肺癌SBRT与免疫相关进展课件

017/01642004:017/01642004:一一线线化化疗疗后后进进展的期肺展的期肺鳞鳞癌癌优优于多于多烯烯紫杉醇紫杉醇 J .,2015无论无论1表达水平高低均可观表达水平高低均可观察到和获益察到和获益 017/01642004:一线化疗后进展的期肺鳞癌优1 2012 2012 6 305f 6 305f 3 q3w 3 3 q3w 3EB,.,2013,1(6):365-372.2012 E B,.,2013,1(6)2 远隔效应远隔效应EB,.,2013,1(6):365-372.8+1+(细胞毒性颗粒的标志细胞毒性颗粒的标志)远隔效应 E B,.,2013,1(6):31 1231234CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系统识别系统识别“非己非己”，释放细胞因子激活获释放细胞因子激活获得性免疫应答：得性免疫应答：细胞释放细胞释放增强巨噬增强巨噬细胞毒性和促进树突细胞毒性和促进树突状细胞成熟。状细胞成熟。抗原呈递细胞通过释抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活放肿瘤抗原激活T细细胞效应，产生获得性胞效应，产生获得性免疫。免疫。未能清除的非己细胞未能清除的非己细胞存活。存活。细胞低水平表达共刺细胞低水平表达共刺激分子（如激分子（如B7.1和和B7.2），高水平表达），高水平表达协同抑制分子（如协同抑制分子（如B71，即，即1）。）。通过三种方式：通过三种方式：（1）突变来减少刺）突变来减少刺激免疫反应的抗原表激免疫反应的抗原表达；达；（2）丧失表达类蛋）丧失表达类蛋白，使抗原无法呈递白，使抗原无法呈递给免疫系统；给免疫系统；（3）有其他抗原处）有其他抗原处理途径使抗原无法结理途径使抗原无法结合类分子。合类分子。,2013.Cancer ImmunoeditingEliminatio5DS,I.:.J.,2013,39(1):1-10.D S,I.:.J.,6T细胞免疫的双信号平衡T细胞免疫的双信号平衡7放疗对内源性免疫系统作用放疗对内源性免疫系统作用u增加肿瘤微环境中淋巴细胞；增加肿瘤微环境中淋巴细胞；u通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤u诱导免疫调节途径诱导免疫调节途径u细胞因子发挥重要作用：细胞因子发挥重要作用：、；8 8细胞和细胞和4 4细胞浸润和细胞浸润和1.11.1细胞细胞u4 4：一种细胞毒性：一种细胞毒性8 8细胞的负性调节因子，刺激抗肿瘤免疫作用细胞的负性调节因子，刺激抗肿瘤免疫作用u放疗联合放疗联合4 4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性，使其更强作用于肿瘤病拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性，使其更强作用于肿瘤病灶。灶。,2013.放疗对内源性免疫系统作用增加肿瘤微环境中淋巴细胞；细胞因子发8放疗对内源性免疫系统作用放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原和抗原呈递：肿瘤相关抗原和抗原呈递：和树突状细胞（）和树突状细胞（）类分子和类分子类分子和类分子免疫调节剂：免疫调节剂：1 1和和调节性调节性T T细胞（细胞）细胞（细胞）,2013.放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原和抗原呈递：,9放疗放疗+免疫治疗免疫治疗=？放疗+免疫治疗=？10 B.,.2016.B.,.2016.1 12312312局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应:3.5*10f:3.5*10f 皮下注射皮下注射125125 14d 14d,.2015;16:795803局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应:3.5*10f,131818例，例，2 2例（非照射病灶完全消失），例（非照射病灶完全消失），2 2例（非照射病灶最大径缩小例（非照射病灶最大径缩小30%30%以上）。以上）。,.2015;16:795803局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应18例，2例（非照射病灶完全消失），2例（非照射病灶最大径缩14治疗相关毒副反应,.2015;16:795803局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应治疗相关毒副反应,.2015;16:795815发生远隔效应患者预后好（中位：发生远隔效应患者预后好（中位：20.98 20.98个月个月.8.33.8.33个月）个月）,.2015;16:795803局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应局部放疗联合治疗期实体瘤患者远隔效应发生远隔效应患者预后好（中位：20.98个月.8.3316联合免疫相关研究联合免疫相关研究 B.,.2016.联合免疫相关研究 B.,.2016.00879866;5x423q3I(,)8145347521d02303990I1()1;,12.54610 x4(Q3w)3d1;2653x4(Q3w);5 x 4 2 3 q3 18联合免疫治疗肺癌的临床试验联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中进行中)试验名称及开始时间试验名称及开始时间研究阶段研究阶段招募人群招募人群放疗方案放疗方案11药物药物02221739（2014.06）期期转移性转移性305f3q3w02239900（2014.09）期期转移性转移性504f3q3w02303990（2014.11）I期期转移性癌转移性癌，具体未公布具体未公布347502318771（2014.12）I期期进展或转移性进展或转移性204f;81f347502407171（2015.03）期期转移性转移性305f;303f347502400814（2015.09）I期期进展或转移性进展或转移性,2-3,1.5-2w3280A1200q3w02463994（2015.10）0期期转移性转移性，具体未公布具体未公布3280A1200q3w02587455（2015.10）I期期胸部胸部肿瘤瘤 347502623595（2015.11）期期转移性转移性505f10014d联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中)试验名称及开始时间研究阶191.