治疗慢心功能不全的药物进展参考ppt课件

治疗慢性心功能不全的治疗慢性心功能不全的药物进展药物进展Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction6/29/20241 治疗慢性心功能不全的药物进展Progress in 第一节第一节 概述概述一、一、CHF 的病理生理机制和临的病理生理机制和临床常用药物作用的环节床常用药物作用的环节一）一）N-内分泌变化和心肌重构内分泌变化和心肌重构图图1 6/29/20242第一节 概述一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用慢性心功能不全慢性心功能不全 Cardiac glyco.Inotropics CO心室充盈压心室充盈压 血管收缩血管收缩 Vasodilators水钠潴留水钠潴留 Diuretics-Blocker交感交感N张力张力 RAAS ACE IARB Ald antagonist心脏重构心脏重构6/29/20243慢性心功能不全 Cardia*受体信号转导的变化受体信号转导的变化 -受体下调受体下调正常时正常时CHFCHF时时心肌细胞膜心肌细胞膜:1 1受体为受体为707080805050 2 2、为为202030305050（但（但反应性反应性 部分与部分与G G蛋白脱偶联）蛋白脱偶联）6/29/20244*受体信号转导的变化 -受体下调8/11/20 受体激酶（受体激酶（ARKARK1 1）活性升高，增加）活性升高，增加 1 1受体的受体的磷酸化，是磷酸化，是 受体脱敏感的重要原因。受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：治疗可考虑：受体受体 剂美托洛尔，卡维地洛剂美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性拮抗过高的交感神经活性,上调上调 1 1受体。受体。6/29/202458/11/20235*RAAS Ang：血管收缩、促生长、：血管收缩、促生长、心脏的重构心脏的重构 AT1受体受体-促生长和促进纤维化作用促生长和促进纤维化作用 AT2 受体受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。Ang的其他作用：的其他作用：N末梢释放末梢释放NA，Ald的分泌等的分泌等（图（图2）6/29/20246*RAAS Ang：血管收缩、促生长、心脏的重*醛固酮醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化引起心肌和血管的纤维化 其他：其他：直接损伤心肌和血管直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能损伤压力感受器的功能;交感交感N，副交感副交感N的功能的功能;6/29/20247*醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾8/1*心脏重构心脏重构 （Cardiac remodelingCardiac remodeling）定义定义:在心脏损伤或在血液动力学的应在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。减少。宏观：宏观：心室体积增大和心室形态的变化。心室体积增大和心室形态的变化。6/29/20248*心脏重构（Cardiac remodeling）定与心脏重构有关的因素：与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）压力超负荷（室壁张力）交感神经激活交感神经激活(如如 1 1受体）受体）AngAng醛固酮醛固酮其他：见后其他：见后6/29/20249与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）8/11/2050-80 50-80 年代：血液动力学异常年代：血液动力学异常 8080年代年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害神经内分泌变化还对心肌有直接损害9090年代以后年代以后:心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。N-N-内分泌变化内分泌变化 心肌重构心肌重构 加重心肌损伤和加重心肌损伤和心功能心功能 N-N-内分泌变化内分泌变化 恶性循环。恶性循环。调节心脏重构的药物：调节心脏重构的药物：ACEIACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低它们均已被证实可以明显降低CHFCHF病人的发病病人的发病率和死亡率。