最新药品生产监督管理课件

2021/5/71 2006年4月，广东省某医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，后证实是由于患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。齐二药的一车间和二车间分别在2002年和2004年通过了国家GMP认证验收。同时，该厂化验室人员资质、仪器设备和检测能力等方面也都通过GMP认证。齐二药生产时将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，在原辅料阶段就构成了假药。假辅料通过采购、验收、检验并用于“亮菌甲素注射液”生产，丙二醇检验方法是红外光谱检测，但因没有标准图谱使这项关键的检测形同虚设，从而使假药流向市场，导致多人肾功能急性衰竭甚至死亡。案例回放案例回放2021/5/72学习学习要求要求药品生产及药品生产管理的特点；药品生产及药品生产管理的特点；GMPGMP的主要内容及特点；的主要内容及特点；GMPGMP认证管理；认证管理；开办药品生产企业的审批规定及开办药品生产企业的审批规定及药品生产许可药品生产许可证证管理。管理。掌握掌握掌握掌握药品委托生产的管理；药品召回管理。熟悉熟悉国内外药品生产管理的概况；质量管理的概念、原则。了解了解2021/5/73药品生产与药品生产企业123药品召回管理4药品生产监督管理药品生产质量管理规范及其认证管理2021/5/74第一节第一节药品生产与药品生产企业药品生产与药品生产企业Section1 Drug production and the enterprise of drug production2021/5/75l在企业管理学中，生产是企业多种职能中在企业管理学中，生产是企业多种职能中的一种。在生产企业管理学中，生产这个的一种。在生产企业管理学中，生产这个术语有狭义和广义的解释术语有狭义和广义的解释:狭义的生产狭义的生产材料的加工和处理，材料的加工和处理，有产生、开发的意思，也可以使用制造或有产生、开发的意思，也可以使用制造或加工这些概念。加工这些概念。广义的生产广义的生产生产是为了形成其他生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。的物品和服务而有控制地投入物品和服务。l广义的概念常常与创造成果相提并论，既指物质的创造，又指价值的创造。概括起来，生产可以理解为材料的工业化加工和处理，以及服务的施行。（一）（一）生产生产2021/5/76 生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，经过设计、制造、检验、包装等生产转换系统，直至产品、服务输出、收集产品信息等一系列管理工作。（二）生产管理（二）生产管理2021/5/77生产管理主要研究以下方面的问题：生产管理主要研究以下方面的问题：生产过程组织，包括生产过程和生产类型、生产过程的空间组织和时间组织、生产方式等；生产计划，包括生产技术准备计划、生产计划与作业计划；生产控制，主要是生产进度和质量控制；人机器环境系统。（二）生产管理（二）生产管理2021/5/78质量质量qualityquality“一组固有特性满足要求的程度”。即：质量是指“一组固有的可区分的特征满足明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望的程度。”质量不仅是指产品质量，也可以是某项活动或过程的工作质量，还可以是质量管理体系运行的质量。质量管理质量管理（一）质量管理相关概念（一）质量管理相关概念quality managementquality management“在质量方面指挥和控制组织的协调活动”。质量管理是管理的一部分。与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容包括制定组织的质量方针，确定在质量方面所追求的目标，进行质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。2021/5/79质量控制质量控制quality controlquality control“质量管理的一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织的自身要求，是质量管理最起码的作业活动。质量控制首先应明确质量要求，产品、过程和质量体系的要求，质量控制就从制定质量要求开始。质量保证质量保证（一）质量管理相关概念（一）质量管理相关概念quantity assurancequantity assurance“质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任”。其关键是提供信任，即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求。只有质量要求全面反映了顾客和相关方的要求，才能提供足够的信任。2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/6/29 2024/6/29 Saturday,June 29,202410、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 6/29/2024 10:28:15 PM11、人总是珍惜为得到。2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 Jun-2429-Jun-2412、人乱于心，不宽余请。2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 Saturday,June 29,202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 6/29/202414、抱最大的希望，作最大的努力。29 六月 20242024/6/29 2024/6/29 2024/6/2915、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。