()1.()C576 C576(A)(C576)(B)MMVD,.,2015,13(1):32-32.放疗联合放疗联合2 2免疫治疗对肿瘤生长抑制免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显作用最明显放疗与免疫临床前研究1.()C576(A)(C576)20 放疗疗效依赖于宿主对的应答反应放疗疗效依赖于宿主对的应答反应1:-1基因敲除基因敲除C.,.;2011,71(7);248896 放疗疗效依赖于宿主对的应答反应1:-1 基因敲除212.C576 :2.C576 :放疗延迟肿瘤生长放疗延迟肿瘤生长,消除减慢消除减慢:301.3:路易斯肺癌细胞路易斯肺癌细胞:T细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞:肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟,.2014,9(3):e92572.:10.1371.0092572放疗与免疫临床前研究2.C576 :放疗延迟肿瘤生长,消除减慢:30222.C576 :2.C576 :4 4 ,.2014,9(3):e92572.:10.1371.0092572:301.3:路易斯肺癌细胞路易斯肺癌细胞:T细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞:肿瘤生长延迟肿瘤生长延迟放疗与免疫临床前研究2.C576 :4 ,.233.不同放疗剂量分割方式联合不同放疗剂量分割方式联合4拮抗剂产生远隔效应拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究3.不同放疗剂量分割方式联合4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临24:83f3.不同放疗剂量分割方式联合不同放疗剂量分割方式联合4拮抗剂产生远隔效应拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究:83f3.不同放疗剂量分割方式联合4拮抗剂产生远隔效应放254.4.肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存()57()57:363f,.2014,9:180:4.肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长，延长生存(26联合治疗后肿瘤中浸润性免疫细胞增加联合治疗后肿瘤中浸润性免疫细胞增加,.2014,9:180联合治疗后肿瘤中浸润性免疫细胞增加,.2014,271 12312328第二部分：与治疗前后患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的背景及目的1研究对象与方法研究对象与方法2结果与讨论结果与讨论3结论结论4第二部分：与治疗前后患者外周血背景及目的1研究对象与方法2结病理确诊的患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）；病理确诊的患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）；评分为评分为0-2分；分；年龄年龄18岁；岁；接受胸部单纯放疗，有可测量的病灶；接受胸部单纯放疗，有可测量的病灶；如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；如既往接受过化疗，要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复；肺功能良好；肺功能良好；排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；排除免疫系统相关疾病，如系统性红斑狼疮等；排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等；排除放疗禁忌，无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等；能够理解并签署知情同意书。能够理解并签署知情同意书。研究对象（研究对象（2012 2012年年6 6月至月至20152015年年1212月，）月，）入组标准：入组标准：33/54页病理确诊的患者（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等）；研究对象（合并免疫相关性疾病的患者需排除；合并免疫相关性疾病的患者需排除；放疗前放疗前7 7天至放疗结束天至放疗结束3030天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；天内应用明确影响免疫功能药物者需排除；淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除；妊娠或哺乳期妇女需排除；妊娠或哺乳期妇女需排除；曾患恶性肿瘤者需排除；曾患恶性肿瘤者需排除；曾接受过胸部放疗者需排除。曾接受过胸部放疗者需排除。研究对象研究对象排除标准：排除标准：34/54页合并免疫相关性疾病的患者需排除；研究对象排除标准：34/5方案具体步骤说明方案具体步骤说明首次放疗前首次放疗前0-70-7天天留取外周血留取外周血或者或者末次放疗后末次放疗后0-300-30天天留取外周血留取外周血评效、随访和统计分析评效、随访和统计分析研究方法研究方法35/54页流式细胞术流式细胞术淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群方案具体步骤说明首次放疗前0-7天留取外周血或者末次放疗后0第二部分：与治疗前后患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的背景及目的1研究对象与方法研究对象与方法2结果与讨论结果与讨论3结论结论4第二部分：与治疗前后患者外周血背景及目的1研究对象与方法2结结果：患者特征（表结果：患者特征（表1 