肺部真菌感染的治疗课件

肺部真菌感染的治疗课件1老年肺部真菌感染（病）老年肺部真菌感染（病）临床治疗实践临床治疗实践复旦大学附属华东医院复旦大学附属华东医院瞿介明瞿介明 教授教授老年肺部真菌感染（病）临床治疗实践复旦大学附属华东医院2肺部真菌感染的治疗肺部真菌感染的治疗n肺部真菌感染的定义、流行病学及病原学n肺部真菌感染的诊断标准n肺部真菌感染的治疗肺部真菌感染的治疗肺部真菌感染的定义、流行病学及病原学3侵袭性真菌感染的定义侵袭性真菌感染的定义n侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染n发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用侵袭性真菌感染的定义侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体4肺部真菌感染的定义肺部真菌感染的定义侵袭性肺部真菌感染（病）侵袭性肺部真菌感染（病）invasive pulmonary fungal infections（diseases）,IPFI，IPFDn支气管肺部真菌感染n不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变n真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者 痰液真菌培养阳性痰液真菌培养阳性 大多为真菌在呼吸道寄生大多为真菌在呼吸道寄生,或称为定植或称为定植n过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作 如变应性支气管肺曲霉病如变应性支气管肺曲霉病肺部真菌感染的定义侵袭性肺部真菌感染（病）invasiv5肺部真菌感染的分类肺部真菌感染的分类n原发性原发性n免疫功能正常n有或无临床症状的肺部真菌感染n继发性继发性n伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染n临床上较为常见肺部真菌感染的分类原发性6肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学n院内真菌感染发病率逐年上升肺部真菌感染的流行病学院内真菌感染发病率逐年上升7肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学易感因素所占比例（%）年龄老化（大于60岁）65静脉高营养100皮质激素使用47.3使用免疫抑制剂38.2气管切开或插管22.6使用广谱抗生素超过7天80.1住院日长（超过30天）90.9导尿或留置尿管59.7n院内真菌感染的易感因素（李从荣等统计）肺部真菌感染的流行病学易感因素所占比例（%）年龄老化（大于68肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学n高危人群逐年增加n白血病等恶性血液疾病n获得性免疫缺陷综合征n骨髓干细胞移植n实体器官移植n癌症放疗化疗n广谱抗菌药物长期应用n糖皮质激素、免疫抑制剂广泛应用肺部真菌感染的流行病学高危人群逐年增加9侵袭性肺部真菌感染的病原学侵袭性肺部真菌感染的病原学引起IPFI常见的真菌n念珠菌属n曲霉属n隐球菌属n接合菌(主要指毛霉)n肺孢子菌侵袭性肺部真菌感染的病原学引起IPFI常见的真菌10肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学11肺部真菌感染的诊断标准肺部真菌感染的诊断标准宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学确诊确诊+临床诊断临床诊断+拟诊拟诊+注注:1)原发者可无宿主因素原发者可无宿主因素 2)肺组织、胸液、血液真菌培养阳性肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌除外肺孢子菌)侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51肺部真菌感染的诊断标准宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学12宿主因素宿主因素n宿主因素:n外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数10dn体温 38或10d);之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;有侵袭性真菌感染病史;患有艾滋病;存在移植物抗宿主病的症状和体征;持续应用类固醇激素3周以上;有慢性基础疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。宿主因素宿主因素:13临床特征临床特征n肺部感染临床特征:n主要特征:(1)侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,1015 d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征。(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症。n次要特征:(1)肺部感染的症状和体征。(2)影像学出现新的肺部浸润影。(3)持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效。