真正的病因包括在内,所以所以所以所以对可能起作用的因素要多选几个对可能起作用的因素要多选几个对可能起作用的因素要多选几个对可能起作用的因素要多选几个,但也不要但也不要但也不要但也不要太多。太多。太多。太多。2020/11/39一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用5 病例对一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用(2)(2)病例的选择。选择病例时疾病的定义应清病例的选择。选择病例时疾病的定义应清病例的选择。选择病例时疾病的定义应清病例的选择。选择病例时疾病的定义应清楚明了楚明了楚明了楚明了,这样才能收集典型病例。诊断应准这样才能收集典型病例。诊断应准这样才能收集典型病例。诊断应准这样才能收集典型病例。诊断应准确无误确无误确无误确无误,如是癌症如是癌症如是癌症如是癌症,就要有病理诊断。就要有病理诊断。就要有病理诊断。就要有病理诊断。(3)(3)对照组的选择。正确选择对照组是回顾性对照组的选择。正确选择对照组是回顾性对照组的选择。正确选择对照组是回顾性对照组的选择。正确选择对照组是回顾性调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。对照者除没有患所研究的疾病对照者除没有患所研究的疾病对照者除没有患所研究的疾病对照者除没有患所研究的疾病(不良反应不良反应不良反应不良反应)外外外外,其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯等也应该一致或相似等也应该一致或相似等也应该一致或相似等也应该一致或相似,即所谓均衡即所谓均衡即所谓均衡即所谓均衡,只有均衡只有均衡只有均衡只有均衡的两组才是可比的。的两组才是可比的。的两组才是可比的。的两组才是可比的。(4)(4)资料的收集。资料来源有资料的收集。资料来源有资料的收集。资料来源有资料的收集。资料来源有直接索取；直接索取；直接索取；直接索取；各种记录的利用；各种记录的利用；各种记录的利用；各种记录的利用；数据库的利用；通过面数据库的利用；通过面数据库的利用；通过面数据库的利用；通过面谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取资料即直接索取。资料即直接索取。资料即直接索取。资料即直接索取。2020/11/310一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用(2)病例一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用（5 5）资料的分析即进行相关检验。方法如下。）资料的分析即进行相关检验。方法如下。）资料的分析即进行相关检验。方法如下。）资料的分析即进行相关检验。方法如下。药物药物药物药物 病例病例病例病例 对照对照对照对照 合计合计合计合计 +a b a+ba b a+b -c d c+d -c d c+d合计合计合计合计 a+c b+da+c b+da/a+ca/a+c与与与与b/b+db/b+d比较比较比较比较,如差异有显著性如差异有显著性如差异有显著性如差异有显著性(p0.05),p0.05),药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危险性险性险性险性a/a+ba/a+b与与与与c/c+dc/c+d比较。比较。比较。比较。2020/11/311一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用（5）资料一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用(6)(6)结果的解释。如果一个相关不可能是巧合结果的解释。如果一个相关不可能是巧合结果的解释。如果一个相关不可能是巧合结果的解释。如果一个相关不可能是巧合,方法学上也没有什么问题方法学上也没有什么问题方法学上也没有什么问题方法学上也没有什么问题,那么可以考虑可那么可以考虑可那么可以考虑可那么可以考虑可疑药物与不良反应之间有因果关系。疑药物与不良反应之间有因果关系。疑药物与不良反应之间有因果关系。疑药物与不良反应之间有因果关系。如果以下几种情况存在如果以下几种情况存在如果以下几种情况存在如果以下几种情况存在,因果关系基本可以确因果关系基本可以确因果关系基本可以确因果关系基本可以确定定定定:相对危险性大；相对危险性大；相对危险性大；相对危险性大；不同研究有相同的发现；不同研究有相同的发现；不同研究有相同的发现；不同研究有相同的发现；有剂量效应关系或时间效应关系；有剂量效应关系或时间效应关系；有剂量效应关系或时间效应关系；有剂量效应关系或时间效应关系；与实验研究的结果一致。