1）项目项目组组组组例数例数1143年龄年龄77.006.2161.8810.06性别性别男性男性n(%)8（72.70%）34（79.10%）女性女性n(%)3（27.30%）9（20.90%）评分评分(0:1)6:519:24病理类型病理类型非小细胞癌非小细胞癌1143鳞癌鳞癌530腺癌腺癌511其他其他12分期分期I期期10(T1-20M0)3期期1(T20M0)4期期021期期015照射体积照射体积(3)(3)27.5924.53124.86106.50剂量分割方式剂量分割方式5-12.5,48-604-10f1.8-2.0,50-7025-35f合用中成药物比例合用中成药物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)结果：患者特征（表1）项目组组例数1143年龄77.006结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化淋巴细胞总数变化淋巴细胞总数变化38/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋巴细胞总数变化3结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化34+34+（T T诱导诱导/辅助）辅助）39/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化34+（T诱导/辅445幼稚幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮细胞主要存在于淋巴结副皮质区，等待被呈递的抗原激活。质区，等待被呈递的抗原激活。照射范围不同照射范围不同：原发病灶：原发病灶更多释放，更多更多释放，更多T细胞细胞活化活化：原发病灶：原发病灶+淋巴结引流区淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死，血液循环细胞被杀死，血液循环中的中的T细胞进行补充细胞进行补充淋巴细胞归巢和再循环淋巴细胞归巢和再循环：外周血：外周血4+比例升高比例升高：外周血：外周血4+比例下降比例下降 Y,.1995,34(10):959-965.H,.1984,9(4):289-298.445幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区，等待被呈递的抗原激结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化38+T38+T抑制抑制40/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化38+T抑制40结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化1919细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化43/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化19细胞亚群比例变结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化828828抑制性抑制性T T细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化46/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化828抑制性T细胞结果：与前后淋巴细胞总数及各亚结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化群比例的变化828828细胞毒性细胞毒性T T细胞亚群比例变化细胞亚群比例变化47/54页结果：与前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化828细胞毒性T细结果：放疗后结果：放疗后1 1月评效月评效p组组1月评效：月评效：14例（例（32.60%），），26例（例（60.50%），），3例（例（7.00%）。）。p组组1月评效：月评效：6例（例（54.55%），），5例（例（45.45%）0例。例。p组患者：病灶直径缩小程度与与组患者：病灶直径缩小程度与与38+亚群比例升高程度呈正相关（相关性亚群比例升高程度呈正相关（相关性0.614，0.044）。）。p组患者：病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。组患者：病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。表表1.1.放疗后放疗后1 1月病灶直径变化（月病灶直径变化（p56p56）48/54页分组分组放疗前直径放疗前直径()()放疗后直径放疗后直径()()直径缩小直径缩小()()p值值3.5361.4262.7551.0220.7820.5080.00010.00015.1542.1284.4932.3260.6601.0800.00010.0001结果：放疗后1月评效组1月评效：14例（32.60%），第二部分：与治疗前后患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的背景及目的1研究对象与方法研究对象与方法2结果与讨论结果与讨论3结论结论4第二部分：与治疗前后患者外周血背景及目的1研究对象与方法2结结结 论论1.1.患者治疗前后、和患者治疗前后、和B B细胞比例无显著差异。细胞比例无显著差异。2.2.治疗显著降低和治疗显著降低和B B细胞比例，升高比例。细胞比例，升高比例。3.3.胸部骨骼照射范围越大，放疗后淋巴细胞总数、和胸部骨骼照射范围越大，放疗后淋巴细胞总数、和B B细胞比例下降越明显，细胞比例下降越明显，细胞比例升高越明显。临床设计放疗计划时要严格控制胸部骨骼的剂量，细胞比例升高越明显。临床设计放疗计划时要严格控制胸部骨骼的剂量，从而降低骨髓抑制和免疫抑制的发生率和程度。从而降低骨髓抑制和免疫抑制的发生率和程度。52/54页结 论患者治疗前后、和B细胞比例无显著差异。52/54页总结 总结是肿瘤放疗的未来是肿瘤放疗的未来能提高肺癌患者免疫功能能提高肺癌患者免疫功能联合免疫治疗是放疗新机遇联合免疫治疗是放疗新机遇是肿瘤放疗的未来全球放疗进展研讨会全球放疗进展研讨会 2016.10.13-15 2016.10.13-15()()地点：北京大学肿瘤医院学术报告厅地点：北京大学肿瘤医院学术报告厅来一次北肿，晓全年进展来一次北肿，晓全年进展全球放疗进展研讨会 2016.10.13-15(47肺癌SBRT与免疫相关进展课件48