临床特征肺部感染临床特征:14微生物学检查微生物学检查n微生物学检查:(1)合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)(2)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性。(3)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性。(4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。(5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)检测(ELISA法)连续2次阳性。(6)血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性。(7)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性微生物学检查微生物学检查:15侵袭性肺部真菌感染的侵袭性肺部真菌感染的临床处理程序临床处理程序侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51侵袭性肺部真菌感染的临床处理程序侵袭性肺部真菌感染的诊断标16肺部真菌病的治疗肺部真菌病的治疗n抗真菌药物简介n肺部真菌感染的抗真菌药物治疗n肺部真菌感染的综合治疗肺部真菌病的治疗抗真菌药物简介17抗真菌药物的分类及作用机制抗真菌药物的分类及作用机制n大环多烯类n丙烯胺类n唑类n棘白菌素类n其他类抗真菌药物的分类及作用机制大环多烯类18大环多烯类n作用机制:n与真菌细胞膜中特有的脂质麦角固醇结合,膜屏障功能受损,细胞内重物质外漏,破坏细胞的正常代谢而抑制生长n干扰细胞膜的通透性n不可逆抑制膜上ATP酶的功能n氧化损伤n免疫调节作用大环多烯类作用机制:19大环多烯类主要药物:n两性霉素Bn两性霉素B的新剂型n两性霉素B脂质体:AmB包裹在含磷脂的脂质微粒n两性霉素B脂质复合物(ABLC):AmB与磷脂复合构成带状结构n两性霉素B胶体分散剂(ABCD):AmB与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物n制霉菌素大环多烯类主要药物:20丙烯胺类n作用机制:特异性抑制麦角固醇合成的关键酶角鲨烯环氧化酶，阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。n主要药物：特比萘芬丙烯胺类作用机制:21唑类作用机制：n通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-去甲基酶的作用，有效地抑制了麦角固醇的合成，致甲基化的固醇堆积n抑制细胞色素氧化酶与过氧化物酶n与其他生物靶位结合，抑制脂肪酸脱氢酶n直接干扰细胞膜的屏蔽功能n抑制呼吸链和氧化酶系，致有毒性的过氧化物在真菌体内积蓄等唑类作用机制：22唑类主要药物：n咪唑类：咪康唑，酮康唑，外用治疗浅部真菌感染n三唑类：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，沙康唑（R-66905），ravuconazole（ER-30346）唑类主要药物：23棘白素类n作用机制：n抑制-(1,3)-D-葡萄糖合成，破坏真菌细胞壁的完整和渗透平衡，达到溶胞作用n哺乳动物的细胞缺乏细胞壁和1,3-D-葡聚糖的合成酶,对真菌细胞具有较高特异性,能迅速杀灭真菌,而对人体正常细胞影响不大n主要药物：卡泊芬净(Cancidas)，米卡芬净，阿尼芬净棘白素类作用机制：24其他类n灰黄霉素：竞争性干扰真菌DNA合成，用于皮肤癣菌病n5-氟胞嘧啶（5-FC）：转运到真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下成具代谢作用的5-FU，取代真菌RNA上的脲嘧啶，干扰或抑制蛋白质和氨基酸的合成。多与AmB联合应用。其他类灰黄霉素：竞争性干扰真菌DNA合成，用于皮肤癣菌病25临床常用抗真菌药物抗菌谱临床常用抗真菌药物抗菌谱主要药物适应证抗真菌低活性或无活性两性霉素B及其脂质体曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等土曲霉、癣菌伊曲康唑曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等镰刀霉活性低，接合菌无效氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌（包括非白念珠菌）对其他真菌耐药氟康唑白念珠菌、光滑念珠菌、隐球菌克柔念珠菌、曲霉无活性伏立康唑念珠菌、隐球菌、曲霉、镰刀霉、组织胞浆菌等接合菌无活性卡泊芬净曲霉菌、念珠菌新型隐球菌、镰刀霉、毛霉无活性临床常用抗真菌药物抗菌谱主要药物适应证抗真菌低活性或无活性两26肺部真菌感染的治疗肺部真菌感染的治疗n预防治疗 Prophylaxisn经验治疗 Empirical therapyn临床诊断治疗 Preemptive therapyn确诊治疗 Targeted therapy肺部真菌感染的治疗预防治疗 