六月 242024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 6/29/202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/6/29 2024/6/29 29 June 202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/6/29 2024/6/29 2024/6/29 2024/6/292021/5/711按判断标准进行监督和评价实施规范或控制计划编制作业规范或控制计划以及判断标准明确质量要求 药品生产过程的质量控制，通常采用对原材料、中间品、产品的检验。质量控制的一般顺序质量控制的一般顺序：2021/5/712 质量保证的方法：质量保证的方法：质量保证计划，产品的质量审核、质量管理体系认证、由国家认可的检测机构提供产品合格的证据、质量控制活动的验证等。2021/5/713 ISO9000:2000 提出了八项质量管理原则，这些原则是从获得成功的组织的质量管理中总结出来的，与全面质量管理所公认的原则很相似。八项原则给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法。八项原则也是重要的质量意识。（二）质量管理原则（二）质量管理原则2021/5/7141.1.以顾客为关注焦点以顾客为关注焦点:组织应理解顾客当前和未来需求，并争取超越顾客期望。ISO9000ISO9000：20002000的八项的八项质量管理原质量管理原则则2.2.领导作用：领导作用：领导者确立组织统一的宗旨及方向，创造并保持使员工能充分参与实现组织目标的内部环境。3 3.全员参与：全员参与：各级人员都是组织之本，只有充分参与，才能使其为组织带来收益。4.4.过程方法：过程方法：将活动和相关资源作为过程进行管理，可更高效地得到期望的结果。（二）质量管理原则（二）质量管理原则2021/5/7155.5.管理的系统方法：管理的系统方法：将关联的过程作为系统加以识别、理解和管理，有助于提高实现目标的效率。ISO9000ISO9000：20002000的八项的八项质量管理原质量管理原则则6.6.持续改进：持续改进：持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒目标。7 7.基于事实的决策方基于事实的决策方法：法：有效决策是建立在数据和信息分析的基础上。8.8.与供方互利的关系与供方互利的关系:组织与供方是相互依存的，互利的关系可增强双方创造价值的能力。（二）质量管理原则（二）质量管理原则2021/5/716drug produce drug produce 将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产的全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型（供临床使用的制剂）的制剂生产阶段。（一）药品生产（一）药品生产2021/5/7171.1.原料药的生产原料药的生产（1）生药的加工制造（2）药用无机元素和无机化合物的加工制造（3）药用有机化合物的加工制造（一）（一）药品生产药品生产2.药物制剂的生产药物制剂的生产 由不同方法制得的原料药需进一步制成适合于医疗或预防用的形式，即药物制剂，才能用于患者。各种不同的剂型有不同的加工制造方法。2021/5/7181.产品的种类和规格多、消耗大2机械化、自动化程度要求高4产品质量基线要求高5生产质量管理法制化（二）（二）药品生产的药品生产的特点特点3生产过程卫生要求严格2021/5/719drug manufacturerdrug manufacturer 生产药品的专营企业或者兼营企业。生产药品的专营企业或者兼营企业。药品生产企业是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具有法人资格的基本经济组织。（三）药品生产企业（三）药品生产企业2021/5/7201.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企药品生产企业的特征业的特征 2.药品生产企业是资本密集型企业3.药品生产企业是多品种分批次的生产4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产5.药品生产企业是为无名市场和定单生产兼有的混合企业（三）药品生产企业（三）药品生产企业2021/5/721（一）世界制药工业的现状与发展（一）世界制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展 建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。上世纪80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，19952009年，我国制药工业总产值以年均19%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。八十年代中期，世界制药企业1万家左右。1984年，主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员16.23万人；日本1 252家，从业人员17.62万人；欧洲8个国家（英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦）共有制药企业2705家，从业人员数34.84万人。