率和死亡率。6/29/20241050-80 年代：血液动力学异常8/11/202310（二）其他与（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（精氨酸加压素（arginine vasopressinarginine vasopressin，AVPAVP）利钠肽利钠肽 （natriuretic peptidesnatriuretic peptides）心房利纳肽（心房利纳肽（ANPANP）：主要在心房形成）：主要在心房形成脑利钠肽或脑利钠肽或B B型利钠肽（型利钠肽（BNPBNP）：更多在心室）：更多在心室形成形成 C C型利纳肽（型利纳肽（CNPCNP）：主要定位在）：主要定位在CNSCNS，也存，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。在于血管内皮细胞、肾、小肠。三者均被三者均被中性内肽酶中性内肽酶所降解。所降解。6/29/202411（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（ar内皮素（内皮素（endothelinendothelin，ETET）：ET-1ET-1细胞因子（细胞因子（cytokinescytokines）：TNFTNF、IL2IL2、IL6IL6细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosisapoptosis）：）：CHFCHF的主要病理的主要病理特征特征 NONO水平水平和氧化应激等和氧化应激等 6/29/202412内皮素（endothelin，ET）：ET-18/11/20二、二、CHFCHF药物治疗的发展史药物治疗的发展史 1.1.洋地黄期。洋地黄期。17851785年英国医师年英国医师WitheringWithering，18411841年年 2.2.利尿药期。利尿药期。19201920年代，汞利尿剂年代，汞利尿剂 50 50年代后期，噻嗪类利尿药年代后期，噻嗪类利尿药3.3.血管扩张药期。血管扩张药期。20 20世纪世纪7070年代初年代初 4.4.新的正性肌力药期。新的正性肌力药期。20 20 世纪世纪7070年代后期年代后期 5 5ACEACE抑制药期。抑制药期。从从19801980年代后期开始年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗基因治疗，干细胞治疗CHFCHF6/29/202413二、CHF药物治疗的发展史 1.洋地黄期。1785年英国医 三、三、CHF的治疗药物及其分类的治疗药物及其分类 常用药物常用药物 正在开发和评价中的药正在开发和评价中的药ACEIACEI和和ARB ARB ReninRenin抑制药抑制药-受体阻断药受体阻断药 加压素拮抗药加压素拮抗药利尿药利尿药 ETET受体拮抗药受体拮抗药强心苷强心苷 中性内肽酶抑制药中性内肽酶抑制药 血管扩张药血管扩张药 人重组人重组B-B-型利钠肽型利钠肽醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药 代谢治疗代谢治疗 正性肌力药正性肌力药 辅酶辅酶Q10Q10TNFTNF 拮抗药拮抗药生长激素和生长激素释放肽生长激素和生长激素释放肽 6/29/202414 三、CHF的治疗药物及其分类 常用药物 正在开第二节第二节 Commonly Used AgentsACEICONSENSUS研究研究（一）（一）ACEI抗抗CHF的作用机制的作用机制ACE；激肽酶激肽酶（图（图2）6/29/202415第二节 Commonly Used AgentsAC血管紧张素原血管紧张素原 肾肾素素非非ACE途径途径AngI失活失活ACEACEI激激肽肽酶酶 AngII缓缓激激肽肽AT1 受体受体拮抗拮抗药药AT1受体受体AT2受体受体缓缓激激肽肽R血管收缩血管收缩与与AT1相反相反促进促进NO和和交感交感N激活激活抗肥厚、抗增殖抗肥厚、抗增殖PGI2生成生成Ald释放释放促凋亡促凋亡重构重构 扩血管，抗扩血管，抗AngII6/29/202416血管紧张素原 8/11/202316（二）（二）ACEI 治疗治疗CHF的临床效果和评价的临床效果和评价基石，是基石，是 CHF CHF 标准治疗的主要药物标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率降低心室重构的发生率;提高生存率提高生存率;提高运动耐力提高运动耐力;提高生活质量。提高生活质量。