与实验研究的结果一致。与实验研究的结果一致。与实验研究的结果一致。2020/11/312一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用(6)结果一、流行病学基本原理在药物不良反应监一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用测设计中的应用6 6 随机化临床试验随机化临床试验随机化临床试验随机化临床试验(Clinical Trials)Clinical Trials)：是临床研究药物是临床研究药物是临床研究药物是临床研究药物疗效及不良反应最常用的一种方法。疗效及不良反应最常用的一种方法。疗效及不良反应最常用的一种方法。疗效及不良反应最常用的一种方法。（1 1）临床对照试验为前瞻性研究）临床对照试验为前瞻性研究）临床对照试验为前瞻性研究）临床对照试验为前瞻性研究,包括包括包括包括2(2(或或或或3)3)个组个组个组个组,即即即即治疗组和对照组治疗组和对照组治疗组和对照组治疗组和对照组(3(3个组时为安慰剂组及替代治疗组个组时为安慰剂组及替代治疗组个组时为安慰剂组及替代治疗组个组时为安慰剂组及替代治疗组)。（2 2）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚地分配到治疗组及对照组中去。地分配到治疗组及对照组中去。地分配到治疗组及对照组中去。地分配到治疗组及对照组中去。随机化对照临床试验设计简便随机化对照临床试验设计简便随机化对照临床试验设计简便随机化对照临床试验设计简便,可控制未知的或不可控制未知的或不可控制未知的或不可控制未知的或不能测量的干扰混杂因素能测量的干扰混杂因素能测量的干扰混杂因素能测量的干扰混杂因素,是药物有效性研究的主要方是药物有效性研究的主要方是药物有效性研究的主要方是药物有效性研究的主要方法。法。法。法。（3 3）双盲试验是指患者及医生都不知道患者接受的是）双盲试验是指患者及医生都不知道患者接受的是）双盲试验是指患者及医生都不知道患者接受的是）双盲试验是指患者及医生都不知道患者接受的是那种药物或安慰剂。那种药物或安慰剂。那种药物或安慰剂。那种药物或安慰剂。意义：可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。意义：可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。意义：可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。意义：可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。2020/11/313一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用6 随机化二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法 目前常用的药物不良反应监测方法有：目前常用的药物不良反应监测方法有：目前常用的药物不良反应监测方法有：目前常用的药物不良反应监测方法有：1 1 自发呈报系统（自发呈报系统（自发呈报系统（自发呈报系统（Spontaneous reporting Spontaneous reporting systemsystem）：分为正式和非正式自发呈报两种分为正式和非正式自发呈报两种分为正式和非正式自发呈报两种分为正式和非正式自发呈报两种形式。前者指国家或地区设有专门的药物不形式。前者指国家或地区设有专门的药物不形式。前者指国家或地区设有专门的药物不形式。前者指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处良反应登记处良反应登记处良反应登记处,成立有关药物不良反应的专成立有关药物不良反应的专成立有关药物不良反应的专成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心门委员会或监测中心门委员会或监测中心门委员会或监测中心,以收集、整理分析自以收集、整理分析自以收集、整理分析自以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料发呈报的药物不良反应资料发呈报的药物不良反应资料发呈报的药物不良反应资料,并负责反馈。并负责反馈。并负责反馈。并负责反馈。