2021/5/72220022009年全球药品市场销售额年全球药品市场销售额 2021/5/7232009年全球主要药品市场的销售及增长情况年全球主要药品市场的销售及增长情况 2021/5/724第二节第二节药品生产监督管理药品生产监督管理Section2 Supervision and administration of drugs production2021/5/725药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法药品管理法品管理法 开办药品生产企业，必须具备以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无药品管理法第七十六条规定的情形；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。开办药品生产企业需具备的条件开办药品生产企业需具备的条件2021/5/726 开办药品生产企业的申请人，应当向拟办开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省级企业所在地省级FDAFDA提出申请，并提交规定的材提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。性负责。省级省级FDAFDA对申请材料进行审核，经审查符合对申请材料进行审核，经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起日起1010个工作日内核发个工作日内核发药品生产许可证药品生产许可证；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。说明理由。新开办的药品生产企业、药品生产企业新建新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起品生产证明文件或经批准正式生产之日起3030日日内，按照内，按照SFDASFDA的规定向相应的（食品）药品监的规定向相应的（食品）药品监督管理部门申请督管理部门申请GMPGMP认证。认证。申请与审批程序申请与审批程序2021/5/727 药药品品生生产产许许可可证证分正正本本和和副副本本，均具有同等法律效力，有效期为5年。药药品品生生产产许许可可证证应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。药品监督管理部门核准的许许可可事事项项为：企企业业负负责责人人、生生产产范围、生产地址范围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。（一）（一）药品生产许可证药品生产许可证内容内容2021/5/728变更变更药品药品生产许可证生产许可证许可事项许可事项变更变更药品药品生产许可证生产许可证登记事项登记事项123变更分类变更分类 药品生产许可证变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更：许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更企业负责人、生产范围、生产地址的变更登登记记事事项项变变更更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更 药品生产企业变变更更药药品品生生产产许许可可证证许许可可事事项项的的，应当在原许许可可事事项项发发生生变变更更3030日日前前，向原发证机关提提出出药药品品生生产产许许可可证证变变更更申申请请。未经批准，不得擅自变更许可事项。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。药品生产企业变更药品生产许可证登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续（二）（二）药品生产许可证药品生产许可证变更变更2021/5/729遗失遗失换发换发缴销缴销 药药品品生生产产企企业业终终止止生生产产药药品品或或关关闭闭的的，由由原原发发证证机机关关缴缴销销药药品品生生产产许许可可证证，并并通通知知工商行政管理部门工商行政管理部门 药药品品生生产产许许可可证证有有效效期期届届满满，需需要要继继续续生生产产药药品品的的，药药品品生生产产企企业业应应在在有有效效期期届届满满前前6 6个个月月，向向原原发发证证机机关关申申请请换换发发药药品生产许可证品生产许可证。药品生产企业应药品生产企业应立即向原发证机关申立即向原发证机关申请补发，并在原发证请补发，并在原发证机关指定的媒体上登机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失机关在企业登载遗失声明之日起满声明之日起满1 1个月个月后，后，按照原核准事项在按照原核准事项在1010个工作日内补发个工作日内补发药药品生产许可证品生产许可证。（三）（三）药品生产许可证药品生产许可证换发、缴销及遗失换发、缴销及遗失2021/5/730（一）委托方和受托方的相关要求 委委托托方方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负负责责委托生产药品的质量和销售委托生产药品的质量和销售 委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求 受受托托方方应是持有与与生生产产该该药药品品的的生生产产条条件件相相适适应应的的GMPGMP认认证证证证书书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签签署署合合同同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管 的法律法规。2.