6/29/202417（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价基石，是 CHF 欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会:治疗左室收缩功能不全的一线治疗药治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。物。1999年在美国治疗慢性年在美国治疗慢性CHF的指南的指南:所有左心功能不全者，无论是否有症所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用状，均应使用ACEI。6/29/202418欧洲心脏病学会:8/11/202318（三）药物及剂量（三）药物及剂量在在CHF时，时，高剂量比低剂量效果好高剂量比低剂量效果好。以低剂量开始，以低剂量开始，逐渐增量逐渐增量至最大耐受剂量。至最大耐受剂量。达到靶剂量后，长期维持，达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药不应轻易撤药。6/29/202419（三）药物及剂量在CHF时，高剂量比低剂量效果好。8/11/根据国外大规模实验结果，推荐采用以下根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：剂量：卡卡托托普普利利（captopril）每每次次6.25mg，每每日日2次，至每次次，至每次50mg，每日，每日3次；次；依依那那普普利利（enalapril）每每次次2.5mg，每每日日2次，至每次次，至每次10mg，每日，每日2次；次；赖赖诺诺普普利利（lisinopril）每每次次2.5mg，每每日日2次，至每日次，至每日5-20mg。6/29/202420根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：卡托普利（captAngiotensin Receptor Antagonists or Blockers,ARBs 1 1、为何用？、为何用？Ang的产生有的产生有ACE非依赖途径非依赖途径;缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用因此采用ARBs，阻断，阻断Ang受体来拮受体来拮抗抗Ang的作用，治疗的作用，治疗CHF有极大的吸引有极大的吸引力。力。6/29/202421Angiotensin Receptor Antagon2、临床应用评价：、临床应用评价：没有足够的证据证实没有足够的证据证实ARBs比比ACEI优越。优越。可作为不能耐受可作为不能耐受ACEI的替代治疗。的替代治疗。原因：原因：1)ARBs 对缓激肽无影响对缓激肽无影响；2)AT1受体在受体在CHF时下调，减弱其作用；时下调，减弱其作用；3）拮抗）拮抗AT1受体，受体，Ang可能转而主要激动能引起可能转而主要激动能引起细胞凋亡的细胞凋亡的AT2受体受体.由于由于ACEI和和ARBs作用于作用于RAAS的不同环节，联合的不同环节，联合应用来控制应用来控制CHF应是合理的应是合理的,目前在评价中。目前在评价中。6/29/2024222、临床应用评价：没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。-blockers 1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重年，首先用于扩张性心肌病导致的严重CHF。1980年年代代，部部分分患患者者用用后后取取消消了了心心脏脏移移植植的的治治疗疗计计划。划。1993年年，ACEI+metoprolol/sotalol 可可进进一一步步改改善善扩扩张张性性心心肌肌病病患患者者的的心心功功能能，并并抑抑制制心心肌肌肥肥厚厚。对对心肌缺血引起的心肌缺血引起的CHF有良效有良效,可降低死亡率可降低死亡率。1999年年，carvedilol的的疗疗效效最最好好（兼兼具具阻阻断断 1、2、1受受体体和和抗抗氧氧化化作作用用），可可使使慢慢性性CHF的的总总死死亡亡率率降低降低65%。6/29/202423-blockers 1975年，首先用于扩张性心肌病导致的一）治疗一）治疗CHF的作用机制的作用机制1.抗抗CHF时过高的交感神经作用：时过高的交感神经作用：（1）HR、抗心律失常。、抗心律失常。（2）抑制外周血管收缩；）抑制外周血管收缩；（3）抑制）抑制RAAS 激活；激活；（4）抑制）抑制NA对心肌的毒性。对心肌的毒性。6/29/202424一）治疗CHF的作用机制1.抗CHF时过高的交感神经作用：82.2.久用上调久用上调 1 1受体。受体。