非正式自发呈报无正式登记处非正式自发呈报无正式登记处非正式自发呈报无正式登记处非正式自发呈报无正式登记处,也不设监测也不设监测也不设监测也不设监测中心等组织中心等组织中心等组织中心等组织,大多时医生发现可疑的药物不大多时医生发现可疑的药物不大多时医生发现可疑的药物不大多时医生发现可疑的药物不良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿。良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿。良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿。良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿。2020/11/314二、国际上常用的药物不良反应监测方法 目前常用的药物不良二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.11.1正式自发呈报监测：正式自发呈报监测：正式自发呈报监测：正式自发呈报监测：美国美国美国美国19621962年修改的食品药物条例要求医药工业公司年修改的食品药物条例要求医药工业公司年修改的食品药物条例要求医药工业公司年修改的食品药物条例要求医药工业公司把药物不良反应报告呈交把药物不良反应报告呈交把药物不良反应报告呈交把药物不良反应报告呈交FDAFDA。英国英国英国英国19641964年由药物安全委员会（年由药物安全委员会（年由药物安全委员会（年由药物安全委员会（CSMCSM）负责成立不负责成立不负责成立不负责成立不良反应登记处良反应登记处良反应登记处良反应登记处,印统一表格发给医生印统一表格发给医生印统一表格发给医生印统一表格发给医生,如发现可疑的如发现可疑的如发现可疑的如发现可疑的药物不良反应就填写呈报药物不良反应就填写呈报药物不良反应就填写呈报药物不良反应就填写呈报,此即此即此即此即“黄卡系统黄卡系统黄卡系统黄卡系统”。澳大利亚药物评价委员会于澳大利亚药物评价委员会于澳大利亚药物评价委员会于澳大利亚药物评价委员会于19631963年成立年成立年成立年成立,对药物的安对药物的安对药物的安对药物的安全性和有效性进行评价全性和有效性进行评价全性和有效性进行评价全性和有效性进行评价,1964,1964年要求医生报告可疑的年要求医生报告可疑的年要求医生报告可疑的年要求医生报告可疑的药物不良反应药物不良反应药物不良反应药物不良反应,其统一表格为蓝色即其统一表格为蓝色即其统一表格为蓝色即其统一表格为蓝色即“蓝卡系统蓝卡系统蓝卡系统蓝卡系统”。19701970年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应的实施情况。发呈报计划与其它有关药物不良反应的实施情况。发呈报计划与其它有关药物不良反应的实施情况。发呈报计划与其它有关药物不良反应的实施情况。2020/11/315二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.1正式自发呈报监测：二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法 世界卫生组织于世界卫生组织于世界卫生组织于世界卫生组织于19631963年号召各国建立药物不良反应年号召各国建立药物不良反应年号召各国建立药物不良反应年号召各国建立药物不良反应监测报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。监测报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。监测报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。监测报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。到到到到19681968年年年年,世界上已有世界上已有世界上已有世界上已有1010个国家建立了这样的制度个国家建立了这样的制度个国家建立了这样的制度个国家建立了这样的制度,设立了国家一级的监测中心。设立了国家一级的监测中心。设立了国家一级的监测中心。设立了国家一级的监测中心。19701970年世界性大会正年世界性大会正年世界性大会正年世界性大会正式决定设立国际药品监测中心。目前已有式决定设立国际药品监测中心。目前已有式决定设立国际药品监测中心。目前已有式决定设立国际药品监测中心。目前已有2727个成员个成员个成员个成员国。国。国。国。优点：优点：优点：优点：监测范围广监测范围广监测范围广监测范围广,时间长，药物上市后就自然地加入时间长，药物上市后就自然地加入时间长，药物上市后就自然地加入时间长，药物上市后就自然地加入被监测行列被监测行列被监测行列被监测行列,且没有时间限制。