受托方要求2021/5/731药品类别药品类别委托生产审批要求委托生产审批要求注注射射剂剂、生生物物制制品品（不不含含疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品）和和跨跨省省、自自治治区区、直直辖辖市市的的药药品委托生产申请品委托生产申请 由由SFDASFDA负责受理和审批负责受理和审批疫疫苗苗制制品品、血血液液制制品品以以及及国国家家食食品品药药品品监督管理局规定的其他药品监督管理局规定的其他药品 不得委托生产不得委托生产麻麻醉醉药药品品、精精神神药药品品、医医疗疗用用毒毒性性药药品品、放射性药品、药品类易制毒化学品放射性药品、药品类易制毒化学品 按照有关法律法规规定办理按照有关法律法规规定办理其他药品其他药品 由由委委托托生生产产双双方方所所在在地地省省级级FDAFDA负负责受理和审批责受理和审批 不同类别药品委托生产审批要求不同类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求2021/5/732不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。受理申请的（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；药品委托生产的，由委托 方 向 SFDA或者省（食品）FDA提出申请，并提交申请材料。经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放药品委托生产批件（三）药品委托生产的审批程序（三）药品委托生产的审批程序2021/5/733 SFDASFDA 直接对药品生产企业进行监督检查，并对省（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。省级省级FDAFDA 负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责2021/5/734监督检查的主要内容监督检查的主要内容 药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况。包括药品生产许可证药品生产许可证换发的现场换发的现场检查、检查、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范跟踪检跟踪检查、日常监督检查等查、日常监督检查等。2021/5/7351.企业生产情况和质量管理情况自查报告监督检查时监督检查时药品生产企药品生产企业应提供的业应提供的情况和材料情况和材料2.药品生产许可证副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况5.不合格药品被质量公报通告后的整改情况3.药品生产企业接受监督检查及整改落实情况6.检查机关需要审查的其他必要材料2021/5/736 监督检查完成后，药品监督管理部门在药品生产许可证副本上载明检查情况。记载的主要内容包括检查结论 生产的药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到药品质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为，及其查处情况2021/5/737第三节第三节 药品生产质量药品生产质量管理规范及其认证管理管理规范及其认证管理Section 3 The administration standard and certification of quality of Drug production2021/5/738药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 又称药品GMP，GMP是英文名Good Manufacturing Practice的缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范2021/5/739药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防保证的关键在于有效的预防。在药品生产过程中，要有效控制所有可能影要有效控制所有可能影响药品质量的因素响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。这样的药品其质量才有真正、切实的保证。（一）（一）GMPGMP的的主主导导思思想想2021/5/7401.GMP的条款仅指明要求的目标2.GMP的条款是有时效性的5.GMP重视为用户提供全方位、及时的服务4.GMP强调生产过程的全面质量管理GMPGMP的特点的特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任 2021/5/741质量控制质量控制Quality controlQuality control 对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理从专业性管理的角度，可以把GMP分为两大方面质量保证质量保证Quality AssuranceQuality Assurance 对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品（二）（二）GMP的特点的特点2021/5/742硬件系统硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理从系统的角度可以将GMP分为硬件系统和软件系统软件系统软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出（二）（二）GMP的特点的特点2021/5/743 我国现行GMP包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检及附则，共计14章，313条。作为现行GMP配套文件，“现行GMP附录”包括无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个方面的内容。2021/5/744质量管理质量管理机构机构与人员要求与人员要求厂房设施厂房设施及设备的要求及设备的要求洁净区级别要求洁净区级别要求生产管理生产管理的要求的要求质量控制与质量控制与质量保证要求质量保证要求无菌药品灭菌无菌药品灭菌方式及要求方式及要求药品批次划分药品批次划分原则原则（一）（一）XXXXXXXXXXXXXXXXXX 物料与产品的要求物料与产品的要求我国GMP的主要内容文件管理的要求文件管理的要求2021/5/745 企业应当建立药品质量管理体系药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产是药品生产管理和质量控制的基本要求管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。