3.3.卡卡维维地地洛洛阻阻断断突突触触前前膜膜的的 2 2受受体体，抑抑制制NANA释放。释放。4.4.卡卡维维地地洛洛阻阻断断 1 1受受体体，扩扩张张血血管管、抑抑制制心心肌重构。肌重构。5.5.卡卡维维地地洛洛具具有有强强烈烈的的抗抗氧氧化化作作用用、抗抗炎炎、抑制细胞凋亡等。抑制细胞凋亡等。6/29/2024252.久用上调1受体。8/11/202325二）应用及药物剂量二）应用及药物剂量1、各各种种原原因因导导致致的的CHFCHF。疗疗效效最最好好的的为为扩扩张张性性心心肌肌病病或或缺缺血血性性心心肌肌病病导导致致的的CHFCHF。病病情情稳稳定定的的CHFCHF。2 2、从小剂量开始逐渐增量、从小剂量开始逐渐增量 。MetoprololMetoprolol：不不阻阻断断 2 2受受体体，不不导导致致血血管管阻阻力力增增加加。初始剂量为初始剂量为5mg/5mg/日，日，2-32-3个月达到目标剂量为个月达到目标剂量为100-150mg/100-150mg/日。日。Carvedilol Carvedilol：3.125mg/3.125mg/日，日，2-32-3个月达个月达50mg/50mg/日。日。FDAFDA批准用于批准用于CHFCHF的的-阻断药只有卡维地洛。阻断药只有卡维地洛。6/29/202426二）应用及药物剂量1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张联合用药：联合用药：阻断药阻断药+ACEI+ACEI（或（或+螺内酯）螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，阻断剂抑制肾素分泌，ACEIACEI降低血降低血CACA；阻断药阻断药+洋地黄洋地黄+利尿药等。利尿药等。6/29/202427联合用药：阻断药+ACEI（或+螺内酯）8/11/（三）不良反应和禁忌症（三）不良反应和禁忌症 BP、HR、暂时心功恶化。久用不能突停。、暂时心功恶化。久用不能突停。忌用或慎用：忌用或慎用：1.急急性性CHF。因因为为在在急急性性CHF，交交感感N的的兴兴奋奋是是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2.伴伴有有哮哮喘喘、低低血血压压、HR 60次次/分分、度度以以上上房室传导阻滞者。房室传导阻滞者。3.NYHA 级的不稳定级的不稳定CHF,和和NYHA 级者级者。6/29/202428（三）不良反应和禁忌症 BP、HR、暂时心功恶化。久利尿药利尿药（Diuretics）抗抗CHF时时的的水水、钠钠潴潴留留，通通常常用用于于控控制制CHF的症状的症状。不能预防。不能预防CHF的恶化。的恶化。在在病病人人有有液液体体潴潴留留、明明显显的的肺肺充充血血和和外外周周水水肿时才需要应用利尿药肿时才需要应用利尿药。利利尿尿剂剂不不是是CHF的的一一线线治治疗疗药药物物，应应该该在在给给与与ACEI 后再考虑应用利尿药。后再考虑应用利尿药。6/29/202429利尿药（Diuretics）抗CHF时的水、钠潴留，通常用强心苷强心苷 （Cardiac glycosidesCardiac glycosides）（一）作用机制（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的抑制心肌细胞膜上的NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶酶 促进促进CaCa2+2+通过通过VDCVDC或电压依赖的或电压依赖的NaNa+通道进通道进入心肌细胞内入心肌细胞内降低神经内分泌系统的活性降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。提高迷走神经的活性。6/29/202430强心苷（Cardiac glycosides）（一）作用机（二）治疗（二）治疗CHF的应用及其评价的应用及其评价1.用用于于严严重重CHF，且且对对ACEI、利利尿尿剂剂和和-阻断药治疗反应不佳的病人。阻断药治疗反应不佳的病人。2.CHF伴伴有有房房颤颤和和窦窦性性心心律律者者，也也可可用用于于舒张功能不全的病人。舒张功能不全的病人。6/29/202431（二）治疗CHF的应用及其评价1.用于严重CHF，且对AC血管扩张药血管扩张药（一）（一）常用的血管扩张药常用的血管扩张药 硝硝酸酸酯酯类类（nitrites），以以舒舒张张小小静静脉脉为为主主，可可用用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；肼肼屈屈嗪嗪(hydralazin)和和钙钙拮拮抗抗药药，它它们们以以舒舒张张小小动动脉为主，适用于外周阻力升高者；脉为主，适用于外周阻力升高者；哌哌 唑唑 嗪嗪（prazosin）和和 硝硝 普普 钠钠（sodium nitroprusside）舒舒张张小小动动脉脉和和小小静静脉脉，故故适适用用于于伴有上述两种情况的伴有上述两种情况的CHF患者。