Prophylaxis27预防治疗核心依据预防治疗核心依据异基因干细胞移植患者感染双峰模式：n早高峰：n移植物植入前3周n与粒细胞缺乏、免疫抑制及黏膜损伤等因素相关n致病真菌：念珠菌属与曲霉菌属n晚高峰：n移植物植入3个月左右n与移植物抗宿主反应及其处理相关n致病真菌：曲霉菌属预防治疗核心依据异基因干细胞移植患者感染双峰模式：28预防治疗预防治疗临床实践临床实践n氟康唑n伊曲康唑n米卡芬净n其他抗真菌药物：两性霉素B脂质体，SMZ-TMP预防治疗临床实践氟康唑29预防治疗氟康唑n应用于侵袭性念珠菌病的预防n氟康唑：400mg/d口服或静脉应用n对非白念珠菌和曲霉等真菌活性较差n长期预防用药易导致耐药真菌的产生预防治疗氟康唑应用于侵袭性念珠菌病的预防30预防治疗氟康唑针对氟康唑预防性治疗的临床试验n1992年Goodman等n1995年Slavin等n1999年Winston等Goodman JL,Winston DJ,Greefield RA,et al.A controlled trial of fluconazole to p revent fungal infections in patients undergoing bone marrow transp lantation.N Engl J Med,1992,326(13):845-851SlavinMA,Osborne B,AdamsR,et al.Efficacy and safety of fluconazole p rophylaxis for fungal infections after marrow transplantation a prospective,randomized,double2blind study.J Infect Dis,1995,171(6):1545-1552Kanda Y,Yamamoto R,Chizuka A,et al.Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients:a meta2analysis of 16 randomized,controlled trials.Cancer,2000,89(7):1611-1625预防治疗氟康唑针对氟康唑预防性治疗的临床试验Goodma31氟康唑预防组与对照组系统性真菌感染发病率P0.005氟康唑预防组与对照组系统性真菌感染发病率P0.00532氟康唑与对照组真菌所致死亡率P0.005氟康唑与对照组真菌所致死亡率P0.00533预防治疗伊曲康唑n应用于念珠菌、曲霉菌的预防n用法及用量：n伊曲康唑口服液（400mg/d）分2次口服n伊曲康唑（200mg/d)静脉滴注n注意造血干细胞移植患者出现胃肠道不适n注意与环磷酰胺、长春新碱、环孢素间相互作用预防治疗伊曲康唑应用于念珠菌、曲霉菌的预防34预防治疗伊曲康唑针对预防性应用伊曲康唑的研究n2003年Winston等n2003年Sharpe等n2003年Glasmacher等预防性应用伊曲康唑的meta分析预防治疗伊曲康唑针对预防性应用伊曲康唑的研究35预防治疗伊曲康唑nWinton等比较移植后预防用药伊曲康唑组和氟康唑组100天后的效果n伊曲康唑组:d1-d2:400mg/d d3-d14:200mg/d静滴;后改400mg/d口服n氟康唑组:400mg/d静滴或口服n多元回归分析:OR=0.3(p=0.02),伊曲康唑的预防与真菌感染减少密切相关Winston DJ,Maziarz RT,Chandrasekar PH,et al.Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal p rophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients.A multicenter,randomized trial.Ann InternMed,2003,138(9):705-713预防治疗伊曲康唑Winton等比较移植后预防用药伊曲康唑36氟康唑与伊曲康唑预防性治疗后真菌感染的发病率与相关死亡率*p=0.01$p=0.13Winston DJ,Maziarz RT,Chandrasekar PH,et al.Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal p rophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients.A multicenter,randomized trial.Ann InternMed,2003,138(9):705-713氟康唑与伊曲康唑预防性治疗后真菌感染的发病率与相关死亡率*37预防治疗伊曲康唑n2003年Sharpe双盲随机对照试验n入选病例：71例n疗程8周n用法及用量：5mg/kg*dSharpeMD,Ghent C,Grant D,et al.Efficacy and safety of itraconazole p rophylaxis for fungal infections after orthotop ic liver transplantation:a prospective,randomized,double-blind study.Transp lantation,2003,76(6):977-983预防治疗伊曲康唑2003年Sharpe双盲随机对照试验S382003年Sharpe双盲随机对照试验p=0.04SharpeMD,Ghent C,Grant D,et al.Efficacy and safety of itraconazole p rophylaxis for fungal infections after orthotop ic liver transplantation:a prospective,randomized,double-blind study.Transp lantation,2003,76(6):977-9832003年Sharpe双盲随机对照试验p=0.04Sharp392003年Glasmacher等Meta分析n对13个有关血液系统疾病应用伊曲康唑预防治疗的随机对照试验进行系统资料分析n病例总数达3597例GlasmacherA,Prentice A,GorschluterM,et al.Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies:evidence from a meta2analysis of 3597 patients.J Clin Oncol,2003,21(24):4615-46262003年Glasmacher等Meta分析对13个有关血液40预防用药后侵袭性霉菌感染患病率显著下降预防用药后侵袭性霉菌感染患病率显著下降41预防用药后侵袭性酵母菌感染患病率显著下降预防用药后侵袭性酵母菌感染患病率显著下降42预防用药后侵袭性曲菌感染患病率下降，但与对照组无显著性差异预防用药后侵袭性曲菌感染患病率下降，但与对照组无显著性差异43预防用药呈量-效关系预防用药呈量-效关系44预防治疗米卡芬净n2004年van Burik等多中心双盲随机对照试验n882例自体或异基因造血干细胞移植患者n用法及用量：n米卡芬净组：50mg/d或1mg/kg*d（体重50kg）n氟康唑组：400mg/d或8mg/kg*d（体重50kg）n总体有效率：米卡芬净组优于氟康唑组（p=0.03,95%CI 0.9%-12%）Van Burik JH,Ratanatharathorn V,Stepan DE,et al.Micafungin versus fluconazole for p rophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transp lantation.Clin Infect Dis,2004,39(10):1407-1416预防治疗米卡芬净2004年van Burik等多中心双盲45预防治疗肺孢子菌肺炎n肺孢子菌肺炎（PCP）nCD4细胞绝对计数0.2*109/L未进行SMZ-TMP预防治疗发生PCP的机会是进行预防治疗者的9倍n长期预防用药PCP发生率低n建议：CD4细胞绝对计数0.2*109/L，SMZ-TMP（磺胺甲噁唑400mg，甲氧苄啶80mg），1-2次/天，2片/次预防治疗肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎（PCP）46预防治疗其他抗真菌药物n两性霉素B脂质体静脉及特定的雾化吸入制剂n伏立康唑n卡泊芬净Mattiuzzi GN,Kantarjian H,Faderl S,et al.Amphotericin B lipid complex as p rophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy.Cancer,2004,100(3):581-589Monforte V,Gavalda J,Roman A,et al.Pharmacokinetics and efficacy of nebulized ambisome(N2LAB)in lung transp lantation(LT).Program and abstracts of the 44 th Interscience Conference ofAntimicrobialAgents and Chemotherapy;October 302 November 2,2004;Washington,DC.AbstractM21042Ullmann AJ,Lip ton JH,Vesole DH,et al.Posaconazole(POS)vs fluconazole(FLU)for p rophylaxis of invasive fungal infections(IF Is)in allogeneic hematopoietic stem cell transplant(HSCT)recip ientswith graft2versus2host disease(GVHD):results of a multicenter trial.Program and abstracts of the 45th Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chenmotherapy;December 16219,2005;Washington,DC.AbstractM2716Siwek GT,PfallerMA,Polgreen PM,et al.Incidence of invasive aspergillosis among allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients receiving voricanazole p rophylaxis.Diagn Microbiol Infect Dis,2006,55(3):209-212Mattiuzzi GN,Alvarado G,Giles FJ,et al.Open2label,randomized commparison of