总则总则2021/5/746质量保证质量保证 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。质量控制质量控制 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量风险管理质量风险管理 质量风险管理是在整个产品生命在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。（一）质量管理（一）质量管理原则 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。2021/5/747组织机构组织机构关键人员关键人员包括企业负责人、生产管包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人理负责人、质量管理负责人和质量受权人。和质量受权人。质量管理负责人和生产管质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受质量管理负责人和质量受权人可以兼任。权人可以兼任。企业应当建立与药品生企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并产相适应的管理机构，并有组织机构图。有组织机构图。企业应当设立企业应当设立独立的质独立的质量管理部门量管理部门，履行质量保，履行质量保证和质量控制的职责。证和质量控制的职责。（二）机构与人员要求（二）机构与人员要求2021/5/748企企业业关关键键人人员员资资质质及及主主要要职职责责表表2021/5/749生产特殊药品的要求生产特殊药品的要求厂房的要求厂房的要求生产区的要求生产区的要求为降低污染和交叉污为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品用，并应综合考虑药品的特性、工艺和预定用的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相共用的可行性，并有相应评估报告。应评估报告。厂房的选址、设厂房的选址、设计、布局、建造、计、布局、建造、改造和维护必须符改造和维护必须符合药品生产要求，合药品生产要求，应当能够最大限度应当能够最大限度地避免污染、交叉地避免污染、交叉污染、混淆和差错，污染、混淆和差错，便于清洁、操作和便于清洁、操作和维护。维护。高高致致敏敏性性药药品品（如如青青霉霉素素类类）或或生生物物制制品品（如如卡卡介介苗苗或或其其他他用用活活性性微微生生物物制制备备而而成成的的药药品品），必必须须采采用用专专用用和和独独立立的的厂厂房房、生产设施和设备。生产设施和设备。（三）厂房设施及设备的要求（三）厂房设施及设备的要求2021/5/750设备的要求设备的要求仓储区的要求仓储区的要求质量控制区的要求质量控制区的要求 质质量量控控制制实实验验室室通通常常应应当当与与生生产产区区分分开开。生生物物检检定定、微微生生物物和和放放射射性性同同位位素素的的实实验验室室还还应应当彼此分开。当彼此分开。仓仓储储区区应应有有足足够够空空间间，确确保保有有序序存存放放待待验验、(不不)合合格格、退退货货或或召召回回的的原原辅辅料料、包包装装材材料料、中中间间产产品品、待待包包装装产产品品和和成成品品等等各各类类物料和产品。物料和产品。设设备备的的设设计计、选选型型、安安装装、改改造造和和维维护护须须符符合合预预定定用用途途，应应尽尽可可能能降降低低产产生生污污染染、混混淆淆和和差差错错的的风风险险，便便于于操操作作、清清洁洁、维维护护，及及必必要要时时进进行行的消毒或灭菌。的消毒或灭菌。（三）厂房设施及设备的要求（三）厂房设施及设备的要求2021/5/751lA A级级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。lB B级级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。lC C级级和D D级级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区洁净区分为分为4 4个级别个级别（四）（四）洁净区区级别要求要求2021/5/752（四）（四）洁净区区级别要求要求洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5.0m0.5m5.0m A级352020 3520 20 B级352029 352000 2900C级3520002900 3520000 29000D级352000029000不作规定不作规定表表11-6 11-6 各级别空气悬浮粒子的标准规定表各级别空气悬浮粒子的标准规定表2021/5/753（四）（四）洁净区区级别要求要求表表11-7 11-7 洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级200100502021/5/754 药药品品生生产产所所用用的的原原辅辅料料、与与药药品品直直接接接接触触的的包包装装材材料料应应当当符符合合相相应应的的质质量量标标准准，应应当当尽尽可可能能减减少少物物料的微生物污染程度。料的微生物污染程度。（五）物料与产品的要求（五）物料与产品的要求2021/5/755每批药品应当有批记每批药品应当有批记录，包括批生产记录、录，包括批生产记录、批包装记录、批检验批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录和药品放行审核记录等与本批产品有记录等与本批产品有关的记录关的记录文件是质量保证文件是质量保证系统的基本要素系统的基本要素企业应当建立文件管企业应当建立文件管理的操作规程，系统理的操作规程，系统地设计、制定、审核、地设计、制定、审核、批准和发放文件。