患者。6/29/202432血管扩张药（一）常用的血管扩张药 8/11/202332（二）血管扩张药在（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价治疗中的评价1.1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比存率。但效果仍然比ACEIACEI差。差。如果患者不能应用如果患者不能应用ACEACE抑制药抑制药,则可则可以选择这种联合治疗。以选择这种联合治疗。单独应用常常效果不佳。单独应用常常效果不佳。6/29/202433（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价1.肼屈嗪和硝酸酯类联合2.无无资资料料显显示示血血管管扩扩张张药药与与ACEI 联联合合应应用用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另另外外，高高剂剂量量的的肼肼屈屈嗪嗪、硝硝酸酸酯酯类类和和ACEI合合用用会会导导致致低低血血压压。故故不不主主张张三三者者联联合应用。合应用。3硝硝普普钠钠作作用用迅迅速速短短暂暂，但但低低血血压压可可反反射射性性的的增增加加交交感感N张张力力。如如果果迅迅速速撤撤药药可可能能会会造造成成心心功功能能的的反反跳跳。适适用用于于急急性性失失代代偿偿心心衰的治疗。衰的治疗。6/29/2024342.无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应用能够提高疗效、4 4 未证实钙拮抗药对未证实钙拮抗药对CHFCHF有良好的有良好的治疗效果。治疗效果。但至少是安全的，推荐它们但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的用于并发高血压的CHFCHF病人。病人。6/29/202435 8/11/202335 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药（aldosterone antagonists）在在1999年年美美国国心心脏脏学学会会及及同同年年的的欧欧洲洲心心脏脏病病学学术术会会议议上上，有有研研究究者者提提出出了了挑挑战战性的证据：性的证据：醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗药药螺螺内内酯酯使使病病死死率率下下降降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了总死亡率下降了30%。6/29/202436 醛固酮拮抗药（aldosterone antagon(一一)作用机制作用机制 减轻水、钠潴留；减轻水、钠潴留；抑制心肌纤维化。抑制心肌纤维化。促促进进心心肌肌细细胞胞摄摄CA，抑抑制制其其致致心心律律失失常常和和心心肌重构的作用；肌重构的作用；增增加加压压力力感感受受器器的的敏敏感感性性，增增强强副副交交感感神神经经活活性性，减减少少Mg2+和和K+的的丢丢失失减减少少心心律律失失常常和猝死和猝死。6/29/202437(一)作用机制 减轻水、钠潴留；8/11/202337（二）临床效果及其评价（二）临床效果及其评价为何用？为何用？1）长长期期应应用用ACEI ARBs不不能能有有效效降降低低循环中醛固酮的水平。循环中醛固酮的水平。2）醛醛固固酮酮有有独独立立于于Ang以以外外的的对对心心肌肌的不良作用的不良作用。6/29/202438（二）临床效果及其评价为何用？8/11/202338（三）临床应用（三）临床应用 1.各各种种原原因因引引起起的的心心室室收收缩缩功功能能不不良良导导致致的的CHF，在在用用了了ACEI、受受体体阻阻断断剂剂和和利利尿尿剂剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2.用用ACEI+醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗药药（螺螺内内酯酯），可可以以完完全全抑抑制制CHF病病人人的的神神经经内内分分泌泌变变化化、阻阻止止心室重构。需注意高血钾问题。心室重构。需注意高血钾问题。3.ACEI+螺螺内内酯酯+阻阻断断剂剂，应应是是目目前前常常规规治治疗疗CHF的的办办法法，地地高高辛辛只只是是在在用用上上述述药药物物后后症症状仍不能控制的情况下使用。