itraconazole versus caspofungin for p rophylaxis in patients with hematologic malignancies.Antimicrob Agents Chemother,2006,50(1):143-147预防治疗其他抗真菌药物两性霉素B脂质体静脉及特定的雾化吸47预防治疗推荐方案n艾滋病患者n外周血CD4+200L或出现口咽部念珠菌病时,应用复方磺胺甲口恶唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎n外周血CD4+0.05EORTC.Emp iric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group.Am J Med,1989,86(6):668-6721989年EORTC：化疗致粒细胞缺乏的经验治疗*p=0.052经验治疗两性霉素Bn多元回归分析以下有显著疗效：n两性霉素B对未进行预防治疗的患者n粒细胞严重缺乏n有临床感染存在n年龄15岁nFDA首次批准抗真菌药物的临床经验治疗n两性霉素B是经验治疗的“金标准”经验治疗两性霉素B多元回归分析以下有显著疗效：53经验治疗氟康唑n2000年Winstone 等应用氟康唑(400mg/d静滴,1 次/d)经验性治疗158 例受试者,对照组159例接受两性霉素B(0.5mg/kgd)治疗n2组受试者约84%为急性白血病和骨髓移植患者Winston DJ,Hathorn JW,SchusterMG,et al.A multicenter,randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer.Am J Med,2000,108(4):282-289经验治疗氟康唑2000年Winstone 等应用氟康唑(54经验治疗氟康唑临床结果：总有效率 真菌感染率总死亡率 不良反应发生率*由于不良反应引起死亡率$两性霉素B67%6%3%81%7%氟康唑68%8%5%13%1%*p=0.001,$p=0.005Winston DJ,Hathorn JW,SchusterMG,et al.A multicenter,randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer.Am J Med,2000,108(4):282-289经验治疗氟康唑临床结果：总有效率真菌感染率总死亡率不良反55经验治疗卡泊芬净n2004年Walsh等主持的一项26个国家116个中心参加的大规模双盲随机对照试验n入选病例：n94.2%为血液系统恶性肿瘤患者n卡泊芬净组：556例，首剂70mg，次日起50mg/d，静滴n两性霉素B 脂质体组：539例，3mg/kgd，静滴Walsh TJ,Tepp ler H,Donowitz GR,et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for emp irical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia.N Engl J Med,2004,351(14):1391-1402经验治疗卡泊芬净2004年Walsh等主持的一项26个国56经验治疗卡泊芬净临床结果：总有效率真菌感染发病率用药7天后生存率基线感染治疗有效率基线相关病死率卡泊芬净33.9%5.2%92.6%51.9%11%两性霉素B脂质体33.7%4.5%89.2%25.9%44%P=0.05P=0.04P0.01Walsh TJ,Tepp ler H,Donowitz GR,et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for emp irical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia.N Engl J Med,2004,351(14):1391-1402经验治疗卡泊芬净临床结果：总有效率真菌感染发病率用药7天57经验治疗其他药物n1999年Walsh等AmB脂质体与AmBn2001年Boogaerts等伊曲康唑与AmBn2002年Walsh等伏立康唑与AmB脂质体从循证角度，疗效没有明显优于传统的两性霉素B，但安全性均较前都有显著改善Walsh TJ,Finberg RW,Arndt C,et al.Liposomal amphotericin B for emp irical therapy in patientswith persistent fever and neutropenia.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group.N Engl J Med,1999,340(10):764-771BoogaertsM,Winston DJ,Bow EJ,et al.Intravenous and oral intraconazole versus amphotericin B deoxycholate as emp irical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancerwho are receiving broad-spectrum antibacterial therapy.A randomized,controlled trial.Am J Med,2001,135(6):412-422Walsh TJ,Pappas P,Winston DJ,et al.Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for emp irical antifungal therapy in patientswith neutropenia and persistent fever.N Engl J Med,2002,346(4):225-234经验治疗其他药物1999年Walsh等AmB脂质体与Am58经验治疗指征符合临床拟诊条件：n宿主条件n临床特征经验治疗指征符合临床拟诊条件：59经验治疗推荐方案n应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物经验治疗推荐方案应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素60临床诊断治疗n又称先发治疗（pre-emptive therapy）n基于如肺部高分辨CT的早期特征性改变、血清曲霉特异性抗原、血清真菌特异性抗原、PCR等分子生物学方法的特异性检测临床诊断治疗又称先发治疗（pre-emptive thera61临床诊断治疗临床实践n2005年Maertens等对136例次血液系统肿瘤或干细胞移植后出现持续粒细胞缺乏患者进行前瞻性研究，117例次出现发热，经合适的抗菌药物治疗后，仍有30例次患者持续发热，11例次热退后再度发热。n41例未予抗真菌药物治疗，进行GM试验、肺部高分辨CT、BAL真菌培养。nGM试验2次阳性、肺部CT有特征性改变、BAL培养真菌阳性者接受抗真菌药物治疗n结果：所有曲霉感染均在接受治疗范围内，仅1例接合菌感染未接受。Maertens J,Theunissen K,Verhoef G,et al.Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection:a prospective feasibility study.Clin Infect Dis,2005,41(9):1242-1250临床诊断治疗临床实践2005年Maertens等对13662临床诊断治疗优点：n减少经验性抗真菌药物的应用及其相关不良反应的发生，费用明显降低缺点：nGM和BG试验有其局限性，不能检测出接合菌和隐球菌，也不能鉴定具体菌属和菌种临床诊断治疗优点：63临床诊断治疗指征符合临床诊断治疗条件：n宿主因素n临床特征n微生物学检查临床诊断治疗指征符合临床诊断治疗条件：64临床诊断治疗推荐方案n对存在有宿主因素的患者开展系统性连续监测n包括每周2次胸部X线摄片nCT扫描n真菌培养n真菌抗原检测。n如发现阳性结果,按临床诊断IPFI,立即开始抗真菌治疗n药物选择参考所检测到的真菌种类而定临床诊断治疗推荐方案对存在有宿主因素的患者开展系统性连续65确诊治疗n肺曲霉病n肺毛霉病n肺念珠菌病n肺隐球菌病n肺孢子菌病确诊治疗肺曲霉病66肺曲霉病n过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：n急性期：泼尼松40-60mg/dn稳定期：泼尼松0.5mg/(kgd),2周后改为隔日给药，持续2-3月，吸入性激素不能预防ABPA的急性加重n糖皮质激素联合伊曲康唑肺曲霉病过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：67肺曲霉病n曲霉球（aspergilloma）：n无症状或症状轻微者可进行医学观察n有症状，不宜或拒绝手术可试用药物，AmB和伊曲康唑可用n反复咯血或存在影响预后的危险因素时，手术切除n肺功能不能而受手术，控制大咯血，支气管动脉栓塞肺曲霉病曲霉球（aspergilloma）：68肺曲霉病n继发性肺曲霉病（IPA）：n传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)n目前通常选用伊曲康唑治疗n危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净n必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗肺曲霉病继发性肺曲霉病（IPA）：69肺毛霉菌疾病特点：n发生于有严重基础疾病，如白血病或恶性肿瘤接受抗生素、免疫抑制治疗的患者n急性或亚急性起病，症状无特异性，病情严重，进展快n病变部位的血管有血栓形成和梗死，伴有咯血及比较剧烈的胸痛n暴发性起病者，易经血行播散n疗效差n死亡率极高肺毛霉菌疾病特点：70肺毛霉菌n原发病及对症治疗：1、立即控制糖尿病2、尽量避免使用广谱抗菌药物3、将免疫抑制剂、特别是糖皮质激素减至最小剂量4、加强全身支持治疗肺毛霉菌原发病及对症治疗：71肺毛霉菌n抗真菌治疗：1、尽早使用大剂量两性霉素B（1）常规给药方案：AmB 1-5mg无菌注射用水溶解无菌注射用水溶解5%GS 100-250ml 静滴静滴每日或隔日增加每日或隔日增加5mg直到直到1-1.5mg/(kgd)病情稳定或明显改善病情稳定或明显改善隔日给药一次隔日给药一次剂量一般剂量一般 2-5g肺毛霉菌抗真菌治疗：AmB 1-5mg无菌注射用水溶解每日或72肺毛霉菌（2）快速递增法：AmB 1mg无菌注射用水溶解无菌注射用水溶解5%GS 100ml 静滴静滴数小时后用数小时后用10-15mg静脉滴注静脉滴注病情稳定或明显改善病情稳定或明显改善隔日给药一次隔日给药一次剂量一般剂量一般 