可以及早形成假说且没有时间限制。可以及早形成假说且没有时间限制。可以及早形成假说且没有时间限制。可以及早形成假说,使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。可以改善处方以合理用药。可以改善处方以合理用药。可以改善处方以合理用药。缺点：缺点：缺点：缺点：资料偏差和漏报。据估计资料偏差和漏报。据估计资料偏差和漏报。据估计资料偏差和漏报。据估计,自发呈报的药物不良自发呈报的药物不良自发呈报的药物不良自发呈报的药物不良反应占药物不良反应的反应占药物不良反应的反应占药物不良反应的反应占药物不良反应的1%10%1%10%。2020/11/316二、国际上常用的药物不良反应监测方法 世界卫生组织于二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.2 1.2 非正式自发呈报监测非正式自发呈报监测非正式自发呈报监测非正式自发呈报监测优点：由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来优点：由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来优点：由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来优点：由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来,加以整理加以整理加以整理加以整理,基本上能排除其它原因基本上能排除其它原因基本上能排除其它原因基本上能排除其它原因,得出的结论较可得出的结论较可得出的结论较可得出的结论较可靠。靠。靠。靠。缺点：延误时间较长。缺点：延误时间较长。缺点：延误时间较长。缺点：延误时间较长。2 2集中监测系统：集中监测系统：集中监测系统：集中监测系统：指在一定时间指在一定时间指在一定时间指在一定时间(如数月、数年如数月、数年如数月、数年如数月、数年)、一定、一定、一定、一定范围范围范围范围(某一地区、几个医院或几个病房某一地区、几个医院或几个病房某一地区、几个医院或几个病房某一地区、几个医院或几个病房)内根据研究内根据研究内根据研究内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况。分类：分类：分类：分类：（1 1）根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监）根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监）根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监）根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监测（以病人为线索测（以病人为线索测（以病人为线索测（以病人为线索,了解用药及药物不良反应情况）。了解用药及药物不良反应情况）。了解用药及药物不良反应情况）。了解用药及药物不良反应情况）。（2 2）根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监）根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监）根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监）根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监测（以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应测（以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应测（以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应测（以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应的监测）。的监测）。的监测）。的监测）。2020/11/317二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.2 非正式自发呈报监二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法3 3记录联结：记录联结：记录联结：记录联结：指通过一种独特方式把各种信息联结起来指通过一种独特方式把各种信息联结起来指通过一种独特方式把各种信息联结起来指通过一种独特方式把各种信息联结起来,可能会发现与药物有关的事件。