批准和发放文件。文件应当分类存放、文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。条理分明，便于查阅。原版文件复制时，不原版文件复制时，不得产生任何差错。得产生任何差错。质量标准、工艺规程、质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考操作规程、稳定性考察、确认、验证、变察、确认、验证、变更等其他重要文件应更等其他重要文件应当长期保存。当长期保存。批记录应当由质量管批记录应当由质量管理部门负责管理，至理部门负责管理，至少保存至药品有效期少保存至药品有效期满后一年。满后一年。（六）文件管理的要求（六）文件管理的要求企业须有内容正确的企业须有内容正确的书面质量标准、生产书面质量标准、生产处方和工艺规程、操处方和工艺规程、操作规程以及记录等文作规程以及记录等文件。件。2021/5/756工艺规程批生产记录123质量标准 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批包装记录4每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。操作规程和记录5 操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。（六）文件管理的要求（六）文件管理的要求2021/5/757l所有药品的生产和包装均应按照批所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。可和注册批准的要求。（七）（七）生产管理生产管理的要求的要求2021/5/758质量控制实验室的质量控制实验室的人员、设施、设备人员、设施、设备应当与产品性质和应当与产品性质和生产规模相适应生产规模相适应负责人应当具有足够的管负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多以管理同一企业的一个或多个实验室个实验室检验人员至少应具有相关检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历，专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核相关的实践培训且通过考核应配备药典、标准图谱等应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质或对照品等相关的标准物质应当分别建立物料和产品应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并批准放行的标准、职责，并有相应的记录有相应的记录（八）质量控制与质量保证要求（八）质量控制与质量保证要求2021/5/759（八）（八）质量控制质量控制与质量保与质量保证要求证要求 持持续续稳稳定定性性考考察察的的目目的的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。持持续续稳稳定定性性考考察察应应当当有有考考察察方方案案，结结果果应当有报告。应当有报告。2021/5/760（八）（八）质量控制质量控制与质量保与质量保证要求证要求 质质量量管管理理部部门门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估。按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。同时应主动收集药品不良反应，并详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药监部门报告。2021/5/761 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿湿热热、干干热热、离离子子辐辐射射、环环氧氧乙乙烷烷或过过滤滤除除菌菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。（九）无菌药品灭菌方式及要求（九）无菌药品灭菌方式及要求2021/5/7626.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批5.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批（十）（十）药品批次划药品批次划分原则分原则1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批2021/5/763123物料物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。文件文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。批记录批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。（十一）术语的解释（十一）术语的解释2021/5/7644批批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。（十一）术语的解释（十一）术语的解释5洁洁净净区区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。2021/5/7657物料物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。（十一）术语的解释（十一）术语的解释6操作规程操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标操作规程。2021/5/766（一）我国实行（一）我国实行GMP认证的意义认证的意义 药药品品GMPGMP认认证证制制度度是是国国家家对对药药品品生生产产企企业业监监督督检检验验的的一一种种手手段段，也也是是保保证证药药品品质质量量的的一一种科学、先进的管理方法。