状仍不能控制的情况下使用。6/29/202439（三）临床应用 各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，其他正性肌力药其他正性肌力药分为两类：分为两类：cAMP-依赖依赖cAMP-非依赖非依赖 一、一、cAMP-依赖的正性肌力药依赖的正性肌力药6/29/202440其他正性肌力药分为两类：8/11/202340 受体激动药，受体激动药，多巴胺（多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)扎莫特罗扎莫特罗(xamoterol)异波帕胺异波帕胺(ibopamine)等；等；磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)抑制药抑制药:米力农米力农(milrinone)氨力农氨力农(amrinone)衣诺昔酮衣诺昔酮(enoximone)等。等。6/29/202441 受体激动药，8/11/202341（一）正性肌力的作用机制（一）正性肌力的作用机制 受体激动药受体激动药:兴奋兴奋-受体，激活受体，激活AC，cAMP PDE 抑抑制制药药：抑抑制制PDE,减减少少cAMP的的降降解解cAMP 。cAMP 开放电压依赖的开放电压依赖的Ca2+通道，使通道，使Ca2+内流内流 增加，增加，正性肌力；正性肌力；刺激心肌和平滑肌细胞刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。心肌松弛性，扩血管。6/29/202442（一）正性肌力的作用机制 受体激动药:兴奋-受体，（二）临床疗效及其评价（二）临床疗效及其评价在在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下：时，本类药的作用难以体现。原因如下：在在CHF时时，1 受受体体下下调调，拟拟交交感感N药药作作用用有有限。限。在在CHF时时，PDEIII减减少少了了30-50%，因因此此PDE抑抑制制剂的作用减弱。剂的作用减弱。大大多多数数药药物物，长长期期用用，不不能能改改善善患患者者的的运运动动能能力力，反而增加死亡率。反而增加死亡率。推推荐荐可可采采用用短短效效的的注注射射用用制制剂剂，治治疗疗严严重重的的终终末期末期CHF。6/29/202443（二）临床疗效及其评价在CHF时，本类药的作用难以体现。原二、二、cAMP-非依赖的正性肌力药非依赖的正性肌力药强强心心苷苷：通通过过增增加加细细胞胞内内游游离离Ca2+浓浓度度，如如洋洋地黄类地黄类维维司司力力农农(vesnarinone)：刺刺激激肌肌膜膜的的钠钠通通道道和和/或抑制钾通道或抑制钾通道钙钙增增敏敏：如如匹匹莫莫苯苯（pimobendam）、硫硫马马唑唑(sulmazole)及噻唑嗪酮及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。等。6/29/202444二、cAMP-非依赖的正性肌力药强心苷：通过增加细胞内游离二、二、cAMP-非依赖的正性肌力药非依赖的正性肌力药（一）作用机制（一）作用机制 增加心肌细胞的增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：内流，可以通过：抑制抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黄）；酶（洋地黄）；阻阻断断延延迟迟整整流流钾钾通通道道来来延延长长动动作作电电位位时时程程（维维司力农司力农(vesnarinone)；增增加加Ca2+对对收收缩缩蛋蛋白白的的敏敏感感性性（钙钙增增敏敏：如如匹匹莫莫苯苯（pimobendam）、硫硫马马唑唑(sulmazole)及及噻噻唑唑嗪酮嗪酮(thiadizinone)等）。等）。6/29/202445二、cAMP-非依赖的正性肌力药（一）作用机制 增加心肌（二）临床应用评价（二）临床应用评价1、维司力农：、维司力农：激激动动钠钠通通道道、阻阻滞滞钾钾通通道道、使使钙钙增增敏敏和和选选择择型型PDE 抑抑制制特特性性的的药药物物，调节细胞因子的活化。调节细胞因子的活化。但但既既使使应应用用小小剂剂量量，该该药药仍仍能能增增加加病人的死亡率。病人的死亡率。6/29/202446（二）临床应用评价1、维司力农：8/11/2023462.钙增敏药：钙增敏药：通通过过增增加加肌肌钙钙蛋蛋白白C对对Ca2+的的敏敏感感性性，并并延延长长它它们们与与Ca2+的的结结合合时时间间，而而增增加加心心肌收缩力。肌收缩力。不会导致细胞内不会导致细胞内Ca2+超载超载。