可能会发现与药物有关的事件。可能会发现与药物有关的事件。可能会发现与药物有关的事件。记录联结是药物不良反应监测一种较好方法。记录联结是药物不良反应监测一种较好方法。记录联结是药物不良反应监测一种较好方法。记录联结是药物不良反应监测一种较好方法。3.13.1牛津记录联结研究：用牛津记录联结研究：用牛津记录联结研究：用牛津记录联结研究：用2 2年时间从每个人获得以下年时间从每个人获得以下年时间从每个人获得以下年时间从每个人获得以下3 3方面资料：方面资料：方面资料：方面资料：基本人口统计资料基本人口统计资料基本人口统计资料基本人口统计资料,如年龄、性别、民族等。如年龄、性别、民族等。如年龄、性别、民族等。如年龄、性别、民族等。7070名开业医生签字处方的照相影印件。名开业医生签字处方的照相影印件。名开业医生签字处方的照相影印件。名开业医生签字处方的照相影印件。所有住院、生育、死亡等的详细资料。所有住院、生育、死亡等的详细资料。所有住院、生育、死亡等的详细资料。所有住院、生育、死亡等的详细资料。用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来,分析资料以显示药物与事件的关系。通过分析揭示分析资料以显示药物与事件的关系。通过分析揭示分析资料以显示药物与事件的关系。通过分析揭示分析资料以显示药物与事件的关系。通过分析揭示很多药物与疾病间的关系在统计学上的差异有显著很多药物与疾病间的关系在统计学上的差异有显著很多药物与疾病间的关系在统计学上的差异有显著很多药物与疾病间的关系在统计学上的差异有显著性。性。性。性。2020/11/318二、国际上常用的药物不良反应监测方法3记录联结：指通过一种独二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.2对医疗资助方案的药品分析和调查研对医疗资助方案的药品分析和调查研究：究：美国医疗资助方案是为低收入的个人和美国医疗资助方案是为低收入的个人和家庭提供医疗资助。家庭提供医疗资助。1972年已完成了计算机管理系统即年已完成了计算机管理系统即COMPASS。至至1981年病人总数达年病人总数达600万。为药物上万。为药物上市后监测提供宝贵资料。市后监测提供宝贵资料。2020/11/319二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.2对医疗资助方案的药二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.33.3处方事件监测：处方事件监测：处方事件监测：处方事件监测：正式开始于正式开始于正式开始于正式开始于19821982年年年年,已对已对已对已对许多药物进行监测。目前通过许多药物进行监测。目前通过许多药物进行监测。目前通过许多药物进行监测。目前通过PEMPEM监测着所监测着所监测着所监测着所有新上市的药物。红色有新上市的药物。红色有新上市的药物。红色有新上市的药物。红色“报警卡报警卡报警卡报警卡”由由由由DSRUDSRU寄给开业医生。如有严重的或威胁生命的不寄给开业医生。如有严重的或威胁生命的不寄给开业医生。如有严重的或威胁生命的不寄给开业医生。如有严重的或威胁生命的不良事件应立即填卡送回良事件应立即填卡送回良事件应立即填卡送回良事件应立即填卡送回DSRUDSRU。优点：优点：优点：优点：能监测大量的人群能监测大量的人群能监测大量的人群能监测大量的人群,有可能研究不常用有可能研究不常用有可能研究不常用有可能研究不常用的药物和不常见的不良反应。可以计算不良的药物和不常见的不良反应。可以计算不良的药物和不常见的不良反应。可以计算不良的药物和不常见的不良反应。可以计算不良反应发生率。能避免回忆或访视时的主观偏反应发生率。能避免回忆或访视时的主观偏反应发生率。能避免回忆或访视时的主观偏反应发生率。能避免回忆或访视时的主观偏差。可用于病例的对照研究差。可用于病例的对照研究差。可用于病例的对照研究差。可用于病例的对照研究,亦为队列调查亦为队列调查亦为队列调查亦为队列调查提供方便。能发现延迟性不良反应。提供方便。能发现延迟性不良反应。提供方便。能发现延迟性不良反应。提供方便。能发现延迟性不良反应。缺点：缺点：缺点：缺点：需要依赖其它已成熟的系统需要依赖其它已成熟的系统需要依赖其它已成熟的系统需要依赖其它已成熟的系统,如要专门如要专门如要专门如要专门建立这种系统建立这种系统建立这种系统建立这种系统,则费用相当昂贵。