种科学、先进的管理方法。世世界界卫卫生生组组织织指指出出，药药品品GMPGMP认认证证是是国国际际贸贸易易中中药药品品质质量量签签证证体体制制的的要要素素之之一一。实实施施此此制制度度是是国国家家药药品品监监督督管管理理的的组组成成部部分分，也也是是一一个个国家药品参与国际市场竞争的先决条件。国家药品参与国际市场竞争的先决条件。2021/5/767 实施实施GMPGMP认证制度，能够进一步调动药品生产企认证制度，能够进一步调动药品生产企业的积极性，从而加速业的积极性，从而加速GMPGMP在我国规范化地实施，并在我国规范化地实施，并加速治理长期制约我国药业健康发展的低水平重复建加速治理长期制约我国药业健康发展的低水平重复建设与生产的问题。设与生产的问题。实行实行GMPGMP认证制度是与国际接轨的需要，能为药认证制度是与国际接轨的需要，能为药品生产企业参与国际竞争提供强有力的保证。品生产企业参与国际竞争提供强有力的保证。实行实行GMPGMP认证可有效地调整我国药品生产企业的认证可有效地调整我国药品生产企业的总体结构，提高其总体水平。总体结构，提高其总体水平。实行实行GMPGMP认证认证,能够使药品质量得到切实保证，有能够使药品质量得到切实保证，有利于国民的身体健康和医药经济的健康发展。利于国民的身体健康和医药经济的健康发展。（一）（一）我我国国实实行行GMPGMP认认证证意意义义2021/5/768国家食品药国家食品药品监督管理品监督管理局主要职责局主要职责负责药品负责药品GMPGMP认证检查评认证检查评定标准的制定、修订工作定标准的制定、修订工作负责注射剂、放射性药品、负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药定的生物制品生产企业的药品品GMPGMP认证工作认证工作负责设立国家药品负责设立国家药品GMPGMP认认证检查员库及其管理工作证检查员库及其管理工作负责进口药品负责进口药品GMPGMP认证和国际药品认证和国际药品GMPGMP认证的互认证的互认工作认工作（二）我国（二）我国GMP认证的组织机构认证的组织机构国家食品药品监督管理局主管国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证工作省级药品监省级药品监督管理局督管理局负责本行政区域内生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。负责除上述品种、剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。2021/5/769SFDA对拟颁发药品GMP证书企业发布审查公告，无异议的发布认证公告SFDA对检查组提交的药品GMP认证现场检查报告进行审批 由GMP认证检查员组成认证组进行现场检查申请企业填报药品GMP认证申请书报送有关资料（三）我国（三）我国GMP认证的主要程序认证的主要程序2021/5/770 遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是 掌握并正确执行国家相关法律法规，熟悉实掌握并正确执行国家相关法律法规，熟悉实 施药品施药品GMPGMP有关规定有关规定 从事药品监督管理的工作人员从事药品监督管理的工作人员 具药学或相关专业大学以上学历或中级以上具药学或相关专业大学以上学历或中级以上 职称，具有职称，具有5 5年以上药品监督管理实践经验年以上药品监督管理实践经验 或药品生产质量管理实践经验或药品生产质量管理实践经验 身体健康，能胜任检查工作，无传染性疾病身体健康，能胜任检查工作，无传染性疾病药品药品GMPGMP认证检认证检查员具查员具备条件备条件（三）我国（三）我国GMP认证的主要程序认证的主要程序2021/5/771（三）我国（三）我国GMP认证的主要程序认证的主要程序 SFDASFDA对拟颁发对拟颁发药品药品GMPGMP证书证书的企业的企业发布审查公告，发布审查公告，1010日内无异议的，发布认日内无异议的，发布认证公告。并由证公告。并由SFDASFDA或省级或省级FDAFDA向申请企业发向申请企业发放放药品药品GMPGMP认证审批件认证审批件和和药品药品GMPGMP证证书书。2021/5/772 食食品品药药品品监监督督管管理理部部门门应应组组织织对对取取得得药药品品GMPGMP证证书书的的药药品品生生产产企企业业实实施施跟跟踪踪检查。检查。省省级级FDAFDA负负责责对对本本辖辖区区内内取取得得药药品品GMPGMP证证书书的的药药品品生生产产企企业业进进行行跟跟踪踪检检查查，跟踪检查情况应及时报跟踪检查情况应及时报SFDASFDA。（四）我国（四）我国GMP认证的监督检查认证的监督检查2021/5/773上次认证不合格项目上次认证不合格项目的整改情况的整改情况重点跟重点跟踪检查踪检查的内容的内容 生产和质量负责人是否有变生产和质量负责人是否有变动及变更的备案，变更后人员动及变更的备案，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求和稳定；员工培是否符合要求和稳定；员工培训情况训情况生产车间和生产设备生产车间和生产设备的使用维护情况的使用维护情况认证以来所生产药品认证以来所生产药品的批次、批量情况的批次、批量情况空气净化系统、工艺空气净化系统、工艺用水系统使用维护情况用水系统使用维护情况（四）我国（四）我国GMP认证的监督检查认证的监督检查2021/5/774认证以来所生产药品批认证以来所生产药品批次的检验情况，特别是委次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验托检验的每个批次的检验情况情况重点跟重点跟踪检查踪检查的内容的内容药品生产质量问题的药品生产质量问题的整改情况整改情况是否有委托生产或接是否有委托生产或接受委托生产情况受委托生产情况省（食品）药品监督管省（食品）药品监督管理部门对企业违反法律法理部门对企业违反法律法规事项的处理意见或结果规事项的处理意见或结果 再验证情况再验证情况（四）我国（四）我国GMP认证的监督检查认证的监督检查2021/5/775第四节第四节药品召回管理药品召回管理Section 4 Administration of Drug recalling2021/5/776 美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。