但但目目前前几几乎乎所所有有研研究究中中的的这这类类药药物物都都具具有有PDE-抑抑制制剂剂的的作作用用，因因而而不不提提高高患患者者的生存率。的生存率。尚尚未未被被目目前前的的治治疗疗指指南南认认可可或或接接受受，但可能是抗但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。药物研究的潜在靶点。6/29/2024472.钙增敏药：8/11/202347 其他正在开发和评价中的药其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药（一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists）选选择择性性的的ETA受受体体拮拮抗抗药药和和非非选选择择性性的的（ETA和和ETB受受体体）拮拮抗抗药药，可可以以改善改善CHF的动物模型的心功能。的动物模型的心功能。而而选选择择性性ETB拮拮抗抗药药则则降降低低CO、增增加加全全身身血血管管的的阻阻力力和和心心脏脏灌灌注注压压，对对CHF不利。不利。6/29/202448 其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药（endothel二、中性内肽酶抑制剂二、中性内肽酶抑制剂 Neutral Neutral endopeptidase inhibitor,NEPIendopeptidase inhibitor,NEPINEP是是存存在在于于内内皮皮细细胞胞表表面面的的一一个个含含锌锌肽肽酶，是多种利钠肽的降解酶。酶，是多种利钠肽的降解酶。NEPI可可以以抑抑制制NEP,减减少少利利钠钠肽肽的的迅迅速速降降解解，提提高高ANP水水平平，扩扩张张血血管管、利利尿、利钠。尿、利钠。6/29/202449二、中性内肽酶抑制剂 Neutral endopepti三、人重组三、人重组B-型利钠肽型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide)模模拟拟内内源源性性脑脑钠钠肽肽的的作作用用，引引起起利利钠钠，利尿和抑制神经激素的作用利尿和抑制神经激素的作用.6/29/202450三、人重组B-型利钠肽(Human B-type natr四、代谢治疗四、代谢治疗(metabolic therapy)CHF时，心脏肉毒碱的水平减少，时，心脏肉毒碱的水平减少，补补充充肉肉毒毒碱碱能能改改善善心心肌肌病病动动物物模模型型的的心功能。心功能。肉肉毒毒碱碱在在介介导导细细胞胞脂脂肪肪酸酸的的摄摄取取和和代代谢谢中中起起重重要要作作用用。它它主主要要分分布布在在心心肌肌和和骨骼肌。骨骼肌。6/29/202451四、代谢治疗(metabolic therapy)CH五、辅酶五、辅酶Q10（coenzyme Q10）是是呼呼吸吸链链反反应应的的重重要要组组成成成成分分。对对CHF的的病病人人进进行行心心脏脏组组织织活活检检，发发现现辅辅酶酶Q10的水平明显减少。的水平明显减少。一一些些动动物物研研究究发发现现，给给与与辅辅酶酶Q10后后，心功能得到改善。心功能得到改善。在在一一项项开开放放的的，无无对对照照的的人人类类研研究究中中已经报道，该药能改善血液动力学。已经报道，该药能改善血液动力学。6/29/202452五、辅酶Q10（coenzyme Q10）是呼吸链反应的六、六、TNF 拮抗药拮抗药（TNF antagonists）如如前前所所述述，TNF 升升高高可可使使CHF恶恶化化，而而抑抑制制TNF 可可以以改改善善心心功功能能。可可采采用用TNF 抗抗体体或或TNF 受受体体阻阻断断剂剂来来治治疗疗CHF。已上市的已上市的TNFTNF 拮抗药有两种拮抗药有两种 6/29/202453六、TNF拮抗药（TNF antagonists）七、生长激素和生长激素释放肽七、生长激素和生长激素释放肽(growth hormone and growth hormone releasing pepides,GH and GHRP)GH促促进进心心肌肌的的生生长长而而改改善善心心脏脏的的作作功功和和心心室室壁壁的的张力。张力。补补充充GH可可以以使使心心室室厚厚度度恢恢复复正正常常，并并改改善善心心脏脏功功能；能；现现在在已已经经人人工工合合成成了了多多种种GHRP，初初步步的的研研究究发发现现GHRP具具有有正正性性肌肌力力、促促进进心心肌肌细细胞胞增增殖殖、抑抑制制凋凋亡的作用。进一步的研究仍在进行中。亡的作用。进一步的研究仍在进行中。6/29/202454七、生长激素和生长激素释放肽(growth hormone 素材和资料部分来自素材和资料部分来自网络，如有帮助请下载网络，如有帮助请下载!素材和资料部分来自网络，如有帮助请下载!