则费用相当昂贵。则费用相当昂贵。则费用相当昂贵。2020/11/320二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.3处方事件监测：正二、国际上常用的药物不良反应监测方法二、国际上常用的药物不良反应监测方法4 4 记录应用记录应用记录应用记录应用(Recorded use)Recorded use)：是在一定范围内是在一定范围内是在一定范围内是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有通过记录使用研究药物的每个病人的所有有通过记录使用研究药物的每个病人的所有有通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料关资料关资料关资料,以提供没有偏性的抽样人群以提供没有偏性的抽样人群以提供没有偏性的抽样人群以提供没有偏性的抽样人群,从而可从而可从而可从而可以了解药物不良反应在不同人群以了解药物不良反应在不同人群以了解药物不良反应在不同人群以了解药物不良反应在不同人群(老年、孕老年、孕老年、孕老年、孕妇、儿童等妇、儿童等妇、儿童等妇、儿童等)的发生情况的发生情况的发生情况的发生情况,计算药物不良反应计算药物不良反应计算药物不良反应计算药物不良反应发生率发生率发生率发生率,寻找药物不良反应的易发因素。可寻找药物不良反应的易发因素。可寻找药物不良反应的易发因素。可寻找药物不良反应的易发因素。可用于假设检验。用于假设检验。用于假设检验。用于假设检验。2020/11/321二、国际上常用的药物不良反应监测方法4 记录应用(Recor三、药物不良反应监测和存在的问题三、药物不良反应监测和存在的问题1.1.药物不良反应监测研究的类型药物不良反应监测研究的类型药物不良反应监测研究的类型药物不良反应监测研究的类型第一类：第一类：第一类：第一类：目的在于直接发现不可预料性的药物目的在于直接发现不可预料性的药物目的在于直接发现不可预料性的药物目的在于直接发现不可预料性的药物不良反应。不良反应。不良反应。不良反应。第二类：第二类：第二类：第二类：对已预料到的或本应预料到的药物不对已预料到的或本应预料到的药物不对已预料到的或本应预料到的药物不对已预料到的或本应预料到的药物不良反应良反应良反应良反应,也就是说从该药物的药理作用、临床也就是说从该药物的药理作用、临床也就是说从该药物的药理作用、临床也就是说从该药物的药理作用、临床前药理试验、或上市前临床试验中可以预料前药理试验、或上市前临床试验中可以预料前药理试验、或上市前临床试验中可以预料前药理试验、或上市前临床试验中可以预料到的药物不良反应。到的药物不良反应。到的药物不良反应。到的药物不良反应。第三类：第三类：第三类：第三类：研究的是未能预料到的药物有益效果。研究的是未能预料到的药物有益效果。研究的是未能预料到的药物有益效果。研究的是未能预料到的药物有益效果。第四类：第四类：第四类：第四类：对预期的有益效果对预期的有益效果对预期的有益效果对预期的有益效果(疗效疗效疗效疗效)进行实际检进行实际检进行实际检进行实际检查。查。查。查。2020/11/322三、药物不良反应监测和存在的问题1.药物不良反应监测研究的类三、药物不良反应监测和存在的问题三、药物不良反应监测和存在的问题 2.2.药物不良反应监测发展的最薄弱环节：药物不良反应监测发展的最薄弱环节：药物不良反应监测发展的最薄弱环节：药物不良反应监测发展的最薄弱环节：是对药物相互作用的研究。实质上对药物相是对药物相互作用的研究。实质上对药物相是对药物相互作用的研究。实质上对药物相是对药物相互作用的研究。实质上对药物相互作用的研究方法均与不良反应作用者相似。互作用的研究方法均与不良反应作用者相似。互作用的研究方法均与不良反应作用者相似。互作用的研究方法均与不良反应作用者相似。3.3.药物流行病学中发展极快的新领域：药物流行病学中发展极快的新领域：药物流行病学中发展极快的新领域：药物流行病学中发展极快的新领域：是应用卫生经济学原理研究药物使用的实质是应用卫生经济学原理研究药物使用的实质是应用卫生经济学原理研究药物使用的实质是应用卫生经济学原理研究药物使用的实质问题。进行一系列的成本问题。进行一系列的成本问题。进行一系列的成本问题。进行一系列的成本-效益分析效益分析效益分析效益分析,以监测以监测以监测以监测药物使用中的经济问题。其涉及的内容远远药物使用中的经济问题。其涉及的内容远远药物使用中的经济问题。其涉及的内容远远药物使用中的经济问题。