据统计，界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。据统计，1996199620052005年美国共有年美国共有36083608次药品召回，其中处方药召回次药品召回，其中处方药召回27902790次，次，非处方药召回非处方药召回818818次。次。目前，美国、日本、韩国、加拿大、澳大利亚和欧盟等目前，美国、日本、韩国、加拿大、澳大利亚和欧盟等国家和地区均已建立药品召回制度。如：美国联邦法典第国家和地区均已建立药品召回制度。如：美国联邦法典第2121章、澳大利亚的章、澳大利亚的医药产品统一召回程序医药产品统一召回程序、加拿大、加拿大产品产品召回程序召回程序。这些文件为保障公众用药安全起到了至关重要。这些文件为保障公众用药安全起到了至关重要的作用。的作用。2021/5/777药药品品召召回回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。安安全全隐隐患患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。（一）药品召回的含义（一）药品召回的含义2021/5/778二级召回二级召回三级召回三级召回123一级召回一级召回使用该药品可能引起严重健康危害的使用该药品可能引起严重健康危害的使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的康危害的使用该药品一般不会引起健康危害，但由使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的于其他原因需要收回的（二）药品召回的分类（二）药品召回的分类根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级2021/5/779主动召回主动召回 药品生产企业药品生产企业对收集的信息进行分析，对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患所实施的召回。责令召回责令召回（二）药品召回的分类（二）药品召回的分类药品监督管理部药品监督管理部门门经过调查评估，认为存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召责令药品生产企业召回药品回药品。根据药品召回发起者的不同，分为主动召回和责令召回两类根据药品召回发起者的不同，分为主动召回和责令召回两类2021/5/780 药品生产企业应建立健全药品质量保证体药品生产企业应建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，对可能存在的质量问题与药品不良反应信息，对可能存在安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。全隐患的药品。2021/5/781l已发生药品不良事件的种类、范围及原因l药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求l药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致l药品储存、运输是否符合要求l药品主要使用人群的构成及比例l可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围l其他可能影响药品安全的因素药品安药品安全隐患全隐患调查的调查的内容内容1.药品安全隐患的调查与评估药品安全隐患的调查与评估2021/5/782 药品引发危害的可能性及是否已经对人体健康造药品引发危害的可能性及是否已经对人体健康造 成了危害成了危害 对主要使用人群的危害影响对主要使用人群的危害影响 对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老 年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等危年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等危害的严重与紧急程度害的严重与紧急程度 危害导致的后果危害导致的后果药品安药品安全隐患全隐患评估内评估内容容1.药品安全隐患的调查与评估药品安全隐患的调查与评估2021/5/783二级二级召回召回三级三级召回召回123一级一级召回召回在在24小时内小时内在在48小时内小时内在在72小时内小时内2.药品召回程序品召回程序通知到有通知到有关药品经关药品经营企业、营企业、使用单位使用单位停止销售停止销售和使用和使用同时向所同时向所在地省级在地省级FDA报告。报告。在在1日内日内在在3日内日内在在7日内日内将调查评将调查评估报告和估报告和召回计划召回计划提交给所提交给所在地省级在地省级FDA备案。备案。一级药品一级药品召回的调召回的调查评估报查评估报告和召回告和召回计划报告计划报告由省由省FDA报报SFDA。每日每日每每3日日向所在地向所在地省级省级FDA报告药品报告药品召回进展召回进展情况。情况。对召回药对召回药品的处理品的处理应有详细应有详细的记录并的记录并也应报告。也应报告。每每7日日2021/5/7842.药品召回程序品召回程序必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省级药品监督管理部门提交药品召回总结报告。所在地省级药品监督管理部门提交药品召回总结报告。省级药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起省级药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起1010日内日内对报告进行审查，并对