2-5g每每12小时增加小时增加1次剂量次剂量至治疗剂量至治疗剂量肺毛霉菌（2）快速递增法：AmB 1mg无菌注射用水溶解数小73肺毛霉菌n两性霉素B用药注意事项：1、AmB不能深于生理盐水2、药物浓度不宜超过10mg/100ml3、静脉滴注时间应大于6小时肺毛霉菌两性霉素B用药注意事项：74肺毛霉菌2、其他抗真菌药物治疗：n两性霉素B脂质体疗效与AmB相仿，对肾毒性小，用于肾功能有损害的患者n国外报道，氟康唑、伊曲康唑单独使用对毛霉菌无效nAmB联合利福平、吡咯类、氟胞嘧啶等治疗，未证实对该病有效，应根据药敏肺毛霉菌2、其他抗真菌药物治疗：75肺毛霉菌n其他治疗：1、局灶性肺毛霉菌病手术切除2、其他部位：如鼻脑、皮肤接合菌病、需积极清创，四肢深部组织感染一般需要截肢肺毛霉菌其他治疗：76肺念珠菌病菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净肺念珠菌病菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、77肺念珠菌病n支持疗法：n加强营养n纠正免疫缺陷n纠正粒细胞减少n去除诱因肺念珠菌病支持疗法：78肺隐球菌病1、抗真菌药物治疗：免疫状态症状轻重药物疗程HIV阴性无症状者观察病情变化或选用轻症治疗方案6-12个月轻到中症者氟康唑200-400mg/d重症者同脑膜炎治疗HIV阳性轻到中症者氟康唑200-400mg/d终身重症者同脑膜炎治疗肺隐球菌病治疗肺隐球菌病1、抗真菌药物治疗：免疫状态症状轻重药物疗程HIV79肺隐球菌病免疫状态治疗时期药物疗程HIV阴性诱导期AmB 0.7-1.0mg/(kgd)，联合5-FC 100mg/(kgd)2周巩固期氟康唑 400mg/d10周HIV阳性诱导期AmB 0.7-1.0mg/(kgd)，联合5-FC 100mg/(kgd)2周巩固期氟康唑400mg/d10周加强期氟康唑200-400mg/d终身隐球菌脑膜炎治疗方案肺隐球菌病免疫状态治疗时期药物疗程HIV阴性诱导期AmB 080肺隐球菌病2、手术治疗：n局限性病灶，如胸部肉芽肿、脓疡、肺部肉芽肿及空洞等。n手术前后均须用AmB等药物治疗。3、其他药物：n放线菌酮、羟二脒簪等可用于治疗内脏隐球菌病。n磺胺及碘化钾等可作辅助治疗。肺隐球菌病2、手术治疗：81肺孢子菌病n病原治疗：1、复方磺胺甲基异噁唑（复方新诺明，TMP-SMZ）：n机制：SMZ：抑制Pc的二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步TMP：作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶TMP-SMZ：合用双重阻断虫体的叶酸代谢n治疗有效率：77%肺孢子菌病病原治疗：82肺孢子菌病病情严重程度药物疗程轻到中度TMP 20mg/(kgd)+SMZ 100mg/(kgd)，分四次口服14-21天重度TMP 1520mg/(kgd)+SMZ 75100 mg/(kgd)静脉滴注。一周病情好转后，改口服14-21天TMP-SMZ治疗肺孢子菌病的用药方案肺孢子菌病病情严重程度药物疗程轻到中度TMP 20mg/(83肺孢子菌病药物机制用药疗程治疗有效率羟乙基磺酸戊烷脒（PI）抑制二氢叶酸还原酶与染色体外的DNA结合、RNA聚合酶及其复制4mg/(kgd),肌注或静滴，qd14天HIV感染者至少3周以上对PCP初治有效率70%，复治有效率40-60%氨苯砜对竞争性拮抗氨基苯甲酸，影响Pc的代谢TMP20mg/(kgd)，分3-4次口服，氨苯砜100mg每日1次口服21天甲氧苄啶-氨苯砜对轻、中度PCP有效率90-95%，不良反应较SMZ-TMP少三甲曲沙抑制Pc的双氢叶酸脱氢酶45mg/m2，静脉滴注，qd21天单用：60%联合其他磺胺类：71%2、主要抗孢子菌病药物：肺孢子菌病药物机制用药疗程治疗有效率羟乙基磺酸戊烷脒（PI）84肺孢子菌病3、其他抗孢子菌病药物：n林霉素-伯氨喹n二氟甲基乌氨酸nAtovapuonen乙胺嘧啶n叠氮胸苷肺孢子菌病3、其他抗孢子菌病药物：85肺孢子菌病n糖皮质激素辅助治疗：n优点：减少低氧血症和呼衰的发生率 减少中、重度PCP的病死率n指征：主张用于AIDS患者中 中重度PCP患者PaO235mmHgn剂量：泼尼松40mg，Bid，共5天 5天后改20mg，Bid，共5天 5天后改20mg，qd，至抗PCP结束肺孢子菌病糖皮质激素辅助治疗：86肺孢子菌病n其他治疗：n减少免疫抑制剂的剂量甚至停用n卧床休息n加强支持治疗，如丙球、输血或血浆n增强营养n注意纠正水电解质紊乱n纠正缺氧n合并细菌、病毒或真菌感染者，应用相应的药物治疗肺孢子菌病其他治疗：87肺部真菌感染的综合治疗肺部真菌感染的综合治疗n去除病因和诱因，治疗原发病n手术治疗n继发细菌感染的治疗n加强整体观念，注意支持治疗n免疫治疗肺部真菌感染的综合治疗去除病因和诱因，治疗原发病88肺部真菌感染的预防肺部真菌感染的预防有宿主因素的患者应防止曲霉孢子经呼吸道吸入n无发病时n应注意保护环境(有条件时应入住层流室)n及时处理漏水、溢水,湿式清洁病房,不用布饰家具及地毯,不布置花卉与观赏植物n当院内有建筑施工或患者离开保护性环境时,应戴高保护性口罩n一旦有IPF I发病时n应加强监测,评价和改进保护性环境,消毒污染物包括房间墙壁,清除感染源n除非出现医院感染暴发流行病例,不主张使用抗真菌药物预防肺部真菌感染的预防有宿主因素的患者应防止曲霉孢子经呼吸道吸入89谢谢！90肺部真菌感染的治疗课件91