其涉及的内容远远不止药品的成本不止药品的成本不止药品的成本不止药品的成本,还包括用药的代价还包括用药的代价还包括用药的代价还包括用药的代价,药物不药物不药物不药物不良反应的代价良反应的代价良反应的代价良反应的代价,以及由于用了药物治疗而省以及由于用了药物治疗而省以及由于用了药物治疗而省以及由于用了药物治疗而省去其它治疗所减少的支出等。去其它治疗所减少的支出等。去其它治疗所减少的支出等。去其它治疗所减少的支出等。2020/11/323三、药物不良反应监测和存在的问题 2.药物不良反应监测发三、药物不良反应监测和存在的问题三、药物不良反应监测和存在的问题4.4.药物使用审查（药物使用审查（药物使用审查（药物使用审查（DURDUR）：）：）：）：着重于对药物的滥着重于对药物的滥着重于对药物的滥着重于对药物的滥用和过量使用上用和过量使用上用和过量使用上用和过量使用上,或者侧重于怎样降低昂贵或者侧重于怎样降低昂贵或者侧重于怎样降低昂贵或者侧重于怎样降低昂贵的药费支出等方面。的药费支出等方面。的药费支出等方面。的药费支出等方面。5.5.药物不良反应监测中存在的问题：药物不良反应监测中存在的问题：药物不良反应监测中存在的问题：药物不良反应监测中存在的问题：（1 1）方法学问题：迄今尚没有研究对非常用）方法学问题：迄今尚没有研究对非常用）方法学问题：迄今尚没有研究对非常用）方法学问题：迄今尚没有研究对非常用药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。确定所需样本的规模上也尚有困难。确定所需样本的规模上也尚有困难。确定所需样本的规模上也尚有困难。确定所需样本的规模上也尚有困难。对迟现性不良反应进行有效可靠地监测困难对迟现性不良反应进行有效可靠地监测困难对迟现性不良反应进行有效可靠地监测困难对迟现性不良反应进行有效可靠地监测困难则更大。则更大。则更大。则更大。如何筛选不良反应。如何筛选不良反应。如何筛选不良反应。如何筛选不良反应。（2 2）后勤工作方面的问题：经费和人才。）后勤工作方面的问题：经费和人才。）后勤工作方面的问题：经费和人才。）后勤工作方面的问题：经费和人才。2020/11/324三、药物不良反应监测和存在的问题4.药物使用审查（DUR）：四、监测实例四、监测实例1 1 法国的药物不良反应监测法国的药物不良反应监测法国的药物不良反应监测法国的药物不良反应监测1.11.1监测体系监测体系监测体系监测体系 自自自自7070年代开始法国建立了医院药物不良反应监测中年代开始法国建立了医院药物不良反应监测中年代开始法国建立了医院药物不良反应监测中年代开始法国建立了医院药物不良反应监测中心心心心,1984,1984年年年年5 5月月月月2525日法国政府规定凡有处方权的内科、日法国政府规定凡有处方权的内科、日法国政府规定凡有处方权的内科、日法国政府规定凡有处方权的内科、产科、齿科等医师都应向地区监测中心产科、齿科等医师都应向地区监测中心产科、齿科等医师都应向地区监测中心产科、齿科等医师都应向地区监测中心(CRPV)CRPV)呈报呈报呈报呈报药物不良反应。全法国共指定有药物不良反应。全法国共指定有药物不良反应。全法国共指定有药物不良反应。全法国共指定有2828个地区中心个地区中心个地区中心个地区中心,一一一一般都由药理部门或毒理中心合在一起。中心主要起般都由药理部门或毒理中心合在一起。中心主要起般都由药理部门或毒理中心合在一起。中心主要起般都由药理部门或毒理中心合在一起。中心主要起三方面作用：三方面作用：三方面作用：三方面作用：收集不良反应资料。收集不良反应资料。收集不良反应资料。收集不良反应资料。向医务界发送不良反应情况的报道和其他与药物向医务界发送不良反应情况的报道和其他与药物向医务界发送不良反应情况的报道和其他与药物向医务界发送不良反应情况的报道和其他与药物 有关的问题。有关的问题。有关的问题。有关的问题。对发生的问题进行研究。对发生的问题进行研究。对发生的问题进行研究。对发生的问题进行研究。2020/11/325四、监测实例1 法国的药物不良反应监测2020/11/325四、监测实例四、监测实例1.21.2资料收集：资料收集：资料收集：资料收集：当一种可疑不良反应出现时当一种可疑不良反应出现时当一种可疑不良反应出现时当一种可疑不良反应出现时,中心工作人中心工作人中心工作人中心工作人员应尽可能记下详细内容。医师通过定期查房而发员应尽可能记下详细内容。医师通过定期查房而发员应尽可能记下详细内容。医师通过定期查房而发员应尽可能记下详细内容。医师通过定期查房而发现以前所遗忘报告的病例现以前所遗忘报告的病例现以前所遗忘报告的病例现以前所遗忘报告的病例,或在专科讨论会上发现或在专科讨论会上发现或在专科讨论会上发现或在专科讨论会上发现有些不良反应病例。这些资料均通过医师自发填写有些不良反应病例。这些资料均通过医师自发填写有些不良反应病例。这些资料均通过医师自发填写有些不良反应病例。这些资料均通过医师自发填写专门表格寄送中心。专门表格寄送中心。专门表格寄送中心。专门表格寄送中心。1.31.3对医务界的信息服务对医务界的信息服务对医务界的信息服务对医务界的信息服务:最常用的是电话答复咨询最常用的是电话答复咨询最常用的是电话答复咨询最常用的是电话答复咨询,解解解解决有关药物不良反应的可疑事件或如何避免药物不决有关药物不良反应的可疑事件或如何避免药物不决有关药物不良反应的可疑事件或如何避免药物不决有关药物不良反应的可疑事件或如何避免药物不良反应发生等问题。良反应发生等问题。良反应发生等问题。良反应发生等问题。1.41.4科研工作：科研工作：科研工作：科研工作：中心的科研工作取决于资源、专业化和中心的科研工作取决于资源、专业化和中心的科研工作取决于资源、专业化和中心的科研工作取决于资源、专业化和工作人员的爱好。包括实验和临床方面的研究工作人员的爱好。包括实验和临床方面的研究工作人员的爱好。包括实验和临床方面的研究工作人员的爱好。包括实验和临床方面的研究,有前有前有前有前瞻性亦有回顾性瞻性亦有回顾性瞻性亦有回顾性瞻性亦有回顾性,内容可以是药物不良反应方面的任内容可以是药物不良反应方面的任内容可以是药物不良反应方面的任内容可以是药物不良反应方面的任何问题何问题何问题何问题,如流行病学、机制、监测方法等等。如流行病学、机制、监测方法等等。如流行病学、机制、监测方法等等。如流行病学、机制、监测方法等等。2020/11/326四、监测实例1.2资料收集：当一种可疑不良反应出现时,中心工四、监测实例四、监测实例1.51.5药物不良反应与药物关联的评价方法：药物不良反应与药物关联的评价方法：药物不良反应与药物关联的评价方法：药物不良反应与药物关联的评价方法：法国所有中心使用的是法国卫生部推荐的归因法法国所有中心使用的是法国卫生部推荐的归因法法国所有中心使用的是法国卫生部推荐的归因法法国所有中心使用的是法国卫生部推荐的归因法,对对对对呈报的药物不良反应病例进行评价。此法于呈报的药物不良反应病例进行评价。此法于呈报的药物不良反应病例进行评价。此法于呈报的药物不良反应病例进行评价。此法于19781978年年年年首次介绍首次介绍首次介绍首次介绍,1985,1985年修订过一次。年修订过一次。年修订过一次。年修订过一次。1.61.6获得的成就：获得的成就：获得的成就：获得的成就：每年全法国每年全法国每年全法国每年全法国2828个地区中心估计约有个地区中心估计约有个地区中心估计约有个地区中心估计约有6000800060008000份不良反应报告份不良反应报告份不良反应报告份不良反应报告,平均可以导致有平均可以导致有平均可以导致有平均可以导致有10151015次次次次验证性研究验证性研究验证性研究验证性研究,最后由卫生部依次作出若干决策。最后由卫生部依次作出若干决策。最后由卫生部依次作出若干决策。最后由卫生部依次作出若干决策。特点：特点：特点：特点：分地区性分地区性分地区性分地区性,药物不良反应评价上的均等性药物不良反应评价上的均等性药物不良反应评价上的均等性药物不良反应评价上的均等性,收效收效收效收效迅速，每个中心都能与当地医师密切接触。迅速，每个中心都能与当地医师密切接触。迅速，每个中心都能与当地医师密切接触。迅速，每个中心都能与当地医师密切接触。缺点：缺点：缺点：缺点：小规模中心太多小规模中心太多小规模中心太多小规模中心太多(28(28个个个个),),因而耗费较大因而耗费较大因而耗费较大因而耗费较大,同时又同时又同时又同时又必须频繁举行会议或通讯必须频繁举行会议或通讯必须频繁举行会议或通讯必须频繁举行会议或通讯,大大增加了开支。大大增加了开支。大大增加了开支。大大增加了开支。2020/11/327四、监测实例1.5药物不良反应与药物关联的评价方法：2020四、监测实例四、监测实例2 2 澳大利亚开展药物不良反应监测的简况澳大利亚开展药物不良反应监测的简况澳大利亚开展药物不良反应监测的简况澳大利亚开展药物不良反应监测的简况 于于于于19641964年建立药物不良反应自发呈报制度。到年建立药物不良反应自发呈报制度。到年建立药物不良反应自发呈报制度。到年建立药物不良反应自发呈报制度。到19861986年止年止年止年止,共收到药物不良反应报告共收到药物不良反应报告共收到药物不良反应报告共收到药物不良反应报告4481444814份份份份,并汇编成册并汇编成册并汇编成册并汇编成册(至今共至今共至今共至今共4 4册册册册),),由卫生部出版由卫生部出版由卫生部出版由卫生部出版,供医务人员在工作中参供医务人员在工作中参供医务人员在工作中参供医务人员在工作中参考。考。考。考。澳大利亚药物不良反应登记处：隶属于卫生部澳大利亚药物不良反应登记处：隶属于卫生部澳大利亚药物不良反应登记处：隶属于卫生部澳大利